| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 体外研究 (In Vitro) |
母体分子环索奈德通过 C21 位酯键的裂解水解为活性代谢物去异丁酰环索奈德 (des-CIC)，后者随后在肺细胞中可逆地生成脂肪酸酯。正常人支气管上皮细胞 (NHBE) 可快速水解环索奈德 (5 μM)（4 小时转化率约为 30%），24 小时转化率接近 100% [1]。
在人肝脏亚细胞组分中，环索奈德 (500 μM) 转化为去异丁酰环索奈德的速率在微粒体中为 2.02 ± 0.38 nmol/mg 蛋白/min，在胞质溶胶中为 0.47 ± 0.07 nmol/mg 蛋白/min；在 5 μM 浓度下，微粒体中的转化率为 1.02 ± 0.07 nmol/mg 蛋白/min，胞质溶胶中的转化率为 0.25 ± 0.03 nmol/mg 蛋白/min。[1] 在人肺亚细胞组分中，环索奈德 (500 μM) 的转化率在微粒体中为 0.050 ± 0.010 nmol/mg 蛋白/min，在胞质溶胶中为 0.024 ± 0.005 nmol/mg 蛋白/min；在 5 μM 浓度下，微粒体中的转化率为 0.086 ± 0.030 nmol/mg 蛋白/min，胞质溶胶中的转化率为 0.008 ± 0.001 nmol/mg 蛋白/min。[1] 在正常人支气管上皮细胞中，环索奈德 (5 μM) 可迅速水解：4 小时内约有 30% 转化为去异丁酰环索奈德，24 小时后几乎完全转化（96%，培养基中去异丁酰环索奈德浓度达到 3.60 ± 0.33 μM）。[1] 在所有时间点，正常人支气管上皮细胞内去异丁酰环索奈德的浓度均高于培养基中的浓度，在 4 小时达到峰值 1317 ± 158 μM，随后下降至 1006 ± 127 μM。 24 小时内达到 μM。[1] 肝微粒体抑制研究：对氧磷 (100 μM) 抑制去异丁酰基环索奈德的生成，抑制率分别为 99%（500 μM 环索奈德）和 75%（5 μM 环索奈德）；双(对硝基苯基)磷酸酯分别抑制 75% 和 58%；异-OMPA 分别抑制 25% 和 82%；依色林分别抑制 63% 和 96%；EDTA 分别抑制 40% 和 48%；对羟基汞苯甲酸分别抑制 0% 和 35%。[1] 肝细胞溶质抑制研究：对氧磷抑制率分别为 98% (500 μM) 和 96% (5 μM)；对硝基苯基双(对硝基苯基)磷酸酯的抑制率分别为 58% 和 95%；异-OMPA 的抑制率分别为 22% 和 88%；依色林的抑制率分别为 64% 和 95%；EDTA 的抑制率分别为 50% 和 10%；对羟基汞苯甲酸的抑制率分别为 0% 和 20%。[1] 在正常人支气管上皮细胞中进行的抑制研究（10 μM 抑制剂，5 μM 环索奈德）：对氧磷抑制去异丁基环索奈德的生成率为 84 ± 1%；对硝基苯基双(对硝基苯基)磷酸酯抑制率为 79 ± 3%；异-OMPA 抑制率为 77 ± 3%；依色林抑制率为 72 ± 3%；EDTA 抑制率为 20 ± 3%；对羟基汞苯甲酸的转化率为 21 ± 7%。[1] 人肝细胞质中的动力学参数：双相米氏动力学，Km1 = 5.4 μM，Vmax1 = 0.43 nmol/mg 蛋白/min；Km2 = 910 μM，Vmax2 = 1.95 nmol/mg 蛋白/min。[1] 人肝微粒体中的动力学参数：双相米氏动力学，Km1 = 9.9 μM，Vmax1 = 2.10 nmol/mg 蛋白/min；Km2 = 18.7 μM，Vmax2 = 1.09 nmol/mg 蛋白/min。[1] 在 5 μM 环索奈德浓度下，未观察到环索奈德自发（非酶促）转化为去异丁酰基环索奈德；在 500 μM 浓度下，自发转化率≤酶活性的 10%。[1] |
|---|---|
| 酶活实验 |
在肝脏和肺脏亚细胞组分中进行环索奈德水解试验：孵育体系（0.5 mL）包含微粒体蛋白（肝脏 0.3 mg，肺脏 0.5 mg）或胞质蛋白（0.7 mg），溶于 KCl/磷酸盐缓冲液（pH 7.4）。通过加入溶于 DMSO 的环索奈德储备液启动反应，使其最终浓度分别为 5 μM 和 500 μM。孵育在 37°C 下进行 5 分钟（肝脏）或 40 分钟（肺脏），然后加入等体积的甲醇终止反应，并在冰上冷却。通过离心去除变性蛋白，并用高效液相色谱法 (HPLC) 分析上清液中去异丁酰基环索奈德的生成。[1]
