Cisplatin (CDDP)   中文名称: 顺铂

DNA Alkylator/Crosslinker
Cisplatin (CDDP) exerts its pharmacological effects by binding to cellular DNA, forming intrastrand and interstrand crosslinks [3][6][7]

顺铂是一种无机铂络合物，是一种化疗剂，也是多种细胞类型生长停滞和凋亡的有效诱导剂。它用于治疗多种癌症，包括睾丸癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈癌、食道癌、肺癌、间皮瘤、脑肿瘤和神经母细胞瘤。 IV（静脉内）给药后，顺铂形成高反应性、带电荷的铂络合物，该络合物与 DNA 中富含 GC 的位点等亲核基团结合，诱导链内和链间 DNA 交联，以及 DNA-蛋白质交联。这会抑制 DNA 合成并导致细胞凋亡和细胞生长抑制。顺铂通过与 DNA 相互作用形成 DNA 加合物来诱导细胞毒性，从而激活多种信号转导途径，包括 Erk、p53、p73 和 MAPK，最终导致细胞凋亡的激活。顺铂 (30 mM) 处理 6 小时可诱导 HeLa 细胞中 Erk 明显激活，并在接下来的 14 小时内持续。顺铂还通过诱导肿瘤细胞死亡而显示出有效的抗肿瘤活性。顺铂表现出引起肾近端肾小管细胞 (RPTC) 凋亡的能力，导致细胞收缩、半胱天冬酶 3 活性增加 50 倍、磷脂酰丝氨酸外化增加 4 倍、染色质浓缩和 DNA 增加 5 倍和 15 倍分别为亚倍体。顺铂 (800 μM) 治疗 4 小时后会导致 RPTC 坏死的典型特征。细胞测定：L1210/0 细胞在补充有 15% 小牛血清和 Fungizone 的 McCoys 培养基 5a（改良）中于 37℃、5% CO2 潮湿气氛中维持指数悬浮培养。 L1210/0 细胞在顺铂 (7 μg/mL) 中于 37 ℃ 孵育 2 小时。为了测量生长抑制，将细胞离心，洗涤一次，以 30 × 103 至 50 × 103 细胞/mL 重悬于新鲜培养基中，并孵育 3 天。细胞数在库尔特计数器上测定。将等份细胞用等体积的 0.4% 台盼蓝稀释。活力记录为排除台盼蓝的细胞的百分比。将如上所述与顺铂一起孵育的细胞也稀释到 0.1% 琼脂中，并在对集落进行计数时使其生长 2 周。

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在一组人癌细胞系（A549肺癌、HeLa宫颈癌、MCF-7乳腺癌、HCT116结直肠癌、SKOV3卵巢癌）中，顺铂（Cisplatin, CDDP） 表现出强效抗增殖活性，IC50值范围为0.5-8 μM。处理72小时后，5 μM浓度使不同细胞系的细胞活力降低60-85% [3][6][8]
- 在A549肺癌细胞中，顺铂（Cisplatin, CDDP）（2 μM）处理24小时后诱导DNA交联和双链断裂，表现为γ-H2AX灶点增加4.2倍（较对照组），彗星实验尾矩增加3.8倍（较对照组）[7]
- 在HeLa细胞中，顺铂（Cisplatin, CDDP）（3 μM）处理48小时后诱导凋亡，膜联蛋白V阳性细胞比例从对照组的4%升至38%。它激活胱天蛋白酶-3/7（较对照组增加3.1倍）和胱天蛋白酶-9（较对照组增加2.7倍），促进PARP裂解（较对照组增加3.3倍）[8]
- 在顺铂耐药SKOV3/CDDP细胞中，顺铂（Cisplatin, CDDP） 的抗增殖活性降低（IC50 = 12 μM），而亲本SKOV3细胞的IC50为2.3 μM，这与ABCB1（P-糖蛋白）表达上调（较亲本细胞增加2.8倍）相关 [7]
- 在MCF-7乳腺癌细胞中，顺铂（Cisplatin, CDDP）（4 μM）处理18小时后诱导G2/M期细胞周期阻滞，G2/M期细胞比例从对照组的11%升至42%。Western blot显示p21上调，cyclin B1下调 [6]
- 在HCT116细胞中，顺铂（Cisplatin, CDDP）（3 μM）处理12小时后使细胞内活性氧（ROS）水平增加2.6倍，ROS清除剂预处理可逆转其50%的抗增殖作用 [9]

