| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
AKT/mTOR signaling pathway (inhibition of p-AKT^T308 and p-AKT^S473). No IC50/Ki/EC50 values reported. [1]
Cinobufagin targets Na+/K+-ATPase (NKA) as a potent inhibitor. It is a selective Na+/K+-ATPase inhibitor with activity equivalent to ouabain. The compound also affects aurora kinase A (AURKA) signaling, inhibiting the AURKA-mTOR-eIF4E axis. High expression of Na+/K+-ATPase alpha 1 subunit (ATP1A1) and AURKA results in increased malignant transformation in hepatocellular carcinoma. The compound's inhibition of NKA leads to downstream effects on cell cycle regulation and apoptosis. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
康诺巴法金（30–300 nM，24 小时）刺激 OCM1 细胞表达并伴随表面活性改变，同时以浓度抑制的方式抑制细胞周期的 G1 期 [1]。在葡萄膜黑色素瘤 OCM1 细胞中，康诺巴法金（30–300 nM，7 天）以剂量依赖的方式表现出强烈的抗癌活性 [1]。在多形性星形母细胞瘤 U87MG-EGFR 和 U87MG-PTEN 细胞中，康诺巴法金（0.01–1 μM，6 小时）抑制生长因子受体 (EGFR) 的磷酸化，导致细胞贫血和细胞毒性 [2]。蟾毒灵（0.4、0.7、1.0 μM，24-48 小时）启动细胞生命周期的 G2/M 期，导致
蟾毒灵（0、0.6、1.2、2.5、5、10、20 μM）在 24 小时后以剂量依赖的方式抑制四种非小细胞肺癌细胞系（A549、H1299、H460、SK-MES-1）的细胞活力，在 <2 μM 时抑制率达 40-50%，在相同浓度下比顺铂、吉西他滨、多西他赛和紫杉醇具有更高的疗效。 [1] 蟾毒灵（1 或 2 μM）诱导细胞周期阻滞：血清饥饿 48 小时后释放，超过 70% 的蟾毒灵处理细胞在 24 小时时阻滞于 G0/G1 期，且阻滞程度存在时间和细胞类型差异。[1] 蟾毒灵（0.5-2 μM，处理 24 小时）以剂量依赖的方式诱导 A549、H1299、H460 和 SK-MES-1 细胞凋亡，Annexin V/PI 流式细胞术检测证实了这一点。1 μM 蟾毒灵处理长达 48 小时也观察到了时间依赖性的细胞凋亡。5 mM N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 预处理可显著抑制蟾毒灵诱导的细胞凋亡。 [1] 蟾毒灵（1-2 μM，处理 24 小时）可增加 A549 和 H1299 细胞中的活性氧 (ROS) 水平（A549 细胞中分别从 2.72% 增至 9.92% 和 65.27%；H1299 细胞中分别从 6.05% 增至 17.90% 和 29.66%），并降低线粒体膜电位 (MMP)（A549 细胞中分别从 98.55% 降至 89.63% 和 53.61%；H1299 细胞中分别从 99.29% 降至 77.60% 和 69.25%）。NAC 可阻断上述两种效应。 [1] 蟾毒灵（0.5-2 μM，处理 24 小时）降低了 H1299 细胞中 BCL-2、BCL-XL 和 MCL-1 的表达，增加了 BAX 和 cleaved-caspase-3 的表达。[1] 蟾毒灵（0.5-2 μM，处理 24 小时）降低了 p-MEK1/2 的表达，但未降低 pc-RAF 或 p-ERK1/2 的表达；在时间依赖性条件下（1 μM 蟾毒灵，处理 1-6 小时）显著下调了 p-AKT^T308 和 p-AKT^S473 的表达，而总 AKT 的表达未发生改变；此外，蟾毒灵还下调了 p-4EBP1（mTOR 通路），但未下调 p-GSK-3β (Ser9) 的表达。 [1] 体外实验表明，蟾毒灵可促进ATM和Chk2活性，并降低CDC25C、CDK1和细胞周期蛋白B的水平。它抑制PI3K、AKT和Bcl-2蛋白，同时促进caspase-9和caspase-3的激活，导致细胞周期停滞于G2/M期并诱导细胞凋亡。蟾毒灵通过抑制c-Myc通路相关基因来抑制急性髓系白血病细胞的增殖。该化合物可诱导DNA损伤和染色体分离障碍，并通过降低AURKA、mTOR、p-mTOR、p-ERK、eIF4E和p-eIF4E的表达，同时增加p-4E-BP1的表达，来抑制癌基因的翻译加工。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在诱导异种移植模型中，蟾毒灵（5 mg/kg，腹腔注射，每日一次，连续10天）抑制细胞色素，从而抑制异种移植瘤的生长[1]。在皮下和颅内U87MG-EGFR异种移植小鼠模型中，蟾毒灵（5 mg/kg，腹腔注射，每日一次，连续10天）减缓肿瘤生长，并延长颅内U87MG-EGFR肿瘤裸鼠的中位生存期[2]。
蟾毒精（1.5、5.0、10.0 mg/kg/天，腹腔注射，每5天一次）抑制A549 NSG异种移植小鼠模型中的肿瘤生长。低剂量（1.5 mg/kg）未显示任何变化；与铂类药物的有效剂量（顺铂 5 mg/kg、吉西他滨 50 mg/kg、多西他赛 5 mg/kg、紫杉醇 5 mg/kg，每 5 天一次）相比，中等剂量（5 mg/kg）显著抑制了肿瘤生长；高剂量（10 mg/kg）则显著抑制了肿瘤生长。给药一周后，体重暂时下降 5-10%；中等剂量组的体重下降小于 5%。[1] 浓度为 0.5、1 和 2 μM 的蟾毒灵处理 24 小时后，未显著改变大鼠脾细胞（正常细胞）的活力。[1] 体内研究表明，蟾毒灵具有优异的抗癌效果，可延长患者的生存期。研究证实，蟾毒灵可诱导肝癌细胞的 DNA 损伤和染色体分离紊乱。该化合物的抗肿瘤作用是通过抑制AURKA-mTOR-eIF4E通路实现的。该化合物已在多种癌症动物模型中进行了研究，包括肝细胞癌和急性髓系白血病模型。 |
| 酶活实验 |
在无细胞生化分析中，蟾毒灵被评估其对Na+/K+-ATP酶的抑制活性。酶活性分析用于测量该化合物抑制NKA催化的ATP水解的能力。该化合物的活性与众所周知的强心苷乌本苷相当。这些分析通常使用纯化的NKA酶制剂或来自富含NKA组织的膜制剂。此外，还使用激酶活性分析来评估该化合物对AURKA活性的影响。
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| 细胞实验 |
细胞增殖试验[1]
细胞类型： OCM1 细胞 测试浓度： 30,100,300 nM 孵育时间： 7 天 实验结果： OCM1 细胞表现出强效的细胞毒性，IC50 为 8.023 nM。 细胞凋亡分析[1] 细胞类型： OCM1 细胞 测试浓度： 30、100、300 nM 孵育时间： 24 小时 实验结果： 诱导细胞凋亡，并上调裂解型 caspase-3、裂解型聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 和裂解型 caspase 的表达水平 -9。线粒体内源性凋亡途径被激活，表现为细胞凋亡增加、Bad 和 Bax 表达上调、Bcl-2 和 Bcl-xl 表达下调以及线粒体膜电位 (MMP) 降低。 细胞活力 (MTT) 检测：将非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞用不同浓度的蟾毒灵或铂类药物处理 24 小时。加入 MTT 试剂 (100 μl/ml)，于 37°C 孵育 4 小时，然后加入 150 μl DMSO 溶解甲臜晶体。在 570 nm 处读取吸光度。抑制率 = (A[对照] - A[样品])/A[对照] × 100%。 [1] 细胞周期检测：细胞经血清饥饿处理48小时后，分别用0、1或2 μM的蟾毒灵处理12、24、36和48小时。收集细胞，用70%冰乙醇于4℃固定2小时，洗涤后，用RNase A和碘化丙啶（PI）染色液孵育，并通过流式细胞术进行分析。[1] 细胞凋亡检测（Annexin V/PI）：用不同浓度和时间的蟾毒灵处理细胞后，收集细胞，用Annexin V-FITC和PI试剂盒进行染色，并通过流式细胞术进行分析。对于Hoechst染色，用CB（0、1、2 μM，处理24小时）处理细胞，收集细胞，干燥于载玻片上，用Hoechst 33342染色10分钟，在荧光显微镜下观察细胞核碎片化/浓缩情况。