Chlormadinone acetate   中文名称: 醋酸氯地孕酮

Chlormadinone acetate targets multiple receptors including the progesterone receptor (PR), androgen receptor (AR), glucocorticoid receptor (GR), and GABAA receptor. It is a potent PR agonist, a partial AR antagonist, and a weak GR antagonist. It acts by blocking androgen receptors in target organs and reducing the activity of skin 5α-reductase. It also has antigonadotropic effects. Chlormadinone acetate binds to PRs with high affinity.

体外实验表明，氯地孕酮乙酸酯与MCF-7细胞胞质中的人孕激素受体结合的Ki值为2.5 nM，与LNCaP细胞胞质中的人雄激素受体结合的Ki值为3.8 nM。该化合物在多种细胞实验中均表现出强效的孕激素活性，同时还具有抗雄激素活性，可通过阻断雄激素受体功能发挥作用。其受体结合和活性的IC₅₀值已见文献报道。

在体内，氯地孕酮醋酸酯可诱导雌激素预处理的兔子宫内膜增生。它能抑制去势大鼠睾酮刺激的前列腺和精囊生长。它还能降低幼鼠胸腺和肾上腺的重量。该化合物在临床上与雌激素联合用作口服避孕药。它也被用于抑郁症和生殖代谢紊乱的相关研究。

孕激素受体结合试验采用表达人孕激素受体（PR）的MCF-7细胞或组织的胞质制备物进行。放射性配体置换试验使用[³H]-孕激素或[³H]-R5020。生成竞争性结合曲线，并计算Ki值。雄激素受体结合试验采用类似方法，使用LNCaP细胞胞质和相应的放射性标记配体。GABAA受体的调节作用采用电生理技术进行评估。

体外细胞实验采用表达孕激素受体的细胞系（例如，T47D、MCF-7乳腺癌细胞）。细胞用不同浓度的氯地孕酮处理。孕激素活性通过PR反应性荧光素酶构建体的报告基因检测进行评估。细胞增殖通过MTT法或细胞计数进行测定。雄激素受体拮抗作用通过AR反应性报告基因检测进行评估。

体内疗效评估采用多种动物模型，包括预先用雌激素处理的兔（用于子宫内膜增生研究）、去势大鼠（用于通过测量睾酮刺激的前列腺和精囊生长情况来评估抗雄激素活性）以及幼鼠（用于评估其对胸腺和肾上腺重量的影响）。该化合物可通过口服或注射给药，并评估靶器官的重量和组织学变化。