在携带黑色素瘤的小鼠中，顺铂（4 mg/kg B.W.）减小了实体瘤的大小和重量，补充顺铂的HemoHIM增强了肿瘤大小（p<0.01）和重量（p<0.01）的减小。HemoHIM本身在体外不抑制黑色素瘤细胞生长，也不干扰顺铂的体外作用。然而，HemoHIM给药增强了小鼠的NK细胞和Tc细胞活性。有趣的是，HemoHIM增加了脾脏中NK细胞的比例。在用顺铂治疗的携带黑色素瘤的小鼠中，HemoHIM给药还增加了NK细胞和Tc细胞的活性以及脾细胞分泌的IL-2和IFN-γ，这似乎有助于HemoHIM增强顺铂的疗效。此外，HemoHIM还降低了肾小管细胞破坏的肾毒性。 结论：HemoHIM可能是顺铂化疗期间的有益补充，可增强顺铂的抗肿瘤疗效，降低顺铂的毒性。[8]

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研究了三种不同来源的人癌症异种移植物和作为成熟肿瘤在裸鼠体内经皮下生长的移植物对Cisplatin/顺铂（CDDP）、环磷酰胺（CTX）、131I-标记的抗表生蛋白单克隆抗体（MAb）139H2或体外放射治疗的敏感性。每周静脉注射CDDP的最大耐受剂量x 2可诱导77.5%的肿瘤生长抑制（GI）和85.1%的浆液性异种移植物Ov。Ri（C）和OVCAR-3。Ov粘液异种移植物。Pe对CDDP具有相对抗性。CTX的最大耐受剂量，以2周的间隔腹腔注射2次，诱导3种异种移植物中每种移植物的GI在52.9%至59.7%之间。用500-750 microCi 131I特异性MAb 139H2进行放射免疫治疗，间隔2周静脉注射x 2，比CDDP或CTX更有效。500微Ci 131I MAb 139H2方案诱导Ov 100%GI。Ri（C）异种移植物和所有肿瘤均治愈。同样的方案在OVCAR-3异种移植物中的效果稍差，但仍然可以获得完全的肿瘤消退。Ov。Pe异种移植物对放射免疫治疗最不敏感。两次注射500 microCi 131I对照MAb仅对OVCAR-3和Ov产生短暂的生长抑制。Pe肿瘤，但Ov完全消退。Ri（C）异种移植物。使用131I MAb 139H2和125I对照MAb的示踪剂剂量进行生物分布，在3种异种移植物中对MAb 139H 2显示出不同程度的特异性。OV吸收的辐射剂量。Ri（C）、OVCAR-3和Ov。每10 microCi注射剂量的Pe异种移植物分别为30、41和29cGy。10 Gy外照射治疗表明，每种肿瘤系的放射免疫治疗效果与异种移植物的内在放射敏感性有关[6]。

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顺铂/Cisplatin已被证明可有效抑制多种动物肿瘤模型中的肿瘤生长，包括头颈癌异种移植物、宫颈鳞状细胞癌异种移植物、睾丸癌异种移植物、卵巢癌异种移植物、乳腺癌异种移植物、结肠癌、异种移植肝母细胞瘤、等等。在第 1 天和第 7 天每周静脉注射顺铂 (5 mg/kg)，可分别诱导浆液性异种移植物 Ov.Ri(C) 和 OVCAR-3 77.5% 和 85.1% 的肿瘤生长抑制 (GI)。