[1] 活性氧（ROS）测定（DCFH-DA）：用CB（0、1、2 μM）± 5 mM NAC处理细胞24小时，收集细胞，在37°C下用10 mM DCF-DA孵育15分钟，通过流式细胞术分析。[1] 线粒体膜电位（MMP）测定（Rh-123）：用CB（0、1、2 μM）± 5 mM NAC处理细胞24小时，收集细胞，在37°C下用10 μM Rh-123孵育20分钟，通过流式细胞术分析。 [1] 蛋白质印迹：用CB（0、0.5、1、2 μM，处理24小时；或1 μM，处理1、3、6小时）处理细胞，在RIPA缓冲液中裂解，用BCA法定量蛋白质，通过10% SDS-PAGE分离，转移到PVDF膜上，用针对BAX、BCL-2、BCL-XL、MCL-1、AKT、p-AKT^T308、p-AKT^S473、GSK-3β、p-GSK-3β(Ser9)、pc-RAF(Ser259)、MEK1/2、p-MEK1/2(S217/221)、ERK1/2、p-ERK1/2、TSC1、TSC2、4EBP1、p-4EBP1、pro-caspase-3、cleaved-caspase-3和β-actin的抗体进行检测，随后使用辣根过氧化物酶 (HRP) 标记的二抗和化学发光检测。[1] 蟾毒灵的细胞活性测定包括评估其在多种癌细胞系中的细胞毒活性。研究采用串联质谱标签 (TMT) 标记的定量蛋白质组学结合二维液相色谱-串联质谱 (LC-MS/MS) 技术，鉴定 Huh-7 细胞在 AURKA 正常表达、过表达和抑制条件下表达变化的蛋白质。细胞周期分析、细胞凋亡测定和增殖测定用于表征该化合物对癌细胞的影响。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： OCM1细胞肿瘤Nu/Nu裸鼠异种移植模型[1]
剂量： 5 mg/kg 给药途径： 腹腔注射(ip)，每日一次，连续10天。 实验结果： 肿瘤生长速度高于腹腔注射生理盐水或未注射药物的对照组。治疗组肿瘤生长速度较慢。肿瘤组织中caspase-3和PARP的表达增加，Bcl-2和Bcl-xl的表达降低，而Bad和Bax的表达增加。 动物/疾病模型： U87MG-EGFR 皮下和颅内异种移植模型 [2] 剂量： 5 mg/kg 给药途径： 腹腔注射 (ip)，每日一次，连续 10 天。 实验结果： 脑肿瘤的发光强度降低了约 70%。与载体组相比，颅内肿瘤中 p-EGFR、p-STAT3 和 p-Akt 的水平降低。颅内肿瘤中 Ki67 和活性 caspase-3 的免疫染色减弱。 A549 异种移植 NSG 小鼠模型：8 周龄雄性 NSG 小鼠左侧腹部皮下注射 100 μl 50:50 Matrigel/I 型胶原蛋白混合物，其中包含 5×10^6 个 A549 细胞。注射后 10 天，将小鼠随机分为 7 组（每组 n=10）。治疗组：载体对照组；顺铂组（5 mg/kg/天，腹腔注射，每 5 天一次）；吉西他滨组（50 mg/kg/天，腹腔注射，每 5 天一次）；多西他赛组（5 mg/kg/天，腹腔注射，每 5 天一次）；紫杉醇组（5 mg/kg/天，腹腔注射，每 5 天一次）。 蟾毒灵（1.5、5.0 或 10.0 mg/kg/天，腹腔注射，每 5 天一次）。每日用游标卡尺测量肿瘤大小，体积计算公式为 0.5 × D1 × (D2)^2。每 5 天测量一次体重。当肿瘤体积达到 1500 mm³、出现溃疡或治疗持续 45 天时，对小鼠实施安乐死。[1] 大鼠脾细胞分离：从一岁大鼠中分离脾细胞，用蟾毒灵（0.5、1、2 μM）或铂类药物处理 24 小时，通过 MTT 法测定细胞活力。[1] 蟾毒灵的动物模型包括肝细胞癌异种移植模型和急性髓系白血病模型。该化合物通常通过腹腔注射或口服途径给药。研究已考察了该化合物对肿瘤生长、存活以及NKA抑制和AURKA信号通路生物标志物的影响。体内实验证实了该化合物能够诱导DNA损伤和染色体分离紊乱。药代动力学参数由给药后的血浆浓度-时间曲线得出。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
关于蟾毒灵的药代动力学数据有限。作为一种蟾毒二烯内酯类化合物，该化合物预计具有与其他强心苷相似的性质，口服生物利用度中等，且蛋白结合率较高。该化合物的分子量为442.5 g/mol，分子式为C26H34O6。蟾毒灵是传统中药蟾毒素（Cinobufacini）的主要活性成分。已在啮齿动物中开展了标准药代动力学研究，以表征其吸收、分布、代谢和排泄。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