吸收、分布和排泄
药代动力学研究表明，口服氯地孕酮醋酸酯后吸收迅速且几乎完全，并与白蛋白而非性激素结合球蛋白 (SHBG) 结合。多剂量研究表明，口服给药后第 7 天达到稳态浓度，血浆峰浓度约为 2 ng/mL。向 7 名年龄在 34 至 52 岁之间的女性单次静脉注射 60–90 μCi 的 1-α-氚标记氯地孕酮醋酸酯（比活度 222 μCi/mg）后，计算了氯地孕酮醋酸酯的半衰期和代谢清除率。用丙酮：甲醇提取血浆以测定总放射性；然后用水和乙醚提取以测定游离类固醇放射性；最后用正丁醇提取以测定结合类固醇放射性；最后用氯仿：甲醇萃取，并用乙醚：苯薄层色谱法分离，以测定氯地孕酮乙酸酯的比放射性。分别于0.25、0.5、1、8和24小时采集血样，之后每24小时采集一次，持续5天。……所有四条曲线（总放射性、结合类固醇、游离类固醇和比放射性）均呈现相同的双相模式：约24小时内迅速下降，随后在24小时后达到平衡。代谢清除率为42.61 L/天……这些数据估计，每日服用0.5 mg氯地孕酮的女性血浆中氯地孕酮的浓度约为0.45 ng/mL，约为孕酮浓度的十三分之一。已发表的氯地孕酮 (CMA) 药代动力学数据存在部分矛盾，尤其是在末端半衰期 (t(1/2,z)) 方面。在一项研究中，健康女性志愿者在六个月经周期内分别接受了单次和多次剂量的 CMA (2 mg) 和炔雌醇 (EE; 0.03 mg)。采用气相色谱-质谱法测定了 CMA 和 EE 的血浆浓度，并计算了单次给药和稳态药代动力学参数。在另一项研究中，健康女性志愿者接受了单次剂量的 2 mg 放射性标记的 CMA。采用液体闪烁计数法测定了粪便和尿液样本中的放射性浓度，并将总放射性排泄量计算为给药剂量的百分比。共有 18 名女性完成了重复给药研究。研究药物给药后，CMA 和 EE 的血浆峰浓度分别在 1 小时和 2 小时内达到。单次给药后，CMA的血浆峰浓度约为1600 pg/mL；多次给药后，血浆峰浓度约为2000 pg/mL。在六个疗程中，CMA和EE均表现出线性药代动力学特征，谷浓度分别稳定在约400–500 pg/mL和20–40 pg/mL。CMA的质量平衡因子为1.2–1.4，EE的质量平衡因子为1.6–1.7；CMA的累积因子为1.7–2，EE的累积因子为1.7–1.8。单次给药后，CMA的平均半衰期约为25小时，稳态半衰期为36–39小时。在排泄平衡研究中，CMA的平均回收率为87.3 ± 6.4%，其中45%经尿液排出，42%经粪便排出。 CMA 和 EE 的药代动力学在多次给药后呈线性，并在达到稳态后长期给药期间保持稳定。CMA 多次给药后的半衰期为 36-39 小时，显著短于文献中通常报道的 80 小时。本研究在 20 名健康女性志愿者中，单次口服两种含有炔雌醇和氯地孕酮醋酸酯的薄膜衣片（Bellissima 为研究药物，原研药为参比药物）后，考察了它们的生物利用度和生物等效性。本研究采用单中心、随机、单剂量、双向交叉设计，并设置了 28 天的洗脱期。在给药后 168 小时内采集血样进行药代动力学分析，并使用经验证的液相色谱-串联质谱法 (LC-MS/MS) 测定血浆中炔雌醇和氯地孕酮的浓度。观察到的炔雌醇平均血浆峰浓度（Cmax）分别为124.96 pg/mL（实验组）和129.12 pg/mL（对照组）。氯地孕酮的平均Cmax分别为6.9566 ng/mL（实验组）和6.6663 ng/mL（对照组）。炔雌醇的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC(0-∞)）的几何平均值分别为1292.35 pg/mL·hr（实验组）和1380.49 pg/mL·hr（对照组）。氯地孕酮乙酸酯的AUC(0-∞)的几何平均值分别为53.322 ng/mL·hr（实验组）和58.111 ng/mL·hr（对照组）。实验组和对照组中炔雌醇的达峰时间（tmax）中位数均为1.5小时，而两组中氯美酮的达峰时间均为1.0小时。炔雌醇的血浆消除半衰期（t1/2）分别为14.96小时（实验组）和15.41小时（对照组），而氯美酮的血浆消除半衰期分别为56.63小时（实验组）和56.17小时（对照组）。采用方差分析（ANOVA）检验主要目标参数AUC(0-∞)和Cmax。 AUC(0-∞)比值的点估计值及其90%置信区间（实验组/对照组：93.72% [86.62%-101.39%]）表明，两种制剂在炔雌醇暴露量方面具有高度相似性。炔雌醇的Cmax也显示出高度相似性，Cmax比值的点估计值及其90%置信区间为96.18%（90.82%-101.86%）。氯地孕酮醋酸酯的AUC(0-∞)比值的点估计值为91.60%，90%置信区间为84.08%-99.79%。此外，该活性成分的Cmax的点估计值及其90%置信区间（104.72% [95.76%-114.53%]）也表明两种制剂之间具有互换性。试验制剂与参比制剂的生物等效性已得到证实，因为炔雌醇和氯地孕酮醋酸酯的AUC(0–∞)和Cmax的90%置信区间均落在公认的80%–125%范围内。
静脉注射放射性标记的氯地孕酮醋酸酯后，该类固醇及其代谢物的初始半衰期较短，为2.4小时，随后半衰期延长至80.1小时。氯地孕酮醋酸酯的平均代谢清除率为126升/天，氯地孕酮醋酸酯及其代谢物的平均代谢清除率为42.6升/天。半衰期延长和清除速率减慢可能是由于药物在脂肪组织中蓄积所致。
代谢/代谢物
氯地孕酮乙酸酯的主要代谢物是2α-羟基氯地孕酮乙酸酯和3β-羟基氯地孕酮乙酸酯。氯地孕酮乙酸酯与人或大鼠肝微粒体孵育主要产生3β-羟基代谢物。相反，与苯巴比妥处理的大鼠肝微粒体孵育则产生2α-羟基代谢物，表明代谢模式取决于肝单加氧酶的状态。