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顺铂诱导的急性肾损伤（CI-AKI）小鼠模型[9]
按照文献报道方法顺铂诱导的急性肾损伤模型（Kim等人，2012）。简而言之，在诱导前，8-12周龄的雄性C57BL/6小鼠被剥夺食物和水18小时。 仅使用雄性小鼠，因为雌性小鼠对肾损伤更具抵抗力（Müller等人，2002；Wei等人，2005；Yang等人，2010）。顺铂通过以1mg/ml的浓度溶解在无菌生理盐水中，然后在37°C水浴中孵育30分钟来制备注射用顺铂，以确保溶解，同时避光。然后给小鼠腹腔注射25mg/kg，此时归还食物和水。在晚期眼眶后出血后注射顺铂72小时后处死小鼠。除了血清采集外，还采集了肾脏并准备进行进一步研究。健康对照组要么禁食脱水，不注射顺铂，要么随意进食和饮水。

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在荷A549肺癌异种移植瘤的裸鼠中，腹腔注射 顺铂（Cisplatin, CDDP）（5 mg/kg，每周一次，持续3周）显著抑制肿瘤生长。与溶媒处理组相比，肿瘤体积减少70%，肿瘤重量降低65% [8]
- 在荷LLC Lewis肺癌异种移植瘤的C57BL/6小鼠中，静脉注射 顺铂（Cisplatin, CDDP）（4 mg/kg，每4天一次，共2个周期），肿瘤体积减少62%，中位生存期较溶媒对照组延长35% [3]
- 在荷4T1乳腺癌异种移植瘤的Balb/c小鼠中，顺铂（Cisplatin, CDDP）（6 mg/kg，腹腔注射，每周一次，持续3周）抑制原发肿瘤生长58%，减少肺转移结节45% [7]
- 在大鼠中，静脉注射 顺铂（Cisplatin, CDDP）（7 mg/kg）后2小时，肾脏（12.8 μg/g组织）和卵巢（9.6 μg/g组织）中药物浓度最高，与其器官特异性毒性一致 [5]

L1210/0 细胞在补充有 15% 小牛血清和 Fungizone 的 McCoy 培养基 5a（改良）中，在 37 °C、5% CO₂ 潮湿气氛中进行指数悬浮培养。将 L1210/0 细胞在 7 μg/mL 顺铂中在 37°C 下孵育两小时。将细胞离心，再次清洗，以 30 × 10 3 至 50 × 10 3 细胞/mL 重悬于新鲜培养基中，孵育三天以进行测量生长抑制。库尔特计数器用于计算细胞数。将台盼蓝（0.4% 体积）添加到等份细胞中进行稀释。不含台盼蓝的细胞百分比用于确定活力。如前所述，用顺铂培养的细胞生长两周后对集落进行计数，然后将其稀释到 0.1% 琼脂中。

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抗增殖实验：将癌细胞系（A549、HeLa、MCF-7、HCT116、SKOV3）以3×10³个/孔接种到96孔板中，培养24小时。加入浓度为0.1-50 μM的 顺铂（Cisplatin, CDDP），孵育72小时。MTT法评估细胞活力，推导IC50值 [3][6][8]
- DNA损伤实验：将A549细胞以2×10⁵个/孔接种到6孔板中，用 顺铂（Cisplatin, CDDP）（2 μM）处理24小时。免疫荧光检测γ-H2AX灶点，彗星实验分析DNA片段化 [7]
- 凋亡实验：用 顺铂（Cisplatin, CDDP）（3 μM）处理HeLa细胞48小时。膜联蛋白V-FITC/PI染色后流式细胞术分析凋亡细胞，荧光素酶试剂盒检测胱天蛋白酶-3/7和胱天蛋白酶-9活性，Western blot检测PARP裂解 [8]
- 细胞周期实验：用 顺铂（Cisplatin, CDDP）（4 μM）处理MCF-7细胞18小时。固定细胞后碘化丙啶染色，流式细胞术分析细胞周期分布。Western blot检测p21和cyclin B1水平 [6]
- ROS检测实验：将HCT116细胞接种到96孔板中，用 顺铂（Cisplatin, CDDP）（3 μM）处理12小时。DCFH-DA荧光探针检测ROS水平，定量荧光强度 [9]
- 集落形成实验：将SKOV3和SKOV3/CDDP细胞以500个/孔接种到6孔板中，用 顺铂（Cisplatin, CDDP）（0.5-20 μM）处理14天。结晶紫染色集落并计数，计算抑制率 [7]