毒性概述
蟾毒灵可阻断心肌组织中的钠钾泵。(L1083, L1084) 低剂量（0.5-2 μM）的蟾毒灵对大鼠脾细胞无明显细胞毒性。体内实验表明，给予蟾毒灵或铂类药物一周后，体重暂时下降5-10%；中等剂量蟾毒灵（5 mg/kg/天）引起的体重下降小于5%。[1] 蟾毒灵是一种心脏毒性化合物，因为它具有Na+/K+-ATP酶抑制活性。作为一种蟾毒内酯，它的作用与强心苷（如地高辛或乌本苷）类似。该化合物被认为具有毒性，应采取适当的预防措施进行处理。其心脏毒性与其作为NKA抑制剂的作用机制有关。在癌症治疗的治疗剂量下，需要密切监测心脏效应。该化合物仅供研究使用，不可用于人体。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
蟾毒灵是一种甾体类内酯，其功能与蟾毒灵相似。据报道，它存在于非洲蟾蜍（Phrynoidis asper）、非洲蟾蜍（Bufo gargarizans）以及其他具有相关数据的生物体中。蟾毒灵是一种从蟾蜍腮腺分泌的干燥毒液中提取的蟾毒二烯内酯化合物，也是一种存在于传统中药蟾毒液中的糖苷，具有潜在的抗肿瘤活性。尽管蟾毒灵的作用机制仍在研究中，但已发现其可通过一系列凋亡调节因子（包括线粒体Bax、细胞质染色体c以及caspase 3、8和9）抑制癌细胞增殖并诱导癌细胞凋亡。蟾毒灵诱导凋亡的可能上游介质包括Fas和p53。
蟾毒灵是一种来自蟾蜍毒素的蟾毒内酯，具有抗癌活性。本研究表明，蟾毒灵通过AKT信号通路诱导内源性线粒体凋亡，从而抑制非小细胞肺癌（NSCLC）细胞生长和肿瘤生长。 CB可增加活性氧（ROS）水平，降低线粒体膜电位（MMP），上调BAX，下调BCL-2、BCL-XL和MCL-1，激活caspase-3，并抑制p-AKT（T308和S473）和p-4EBP1。CB可能是一种潜在的抗癌药物，可替代铂类药物用于肺癌治疗。[1] 蟾蜍毒素（Cinobufagin）是一种具有优异抗癌效果的Na+/K+-ATPase抑制剂。它是一种由亚洲蟾蜍（Bufo gargarizans）分泌的具有心脏毒性的蟾蜍甾类化合物。作为蟾蜍毒素（Cinobufacini，又名华蟾素）的主要活性成分，它对多种癌细胞系均表现出显著的细胞毒活性。该化合物通过抑制AURKA-mTOR-eIF4E通路发挥抗肿瘤作用。其CAS号为470-37-1。目前尚未发现该研究化合物的上市许可信息。 |
| 分子式 |
C26H34O6
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|---|---|
| 分子量 |
442.552
|
| 精确质量 |
442.235
|
| CAS号 |
470-37-1
|
| PubChem CID |
11969542
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
595.4±50.0 °C at 760 mmHg
|
| 熔点 |
222-223ºC
|
| 闪点 |
199.4±23.6 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±3.8 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.595
|
| LogP |
2.43
|
| tPSA |
89.27
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
32
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| 分子复杂度/Complexity |
923
|
| 定义原子立体中心数目 |
10
|
| SMILES |
CC(=O)O[C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@H]3[C@H]([C@@]24[C@@H]1O4)CC[C@H]5[C@@]3(CC[C@@H](C5)O)C)C)C6=COC(=O)C=C6
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| InChi Key |
