| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
From [1] (JAK2-focused assays):
- CEP-33779 is a selective ATP-competitive inhibitor of Janus kinase 2 (JAK2);
- IC50 for JAK2 (recombinant human) = 1.5 nM; Ki for JAK2 = 0.8 nM;
- IC50 for JAK1 = 220 nM, IC50 for JAK3 = 280 nM, IC50 for TYK2 = 210 nM (≥147/187/140-fold selectivity for JAK2 over JAK1/JAK3/TYK2);
- No significant inhibition of non-JAK kinases (EGFR: IC50 > 1000 nM; SRC: IC50 > 800 nM) [1]
- From [3] (ABCB1-focused assays): - Inhibits ATP-binding cassette subfamily B member 1 (ABCB1, P-glycoprotein) transport function; - IC50 for ABCB1-mediated rhodamine 123 efflux inhibition = 3.2 μM (in KB-V1 cells); - No direct inhibition of ABCB1 ATPase activity (Ki > 10 μM) [3] - From [2]: No new target data; focuses on JAK2 inhibition in colorectal cancer (CRC) [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在无毒浓度下，P-糖蛋白过表达的多重耐药细胞对 CEP-33779 抗癌底物的过表达敏感性显着增加。通过抑制 P-糖蛋白转运功能过度表达，CEP-33779 显着降低阿霉素外流并增加细胞内积累 [3]。
JAK2阳性血液癌活性（来自[1]）：在JAK2V617F阳性细胞（HEL：红白血病；SET-2：骨髓纤维化）中： - CEP-33779 （0.5–50 nM）抑制增殖：IC50 = 2.8 nM（HEL，72小时MTT法），IC50 = 2.5 nM（SET-2，72小时MTT法）； - 10 nM降低p-JAK2（Tyr1007/1008）90%、p-STAT5（Tyr694）85%（蛋白质印迹法）； - 15 nM诱导凋亡：HEL细胞Annexin V+比例42% vs 溶剂组7%[1] - 结直肠癌活性（来自[2]）：在小鼠CRC细胞CT26.WT（AOM/DSS诱导模型来源）中： - CEP-33779 （1–20 μM）抑制增殖：IC50 = 8.5 μM（72小时CCK-8法）； - 10 nM降低LPS诱导的IL-6分泌70%（ELISA）、p-STAT3（Tyr705）65%（蛋白质印迹法）； - 15 μM减少克隆形成60%（14天甲基纤维素实验）[2] - 多药耐药（MDR）逆转（来自[3]）：在ABCB1过表达的KB-V1细胞（紫杉醇耐药）中： - CEP-33779 （1–5 μM）增强紫杉醇敏感性：紫杉醇IC50从溶剂组80 nM降至3 μM CEP-33779 处理组12 nM； - 3 μM使细胞内罗丹明123蓄积增加3.5倍（流式细胞术，提示ABCB1外排功能受抑）； - 不影响ABCB1蛋白表达（蛋白质印迹法）[3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在裸鼠中，CEP-33779 显示出良好的 PK 特性，静脉内半衰期为 1 小时，分布适中（Vd=2.6 L/kg），并且可检测到口服暴露，估计生物利用度为 33%。在CWR22异种移植模型中，显示出抗肿瘤功效；以 30 mg/kg bid 口服给药 14 天，导致 5/10 动物的肿瘤停滞和部分消退 [1]。大多数接受 CEP-33779 治疗的动物的肿瘤几乎全部缩小；剩下的少数肿瘤结节很小，血管化不良，并且似乎坏死。 CEP-33779 抑制肿瘤相关 NF-κB 激活 [2]。
JAK2V617F异种移植疗效（来自[1]）：6–8周龄雌性裸鼠接种HEL异种移植瘤，给予CEP-33779 （10 mg/kg、25 mg/kg，口服，每日1次）处理28天： - 25 mg/kg实现78%肿瘤生长抑制率（TGI）：治疗组肿瘤体积290 mm³ vs 溶剂组1320 mm³； - 肿瘤裂解液中p-JAK2降低85%，增殖标志物Ki-67降低70%[1] - 结肠炎诱导结直肠癌疗效（来自[2]）：8–10周龄雄性C57BL/6小鼠构建AOM/DSS诱导结直肠癌模型，给予CEP-33779 （5 mg/kg、15 mg/kg，口服，每日1次）处理4周： - 15 mg/kg使肿瘤数量减少65%：治疗组5个/小鼠 vs 溶剂组14个/小鼠； - 肿瘤大小：15 mg/kg使平均肿瘤直径从溶剂组3.2 mm降至1.5 mm； - 结肠组织中IL-6和TNF-α水平分别降低70%和60%（ELISA）[2] - 异种移植模型MDR逆转（来自[3]）：6–8周龄雌性裸鼠接种KB-V1异种移植瘤，给予CEP-33779 （10 mg/kg，口服，每日1次）联合紫杉醇（5 mg/kg，静脉注射，每周1次）处理3周： - 联合治疗使肿瘤重量减少75%：0.3 g vs 紫杉醇单药组1.2 g； - 未增加紫杉醇毒性（如体重下降<4%，与紫杉醇单药组相当）[3] |
| 酶活实验 |
JAK2激酶活性实验（基于HTRF，来自[1]）：
1. 纯化人JAK2（0.1 μg/mL）+生物素化STAT5肽（含Tyr694基序，1 μg/mL）+ ATP（10 μM）在实验缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl₂、1 mM DTT）中37°C孵育15分钟。
2. 加入系列浓度CEP-33779 （0.001–100 nM），继续孵育30分钟。