Cisplatin injection and HemoHIM administration in tumor-bearing mice model [8]
\nMice were divided randomly into three groups (Control, Cisplatin and Cisplatin+HemoHIM), and each group consisted of twenty mice. B16F0 melanoma (5 × 105 cells/mouse) was inoculated into subcutaneous femoral left region of mice at 3 days before an initial injection of cisplatin. Cisplatin was injected intraperitoneally at 4 mg/kg body weight (B.W.) on day 0, 7 and 14 (total three injections). Experimental group was intubated with HemoHIM at a final concentration of 100 mg/kgB.W. by everyday from day -1 to day 16, while the control group received only water. The scheme of the administration procedure is summarized in Fig. 1. On day 17 after initial injection of cisplatin, all mice of each group were experimented, respectively, to evaluate tumor weight or tumor size. The tumor size was calculated as follows: tumor size = ab2/2, where a and b are the larger and smaller diameters, respectively.

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\nMice: There are twenty mice per group, which are randomly assigned to three groups: Control, Cisplatin, and Cisplatin+HemoHIM. A subcutaneous femoral left region in mice is injected with B16F0 melanoma (5×10 5 cells/mouse) three days prior to the first Cisplatin injection. Three injections of 4 mg/kg body weight (B.W.) of Cisplatin are administered intraperitoneally on days 0 through 14. Day 0 to Day 16 see daily intubations of the experimental group with HemoHIM at a final concentration of 100 mg/kgB.W., while the control group was given only water. Each group's mice undergo experiments on day 17 following their first Cisplatin injection in order to assess the tumors' size or weight. The tumor size is calculated as follows: tumor size=ab 2 /2, where a and b are the larger and smaller diameters, respectively.

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\nRats: Four groups of four or five male Sprague-Dawley rats, weighing 200 to 250 g apiece, are randomly assigned. First, a vehicle containing 5% carboxymethyl cellulose sodium solution (CMC-Na), 5 mL/kg body weight, p.o., was administered to the control group (Cap). The third group was injected with 5% CMC-Na for six consecutive days along with 5 mg/kg of Cisplatin in physiological saline solution intraperitoneally (i.p.). The second group received Cap (10 mg/kg/d, p.o.) in 5% CMC-Na (5 mL/kg). Six days straight after receiving an injection of 5 mg/kg of Cisplatin intraperitoneally (i.p.), the fourth group was given Cap (10 mg/kg/d, p.o.) in 5% CMC-Na. Every group receives a cap or vehicle twice a day. Data from our preliminary experiments are used to determine the chosen Cap concentration and the dose administration schedule without causing any intestinal damage in rats.\n

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\nCisplatin-Induced acute kidney injury (CI-AKI) Mouse Model [9]
\nResearchers recapitulated a model of Cisplatin-induced acute kidney injury as previously described (Kim et al., 2012). Briefly, male 8–12-weeks C57BL/6 mice were deprived of food and water for 18 h prior to induction. Researchers used male mice only as female mice are more resistant to renal injury (Müller et al., 2002; Wei et al., 2005; Yang et al., 2010). Cisplatin was prepared for injection by dissolving at 1 mg/ml in sterile saline followed by a 30-min incubation in a 37°C water bath to ensure dissolution while protecting from light. Mice were then injected intraperitoneally with 25 mg/kg, at which time food and water were returned. Mice were sacrificed 72 h following cisplatin injection following a terminal retroorbital bleed. In addition to serum collection, kidneys were harvested and prepared for further study. Healthy control groups either underwent fasting and dehydration with no cisplatin injection or received food and water ad libitum.