人血浆孵育：将 50 μL 血浆加入 0.5 mL KCl/磷酸盐缓冲液 (pH 7.4) 中，加入环索奈德 (5 μM 或 500 μM)，于 37°C 孵育 30 分钟，然后加入等体积的乙腈终止反应。离心后，取 200 μL 上清液进行 HPLC 分析。[1] 抑制研究：将抑制剂（PMB、依色林、异-OMPA、BNPP、POX、EDTA）以 100 μM（肝/肺）或 10 μM（NHBE 细胞）的浓度与亚细胞组分或细胞预孵育 10 分钟，然后再加入环索奈德。采用高效液相色谱法（HPLC）定量分析去异丁酰基环索奈德的生成，并与溶剂对照组进行比较。[1] 动力学研究：将样品与浓度范围为 5 μM 至 1000 μM 的七种环索奈德进行孵育。使用 Eadie-Hofstee 图计算米氏方程参数 Vmax 和 Km，并用最小二乘线性回归拟合数据点。[1] HPLC 分析：使用反相色谱柱进行梯度洗脱（乙腈浓度在 25 分钟内从 80% 升至 100%，然后保持 100% 10 分钟，最后降至 80%）。检测波长为 242 nm。保留时间：去异丁酰基环索奈德 11.3 分钟，环索奈德 25.9 分钟。[1] |
| 细胞实验 |
将正常人支气管上皮细胞以 150 × 10^3 个细胞/mL 的密度接种于 12 孔板中，并在支气管上皮细胞生长培养基中培养 24 小时后进行检测。检测前，移除培养基，用 HEPES 平衡盐溶液洗涤细胞表面，并加入 0.5 mL HBSS。加入溶于 DMSO 的环索奈德，使其终浓度达到 5 μM，于 37°C 下开始反应。给药后 1、2、4 和 24 小时，将细胞和 HBSS 分离并置于冰上，加入 0.5 mL 甲醇终止反应。超声处理和离心后，采用高效液相色谱法（HPLC）分析上清液中去异丁酰环索奈德的生成情况。[1]
在正常人支气管上皮细胞中进行抑制研究：实验前，去除培养基，用HBSS缓冲液洗涤细胞表面，并加入0.5 mL含抑制剂原液（1 mM甲醇溶液，终浓度10 μM）的HBSS缓冲液。平行对照组仅加入甲醇。细胞与抑制剂或溶剂预孵育10分钟后，加入环索奈德（5 μM）。2小时后，将细胞和HBSS缓冲液转移至冰上的试管中，加入甲醇，超声处理，离心，并用高效液相色谱法（HPLC）分析上清液。[1] 根据每单层细胞0.63 μL的总体积计算细胞内去异丁酰环索奈德的浓度。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
由于胃肠道吸收率低且首过代谢率高，环唑酮和地氯酮的口服生物利用度极低（低于1%）。按推荐剂量鼻内给药后，血清环唑酮浓度可忽略不计。 152 L/hr [静脉注射 800 mcg 环索奈德后] 代谢/代谢物 地西克洛奈德主要在肝脏中通过细胞色素 P450 (CYP) 3A4 同工酶代谢为其他代谢物，少量通过 CYP 2D6 代谢。 在人肝脏中，环索奈德水解为去异丁基环索奈德的活性很高：在 500 μM 环索奈德浓度下，肝微粒体为 25.4 nmol/g 组织/min，肝细胞溶质为 62.9 nmol/g 组织/min。[1] 在人外周肺中，水解活性要低得多：在 500 μM 环索奈德浓度下，肺微粒体为 0.089 nmol/g 组织/min，肺细胞溶质为 0.915 nmol/g 组织/min。[1] 在人血浆中，去异丁酰环索奈德的生成量极低：9.7 ± 7.7 pmol/mL 血浆/min（仅在 500 μM 环索奈德浓度下观察到）[1]。环索奈德经酯酶水解生成活性代谢物去异丁酰环索奈德，后者随后在肝脏中被细胞色素 P450 (CYP3A4) 快速氧化为无活性的极性代谢物[1]。吸入环索奈德后，肝脏的高代谢清除率导致活性去异丁酰环索奈德的全身水平较低[1]。在肺细胞中，去异丁酰环索奈德可逆地形成高度亲脂性的脂肪酸结合物（例如油酸）[1]。在肺组织中未检测到无活性的极性代谢物。切片。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述 虽然未进行测量，但吸入性皮质类固醇被母体血液吸收并分泌到乳汁中的量可能太少，不会影响母乳喂养的婴儿。专家意见认为，吸入、鼻腔和口服皮质类固醇在哺乳期使用是安全的。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 尚未有皮质类固醇对母乳喂养婴儿产生影响的报道。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 蛋白结合率 环孢素和去环孢素与人血浆蛋白的平均结合率≥99%，在体循环中检测到的游离药物≤1%。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