3. 20 mM EDTA终止反应，加入抗p-STAT5穴状化合物抗体和链霉亲和素-铕。
4. 检测时间分辨荧光（665 nm/620 nm比值），四参数模型计算IC50[1]
- JAK2结合亲和力实验（基于SPR，来自[1]）： 1. 胺偶联法将重组JAK2激酶域固定于CM5传感器芯片。 2. 系列浓度CEP-33779 （0.1–100 nM）溶于运行缓冲液（10 mM HEPES pH 7.4、150 mM NaCl、0.05% Tween-20），以30 μL/min流速注入芯片。 3. 记录传感图，1:1结合模型计算Ki[1] - ABCB1转运活性实验（来自[3]）： 1. KB-V1细胞（1×10⁵细胞/孔）接种于24孔板，用CEP-33779 （0.5–5 μM）处理1小时。 2. 加入罗丹明123（5 μM），37°C孵育30分钟。 3. 冰浴PBS洗涤细胞，流式细胞术检测细胞内荧光（激发光488 nm，发射光525 nm），计算外排抑制的IC50[3] |
| 细胞实验 |
HEL细胞增殖与凋亡实验（来自[1]）：
1. HEL细胞（5×10³/孔）接种于96孔板，37°C（5% CO₂）过夜孵育。
2. 加入系列浓度CEP-33779 （0.5/1/5/10/50 nM），培养72小时。每孔加MTT（5 mg/mL，10 μL），孵育4小时；DMSO溶解甲臜，检测570 nm吸光度计算IC50。
3. 凋亡检测：HEL细胞（1×10⁵/mL）用15 nM CEP-33779 处理48小时，Annexin V-FITC/PI染色，流式细胞术分析[1]
- CT26.WT细胞克隆实验（来自[2]）： 1. CT26.WT细胞（200细胞/孔）接种于6孔板，贴壁过夜。 2. 加入系列浓度CEP-33779 （1/5/10/15/20 μM），每3天换液，培养14天。 3. 甲醇固定克隆，结晶紫染色；计数>50个细胞的克隆。存活率=（处理组克隆数/对照组克隆数）×100%[2] - KB-V1药物敏感性实验（来自[3]）： 1. KB-V1细胞（5×10³/孔）接种于96孔板，过夜孵育。 2. 加入系列浓度紫杉醇（1–100 nM）±3 μM CEP-33779，培养72小时。 3. 每孔加CCK-8试剂（10 μL），孵育2小时；检测450 nm吸光度，计算紫杉醇IC50[3] |
| 动物实验 |
溶于DMSO；55 mg/kg；口服给药。胶原诱导性关节炎 (CIA) 和胶原抗体诱导性关节炎 (CAIA) 小鼠模型。
HEL异种移植模型（引自[1]）：1. 雌性裸鼠（6-8周龄，每组n=6）于第0天皮下注射5×10⁶个HEL细胞（100 μL 1:1 PBS-基质胶）。2. 肿瘤体积约100 mm³（第7天）：随机分为三组，分别给予载体（0.5%甲基纤维素，每日口服）、10 mg/kg和25 mg/kg CEP-33779（每日口服）。3. 治疗28天；每3天测量一次肿瘤体积（长×宽²/2）。安乐死：收集肿瘤组织进行蛋白质印迹分析（p-JAK2、Ki-67）[1] - AOM/DSS CRC 方案（引自[2]）：1. 雄性 C57BL/6 小鼠（8-10 周龄，每组 n=8）于第 0 天腹腔注射 AOM（10 mg/kg）。2. 第 7-13 天、21-27 天：小鼠饮用水中添加 2% DSS（诱导结肠炎）；第 14-20 天、28-34 天：饮用普通水。3. 第 35-63 天（肿瘤发展期）：每日口服 CEP-33779（5 mg/kg、15 mg/kg）或载体。4. 安乐死：解剖结肠，计数肿瘤数量/大小；结肠组织匀浆用于细胞因子ELISA检测[2] - KB-V1异种移植+紫杉醇方案（引自[3]）：1. 雌性裸鼠（6-8周龄，每组n=6）于第0天皮下注射2×10⁶个KB-V1细胞。2. 肿瘤体积约80 mm³（第10天）：随机分为3组：- 载体（每日口服）+紫杉醇（5 mg/kg，每周静脉注射）；- CEP-33779 10 mg/kg（每日口服）+紫杉醇（5 mg/kg，每周静脉注射）；- 单独使用紫杉醇（5 mg/kg，每周静脉注射）。3. 治疗3周；处死时测量肿瘤重量[3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
大鼠口服生物利用度（来自[1]）：雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300克，每组n=4）口服10毫克/千克与静脉注射2毫克/千克CEP-33779：- 口服生物利用度=68%；- 口服：Cmax=4.5微克/毫升（Tmax=1.2小时），t1/2=5.3小时，AUC0-24小时=26.8微克·小时/毫升； - 静脉注射：Cmax=9.9 μg/mL，t1/2=4.8 h，AUC0-∞=39.4 μg·h/mL [1]
- 小鼠组织分布（引自[1]）：雌性裸鼠（HEL异种移植瘤，n=3/时间点）口服25 mg/kg CEP-33779：- 给药后2小时：肿瘤浓度=5.2 μg/g，肝脏=4.8 μg/g，血浆=4.1 μg/mL；- 肿瘤浓度是血浆浓度的1.27倍[1] - 血浆蛋白结合率（引自[1]）：人血浆：95%（平衡透析，37°C）[1] - 代谢（引自[1]）：大鼠肝微粒体：CEP-33779通过N-去烷基化代谢；主要代谢物（M1）在 2 小时时占总代谢物的 55% [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
小鼠急性毒性（引自[1]）：雄性ICR小鼠（20–22 g）单次口服CEP-33779（100–500 mg/kg）：LD50=350 mg/kg；≤200 mg/kg时无毒性[1]
- 大鼠重复给药毒性（引自[1]）：雄性/雌性SD大鼠（250–300 g，每性别每组n=4）每日口服15/45/90 mg/kg，连续28天：- NOAEL=45 mg/kg；- 90 mg/kg：轻度淋巴细胞减少（减少22%），无肝肾病理；ALT/AST/肌酐正常[1] - CRC模型体内安全性（引自[2]）：C57BL/6小鼠（15 mg/kg CEP-33779，4周）：- 体重变化≤3%；结肠黏膜完整（组织病理学）；血清肌酐正常[2] - 体外正常细胞安全性（引自[1,3]）： - 人外周血单核细胞 (PBMC)（≤50 nM CEP-33779，72 小时）：细胞活力 >90% (MTT) [1]； - 人正常结肠 NCM460 细胞（≤20 μM，72 小时）：细胞活力 >85% (CCK-8) [3] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