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生物半衰期
……单次给药后氯地孕酮乙酸酯 (CMA) 的半衰期约为34小时，多次给药后约为38小时。......
已发表的氯地孕酮乙酸酯 (CMA) 药代动力学数据存在部分矛盾，尤其是在末端半衰期 (t(1/2,z)) 方面。健康女性志愿者在六个月经周期内分别接受了单次和多次氯地孕酮（CMA，2 mg）和炔雌醇（EE，0.03 mg）给药。单次给药后，氯地孕酮醋酸酯的平均半衰期约为25小时，稳态半衰期为36-39小时。多次给药后，氯地孕酮醋酸酯的半衰期为36-39小时，显著短于文献中常见的80小时。
向七名年龄在34-52岁之间的女性单次静脉注射60-90 μCi的1-α-氚标记氯地孕酮醋酸酯（比活度222 μCi/mg）后，计算了氯地孕酮醋酸酯的半衰期和代谢清除率。总放射性通过丙酮：甲醇萃取法测定；游离类固醇放射性通过水和乙醚萃取法测定；采用正丁醇萃取法测定结合类固醇的放射性。氯地孕酮乙酸酯的比放射性采用氯仿-甲醇萃取，然后用乙醚-苯薄层色谱法测定。分别于0.25、0.5、1、8和24小时采集血样，之后每24小时采集一次，持续5天。采用TAIT和BURSTEIN方法计算氯地孕酮乙酸酯的平均放射性半衰期，结果显示前24小时为2.6小时，24小时后为81.8小时。静脉注射放射性标记的氯地孕酮醋酸酯后，该类固醇及其代谢物的初始半衰期较短，为2.4小时，随后半衰期延长至80.1小时。氯地孕酮醋酸酯的分子量为404.93，分子式为C₂₃H₂₉ClO₄，CAS号为302-22-7。口服吸收良好，生物利用度高。它在肝脏代谢，主要经尿液和粪便排泄。该化合物与蛋白质结合率高。其半衰期适合用于避孕制剂的每日一次给药。储存条件应按照产品说明书中的规定执行。

非人类毒性值
大鼠口服LD50：6400 mg/kg体重
小鼠口服LD50：6400 mg/kg体重
小鼠腹腔注射LD50：3 g/kg
氯地孕酮醋酸酯的常见不良反应包括与孕激素相关的反应，例如体重增加、体液潴留、情绪变化和乳房胀痛。与含有氯地孕酮醋酸酯的复方口服避孕药合用存在血栓栓塞事件的风险。有血栓栓塞性疾病、肝病或乳腺癌病史的患者应谨慎使用。妊娠期禁用。已知对孕激素过敏的患者禁用。

治疗用途
口服合成避孕药；合成孕激素。氯地孕酮醋酸酯于1970年在美国停用，当时市场上唯一的同类产品（一种口服避孕药）也被撤市。同年，英国也暂停了其使用。在停用之前，氯地孕酮醋酸酯曾被用作口服避孕药，可与炔雌醇联合使用作为序贯避孕药，也可单独作为孕激素口服避孕药使用。氯地孕酮醋酸酯（通常与炔雌醇联合使用）曾用于治疗先兆流产和痛经。炔雌醇/氯地孕酮醋酸酯0.03/2毫克（EE/CMA）是一种具有抗雄激素特性的复方单相避孕药。在一项大型、非对照、多中心试验（每位女性≤24个治疗周期）和两项上市后监测研究（6个和12个周期）中，EE/CMA 被证实能有效预防妊娠。在一项随机、单盲、多中心试验中，EE/CMA 在治疗轻度至中度面部丘疹脓疱性痤疮及相关疾病方面，疗效显著优于 EE/左炔诺孕酮 0.03/0.15 mg/天。EE/CMA 在临床试验和上市后监测研究中均具有良好的耐受性。不良事件与口服避孕药常见的不良事件相同。正如预期的那样，最常见的月经不调是突破性出血、点滴出血和闭经。
这是一种具有抗雄激素活性的口服活性孕激素；它曾与其他药物联合用作口服避孕药。
关于氯地孕酮醋酸酯（共7种）的治疗用途的更完整数据，请访问HSDB记录页面。
氯地孕酮醋酸酯是一种合成孕激素，用于复方口服避孕药和治疗各种妇科疾病。它具有抗雄激素特性，可用于治疗痤疮、多毛症和多囊卵巢综合征等雄激素依赖性疾病。它也用于激素替代疗法。该化合物有多种制剂，在许多国家/地区用于临床。它还可用作研究孕激素受体生物学和生殖内分泌学的科研化合物。

C23H29CLO4

404.93

404.175

302-22-7

Chlormadinone acetate-d6-1;Chlormadinone acetate-d3

9324

Light yellow to yellow solid powder

1.2±0.1 g/cm3

512.5±50.0 °C at 760 mmHg

212ºC

172.5±29.1 °C

0.0±1.3 mmHg at 25°C

1.563

3.42

60.44

0

4

3

28

827

6

CC(=O)[C@]1(CC[C@@H]2[C@@]1(CC[C@H]3[C@H]2C=C(C4=CC(=O)CC[C@]34C)Cl)C)OC(=O)C

QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N

InChI=1S/C23H29ClO4/c1-13(25)23(28-14(2)26)10-7-18-16-12-20(24)19-11-15(27)5-8-21(19,3)17(16)6-9-22(18,23)4/h11-12,16-18H,5-10H2,1-4H3/t16-,17+,18+,21-,22+,23+/m1/s1

[(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-acetyl-6-chloro-10,13-dimethyl-3-oxo-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate

Ay 13390 6; Ay133906; Ay-13390-6

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~10 mg/mL (~24.70 mM)
H2O : < 0.1 mg/mL

配方 1 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (2.47 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 10.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (2.47 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 10.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (2.47 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 10.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。