环索奈德是一种有机分子实体，属于糖皮质激素，用于治疗阻塞性气道疾病。其商品名为艾维斯科（Alvesco）。环索奈德是一种非卤代合成吸入性糖皮质激素（ICS），具有抗炎和潜在的抗病毒活性。口服吸入后，环索奈德（CIC）在肺部局部经酯酶转化为其活性代谢物去环索奈德（des-CIC），后者与细胞内糖皮质激素受体（GRs）结合。配体结合的GRs调节基因表达，从而抑制多种细胞类型，例如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞，以及多种炎症相关介质，例如组胺、花生酸、白三烯和细胞因子。此外，塞克索奈德可能通过靶向病毒非结构蛋白15 (NSP15) 来抑制人类冠状病毒的复制。适应症：用于治疗12岁及以上成人和青少年季节性和常年性过敏性鼻炎相关的鼻部症状。用于缓解严重马哮喘（以前称为复发性气道阻塞 (RAO) 和夏季牧场相关性复发性气道阻塞 (SPA-RAO)）的临床症状。作用机制：塞克索奈德等糖皮质激素可抑制炎症部位的白细胞浸润，干扰炎症反应的介质，并抑制体液免疫反应。糖皮质激素的抗炎作用被认为与脂皮质素有关，脂皮质素是一种磷脂酶A2抑制剂，可控制前列腺素和白三烯等强效炎症介质的生物合成。塞克索奈德通过限制毛细血管扩张和血管通透性来减轻炎症。这些化合物可限制多形核白细胞和巨噬细胞的聚集，并减少血管活性激肽的释放。近期研究表明，皮质类固醇可能抑制磷脂中花生四烯酸的释放，从而减少前列腺素的生成。环索奈德是一种糖皮质激素受体激动剂。结合后，皮质受体-配体复合物会转位至细胞核，并与靶基因启动子区域的多个糖皮质激素反应元件（GRE）结合。随后，DNA结合受体与基础转录因子相互作用，导致特定靶基因表达的增加或减少，包括抑制IL-2（白细胞介素2）的表达。
药效学 环索奈德是一种前药，经鼻内给药后，经酶水解生成具有药理活性的代谢物C21-癸丁酰环索奈德（地西克索奈德或RM1）。地西克索奈德具有抗炎活性，其对糖皮质激素受体的亲和力比母体化合物高120倍。环索奈德影响过敏性鼻炎症状的确切机制尚不清楚。皮质类固醇已被证明对多种细胞类型（如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞）以及参与过敏性炎症的介质（如组胺、花生酸、白三烯和细胞因子）具有广泛的影响。 环索奈德是一种非卤代局部吸入糖皮质激素，用于治疗哮喘。它在肺部浓度很高，但口服生物利用度很低。[1] 母体化合物在C21位酯键断裂水解生成活性代谢物去异丁酰基环索奈德，随后在肺细胞内可逆地形成脂肪酸酯。[1] 在人肝脏中，环索奈德代谢为去异丁酰基环索奈德，经细胞色素P450 3A4氧化后进一步代谢为几种无活性的极性代谢物。[1] 抑制谱表明，环索奈德的水解主要由胞质和微粒体羧酸酯酶（hCE-1和hCE-2）介导，胆碱酯酶也有一定作用，而非A-酯酶。[1] 肝脏（失活部位）的高转化率和低的口服生物利用度人血浆中的羧酸酯酶对环索奈德在给药后向去异丁酰环索奈德的全身转化贡献甚微。[1] 支气管上皮细胞中羧酸酯酶的高水平转化可能显著促进吸入的环索奈德在靶器官（肺）中的局部活化。[1] 在临床研究（本文引用但未详细阐述）中，环索奈德显著抑制气道高反应性并改善哮喘患者的肺功能。[1] |
| 分子式 |
C32H44O7
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|---|---|
| 分子量 |
540.6876
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| 精确质量 |
540.309
|
| CAS号 |
126544-47-6
|
| 相关CAS号 |
Desisobutyryl-ciclesonide;161115-59-9;Ciclesonide (Standard);126544-47-6;Ciclesonide-d7;1225382-70-6
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| PubChem CID |