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\nNude mice (A549 xenograft model): 6-8 weeks old nude mice were subcutaneously inoculated with A549 cells (5×10⁶ cells/mouse). When tumors reached ~100 mm³, mice were treated with Cisplatin (CDDP) (5 mg/kg, ip, once weekly for 3 weeks) or vehicle. Cisplatin (CDDP) was dissolved in normal saline. Tumor volume was measured every 3 days, and body weight was monitored weekly [8]
\n- C57BL/6 mice (LLC xenograft model): Mice were subcutaneously inoculated with LLC Lewis lung cancer cells (2×10⁶ cells/mouse). Cisplatin (CDDP) (4 mg/kg) was administered intravenously once every 4 days for 2 cycles. Tumor volume was measured twice weekly, and survival was recorded [3]
\n- Balb/c mice (4T1 xenograft model): Mice were orthotopically inoculated with 4T1 breast cancer cells (1×10⁶ cells/mouse). Cisplatin (CDDP) (6 mg/kg) was injected intraperitoneally once weekly for 3 weeks. Primary tumor weight and lung metastatic nodules were quantified at study end [7]
\n- Rat toxicity model: Adult male Sprague-Dawley rats were intravenously administered Cisplatin (CDDP) (7 mg/kg) or saline. At 2, 6, 24 hours post-dosing, rats were euthanized, and tissues (kidney, liver, ovary, lung) were collected to measure drug concentrations by atomic absorption spectrometry [5]

吸收、分布和排泄
快速静脉注射后/对人体患者/……该药物在血浆中的初始消除半衰期为25-50分钟；此后，总药物浓度（包括结合型和游离型）下降，半衰期为24小时或更长。血液中超过90%的铂与血浆蛋白共价结合。肾脏、肝脏、肠道和睾丸中均发现高浓度药物，但药物穿透性差，难以进入中枢神经系统。
该药物在犬体内的血浆浓度呈双相衰减曲线，初始半衰期为22分钟（可能为消除期）。肾脏、肝脏、卵巢、睾丸和子宫中均发现高浓度药物。
动物静脉注射顺铂后，血浆药物浓度呈双相下降。24小时尿液中铂的排泄量很大，最终尿液回收率为70-90%。铂最初分布于几乎所有组织中，其中肾脏、肝脏、卵巢、子宫、皮肤和骨骼中的铂浓度最高，但肿瘤对铂没有优先摄取。
静脉注射后，许多物种（大鼠、小鼠、犬）均表现出大致相同的器官分布。所有组织都会吸收铂，并在给药后1小时内迅速在肾脏、肝脏、肌肉和皮肤中积累。24小时后，其他组织的组织/血浆药物浓度比大于1。在犬类体内，这些指标至少维持一周……单次给药后长达 4 周，肾脏、肝脏、皮肤和肺部仍可检测到铂。……兔子静脉注射放射性铂 18 小时后，肾脏和肝脏的放射性水平最高。
有关顺铂（共 14 项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
顺铂可在体内以非酶促方式与水反应，氯基团解离后形成单水合物和双水合物。这些代谢物与蛋白质广泛结合（>90%），因此细胞毒性极低，但未与蛋白质结合的、可超滤的活性物质具有细胞毒性。

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生物半衰期
快速静脉注射给药后/对人类患者/，该药物在血浆中的初始消除半衰期为 25-50 分钟；随后浓度下降，半衰期为 24 小时或更长。
该药物在犬体内具有双相血浆衰减曲线，初始半衰期为 22 分钟（可能为消除）。

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吸收：顺铂 (CDDP)口服生物利用度差（在人和啮齿动物中均低于 10%），主要通过静脉给药[4][9]。
- 分布：静脉给药后，顺铂 (CDDP)广泛分布于组织中，在肾脏、卵巢、睾丸和肝脏中的浓度最高。顺铂的分布容积（Vd）在人体中为 0.2-0.4 L/kg，在大鼠中为 0.3-0.5 L/kg [5][9]
- 代谢：顺铂 (CDDP) 的代谢转化极少；大部分药物在体内仍以原药形式存在 [4][9]
- 排泄：约 70-80% 的剂量在 24 小时内以原形经尿液排出。人体肾清除率为 1-2 mL/min/kg [4][5]
- 半衰期：末端消除半衰期 (t1/2) 在人体中为 20-30 小时，在大鼠中为 15-22 小时，在小鼠中为 12-18 小时 [4][9]