作用机制（引自[1,2,3]）：1. 通过阻断JAK2磷酸化抑制JAK2-STAT5信号通路（血液系统癌症）[1]；2. 抑制结肠炎诱导的CRC中的JAK2-STAT3/细胞因子（IL-6/TNF-α）轴[2]；3. 通过抑制ABCB1介导的药物外排逆转多药耐药性（对ABCB1表达无影响）[3]
- 药物设计（引自[1]）：CEP-33779是一种1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶衍生物；结构修饰（吡啶环取代）可增强JAK2结合亲和力和口服生物利用度[1] - 治疗潜力（引自[1,2,3]）：- JAK2驱动的血液系统癌症（骨髓纤维化、真性红细胞增多症）[1]； - 结肠炎相关性结直肠癌[2]；- ABCB1介导的多药耐药性癌症（与紫杉醇等化疗药物联合使用）[3] |
| 分子式 |
C24H26N6O2S
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|---|---|---|
| 分子量 |
462.57
|
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| 精确质量 |
462.183
|
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| CAS号 |
1257704-57-6
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
57336812
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
|
|
| 折射率 |
1.693
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| LogP |
2.02
|
|
| tPSA |
94.45
|
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
|
| 重原子数目 |
33
|
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| 分子复杂度/Complexity |
745
|
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
RFZKSQIFOZZIAQ-UHFFFAOYSA-N
|
|
| InChi Code |
InChI=1S/C24H26N6O2S/c1-28-13-15-29(16-14-28)20-6-3-5-19(17-20)25-24-26-23-22(7-4-12-30(23)27-24)18-8-10-21(11-9-18)33(2,31)32/h3-12,17H,13-16H2,1-2H3,(H,25,27)
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|
| 化学名 |
N-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)-8-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine
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| 别名 |
CEP-33779; CEP 33779; CEP33779
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.40 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.40 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.40 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 1% DMSO+30% polyethylene glycol+1% Tween 80:30 mg/mL 配方 5 中的溶解度: 10 mg/mL (21.62 mM) in 50% PEG300 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1618 mL | 10.8092 mL | 21.6183 mL | |
| 5 mM | 0.4324 mL | 2.1618 mL | 4.3237 mL | |
| 10 mM | 0.2162 mL | 1.0809 mL | 2.1618 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
JAK2 blockade ameliorates collagen antibody-induced arthritis (CAIA) paw inflammation.Arthritis Res Ther.2011 Apr 21;13(2):R68. |
JAK2 blockade reduces several disease correlates in a model of chronic degenerative arthritis.Arthritis Res Ther.2011 Apr 21;13(2):R68. |
Suppression of carrageenan-induced inflammation by CEP-33779. Arthritis Res Ther. 2011; 13(2): R68.Arthritis Res Ther.2011 Apr 21;13(2):R68. |
JAK2-IN-14
JAK1/TYK2-IN-5
Gusacitinib-d4
Povorcitinib-d6
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