6918155
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.23 g/cm3
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| 沸点 |
665ºC at 760 mmHg
|
| 熔点 |
202-209?C
|
| 闪点 |
210ºC
|
| 蒸汽压 |
1.61E-20mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.575
|
| LogP |
4.703
|
| tPSA |
99.13
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
39
|
| 分子复杂度/Complexity |
1100
|
| 定义原子立体中心数目 |
9
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| SMILES |
O1[C@]([H])(C2([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])[H])O[C@]2([H])C([H])([H])[C@@]3([H])[C@]4([H])C([H])([H])C([H])([H])C5=C([H])C(C([H])=C([H])[C@]5(C([H])([H])[H])[C@@]4([H])[C@]([H])(C([H])([H])[C@]3(C([H])([H])[H])[C@]12C(C([H])([H])OC(C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=O)=O)O[H])=O
|
| InChi Key |
LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C32H44O7/c1-18(2)28(36)37-17-25(35)32-26(38-29(39-32)19-8-6-5-7-9-19)15-23-22-11-10-20-14-21(33)12-13-30(20,3)27(22)24(34)16-31(23,32)4/h12-14,18-19,22-24,26-27,29,34H,5-11,15-17H2,1-4H3/t22-,23-,24-,26+,27+,29+,30-,31-,32+/m0/s1
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| 化学名 |
[2-[(1S,2S,4R,6R,8S,9S,11S,12S,13R)-6-cyclohexyl-11-hydroxy-9,13-dimethyl-16-oxo-5,7-dioxapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-8-yl]-2-oxoethyl] 2-methylpropanoate
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~50 mg/mL (~92.47 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.62 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.62 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8495 mL | 9.2474 mL | 18.4949 mL | |
| 5 mM | 0.3699 mL | 1.8495 mL | 3.6990 mL | |
| 10 mM | 0.1849 mL | 0.9247 mL | 1.8495 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
The Mannitol-Asthma-Ciclesonide-Study
CTID: NCT03839433
Phase: Phase 4 Status: Completed
Date: 2019-07-25
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