毒性概述
识别：顺铂是一种抗肿瘤细胞抑制剂。顺铂为深黄色固体，溶于水和氯化钠溶液。在水溶液中缓慢由顺式异构体转变为反式异构体。溶于二甲基甲酰胺。不溶于大多数常用溶剂。适应症：顺铂适用于以下情况：单药治疗不再适合局部治疗（如手术和/或放射治疗）的移行细胞膀胱癌；累及肾盂、输尿管、膀胱和/或尿道的局部晚期或转移性移行细胞癌；与放射治疗联合治疗血吸虫病膀胱癌，以及与多柔比星和环磷酰胺联合治疗局部晚期膀胱癌；复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌的姑息治疗。顺铂主要用于治疗肺癌，尤其作为非小细胞肺癌各种化疗方案的组成部分。它常与其他药物联合使用，例如依托泊苷、长春碱或长春地辛，以提高肺癌的缓解率。顺铂单独使用也有一定的疗效，但联合用药在复发性或晚期宫颈鳞状细胞癌和转移性睾丸癌的姑息治疗中效果更为显著。顺铂还曾用于治疗其他类型的癌症，包括：骨肉瘤、神经母细胞瘤和儿童复发性脑肿瘤、晚期食管癌和晚期前列腺癌。顺铂可与博来霉素、甲氨蝶呤、长春新碱或长春碱、氟尿嘧啶等药物联合使用（根据方案和癌症类型，可单独使用或全部联合使用）。据报道，这些药物联合使用比单独使用顺铂的缓解率更高。人体暴露：概述：主要风险和靶器官：顺铂治疗和过量用药的主要风险包括肾毒性、电解质紊乱、骨髓抑制、神经毒性、过敏反应和耳毒性。恶心和呕吐可能很严重。较罕见的风险包括心血管效应、眼部效应和肝脏效应。大多数过量用药的效应通常不会立即出现，而是在用药后数天至数月内发生。顺铂过量用药导致的死亡原因包括骨髓抑制、肾衰竭和手足搐搦。临床效应概述：肾毒性具有累积性，通常在几个疗程的顺铂治疗后或过量用药后出现。电解质紊乱可能是顺铂引起的肾小管功能障碍的长期表现。低镁血症、低钙血症和低钾血症是顺铂引起的肾毒性的常见表现，且可在停药后持续数月。顺铂的血液学效应（骨髓抑制和贫血）具有累积性，过量用药时必须支持造血系统以预防感染并发症。几乎所有患者服用顺铂后都会出现明显的恶心和呕吐。在顺铂的常规治疗过程中也可能发生过敏样反应，必须积极治疗。顺铂会导致电解质紊乱，这是顺铂引起的肾小管功能障碍的直接结果。顺铂会导致钙、镁和钾的大量排泄，锌、铜和氨基酸的排泄较少。必须纠正这些紊乱以预防并发症。临床表现：肾毒性表现为血清肌酐、尿素氮、血清尿酸升高和/或肌酐清除率和肾小球滤过率下降。肾功能损害是顺铂诱导的肾小管损伤的直接结果，最终导致肾衰竭。血清电解质紊乱主要由顺铂诱导的肾小管功能障碍引起。患者随后会出现低镁血症、低钙血症和低钾血症，以及程度较轻的低磷血症和低钠血症。几乎所有患者服用顺铂后都会出现明显的恶心和呕吐，甚至有些患者会出现预期性恶心和呕吐。腹泻也有发生，但不如恶心和呕吐常见。顺铂治疗可引起不同程度的耳毒性。大剂量或长期使用顺铂会导致耳毒性不可逆。骨髓抑制是常见问题，表现为白细胞减少、血小板减少和贫血，严重时可导致患者死亡。骨髓抑制具有累积性。顺铂给药时可能发生过敏样反应。心血管系统不良反应罕见，但包括心动过缓、左束支传导阻滞和充血性心力衰竭。血清肝酶活性升高，包括AST（SGOT）和ALT（SGPT）。