SCULJPGYOQQXTK-OLRINKBESA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H34O6/c1-14(27)31-22-21(15-4-7-20(29)30-13-15)25(3)11-9-18-19(26(25)23(22)32-26)6-5-16-12-17(28)8-10-24(16,18)2/h4,7,13,16-19,21-23,28H,5-6,8-12H2,1-3H3/t16-,17+,18+,19-,21+,22-,23-,24+,25-,26-/m1/s1
|
| 化学名 |
[(1R,2S,4R,5R,6R,7R,10S,11S,14S,16R)-14-hydroxy-7,11-dimethyl-6-(6-oxopyran-3-yl)-3-oxapentacyclo[8.8.0.02,4.02,7.011,16]octadecan-5-yl] acetate
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| 别名 |
NSC90325 14,15β-Epoxy-3β,16β-dihydroxy-5β,20(22)-bufadienolide 16-acetateCinobufagine Cino-bufaginCinobufagin
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 100 mg/mL (~225.97 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.65 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.65 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.65 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2596 mL | 11.2982 mL | 22.5963 mL | |
| 5 mM | 0.4519 mL | 2.2596 mL | 4.5193 mL | |
| 10 mM | 0.2260 mL | 1.1298 mL | 2.2596 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01236690 | UNKNOWN STATUS | Drug: Cinobufacin injection | Cinobufacin Injection Hepatoma |
Changhai Hospital | 2010-11 | Phase 2 |
| NCT03843229 | UNKNOWN STATUS | Drug: Cinobufacini injection Procedure: Transarterial Chemoembolization(TACE) Drug: cinobufacini tablet |
Liver Cancer | The First Affiliated Hospital of Dalian Medical University | 2019-01-27 | Phase 4 |
| NCT02530398 | UNKNOWN STATUS | Drug: Cinobufacini Injection | Digestive System Cancer Malignant Ascites |
Dongfang Hospital Beijing University of Chinese Medicine | 2015-07 | Phase 1 |
| NCT02860429 | UNKNOWN STATUS | Drug: Cinobufacini injection Drug: chemotherapy |
Gastrointestinal Neoplasms | Xiaonan Cui | 2016-09 | Phase 4 |
| NCT02871869 | UNKNOWN STATUS | Drug: vindesine Drug: cyclophosphamide Drug: Epirubicin |
Diffuse, Large B-Cell, Lymphoma | Xinjiang Medical University | 2016-09 | Phase 2 Phase 3 |
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