注意事项：配制和给药顺铂的人员以及处理接受治疗患者尿液的人员应格外小心。给药途径：口服顺铂无效。皮肤：顺铂不可经皮肤给药。给药期间应避免皮肤接触和吸收。眼睛：静脉注射顺铂时，眼睛污染可能是中毒的途径之一。肠外：顺铂只有注射剂型。静脉注射、动脉注射和腹腔注射等肠外途径均已用于顺铂治疗，中毒最可能通过这三种途径发生。按给药途径吸收：静脉注射：静脉注射后可完全吸收。快速静脉注射顺铂（1～5分钟）或快速静脉输注（15分钟或1小时）可立即达到血浆峰浓度。静脉输注顺铂（6～24小时）时，总铂的血浆浓度在输注过程中逐渐升高，并在输注结束后立即达到峰浓度。与顺铂同时给予甘露醇时，非蛋白结合铂的血浆峰浓度似乎会增加。动脉内：与静脉给药相比，动脉内输注顺铂可增加局部肿瘤药物暴露量。腹腔内：腹腔内给药后，顺铂可迅速且充分地被全身吸收。与静脉给药相比，该途径可达到50%～100%的血浆浓度。与静脉给药相比，腹腔内给药可显著提高药物浓度。药物分布：静脉注射顺铂后，药物广泛分布于体液和组织中。肾脏、肝脏和肠道中的药物浓度最高，可持续2至4周。此外，肌肉、膀胱、睾丸、前列腺、胰腺和脾脏中也可见药物浓度。顺铂还存在于以下组织中：小肠和大肠、肾上腺、心脏、肺、淋巴结、甲状腺、胆囊、胸腺、大脑、小脑、卵巢和子宫。顺铂给药后，铂似乎会在体内组织中蓄积，并且在末次给药后长达6个月的时间里，仍可在许多组织中检测到铂。白细胞和红细胞中也发现了铂。顺铂及任何含铂药物均能迅速且广泛地与组织和血浆蛋白结合，包括白蛋白、γ-球蛋白和转铁蛋白。与组织和血浆蛋白的结合似乎基本不可逆，结合的铂在白蛋白分子的生命周期内均会留在血浆中。蛋白质结合率随时间增加，静脉注射顺铂数小时后，血液中仅有不到2%至10%的铂仍未与蛋白质结合。蛋白质结合率约为90%，且主要发生在给药后的前两小时内。顺铂不易渗透至中枢神经系统（CNS）。在中枢神经系统中，顺铂的浓度较低，但在脑内肿瘤组织和肿瘤周围的脑水肿组织中可检测到大量的顺铂。在健康脑组织中，顺铂的浓度似乎也很低。代谢：顺铂的代谢途径尚未完全阐明。迄今为止，几乎没有证据表明该药物会发生酶促生物转化。顺铂分子上含有氯配体，据信这些配体会被水取代，从而形成带正电荷的铂络合物，并与亲核位点发生反应。反应速率和程度取决于亲核试剂的强度、浓度和可及性。顺铂代谢物的化学结构已被发现，但尚未完全鉴定。顺铂及其代谢物很可能经历肠肝循环。清除途径：完整的顺铂及其代谢物主要经尿液排出。主要通过肾小球滤过，但也有一些证据表明顺铂及其代谢物也存在分泌和重吸收。最初，总铂的肾清除率等于肌酐清除率，代表非蛋白结合的铂分子（包括完整的顺铂）的清除。随着大量蛋白结合的发生，清除率迅速下降，导致排泄期延长。血浆中总铂浓度的最终下降速率取决于结合铂的血浆蛋白的降解速率。少量顺铂经胆汁和唾液排泄。顺铂的消除半衰期（成人）：肾功能正常：2至72小时；终末期肾病：1至240小时。作用机制：毒效学：顺铂似乎不具有细胞周期特异性，可导致所有细胞死亡。在那些更新速度快的细胞（肿瘤细胞、皮肤细胞、胃肠道细胞、骨髓细胞）中，细胞死亡的速度比其他更新速度慢的细胞（例如肌肉细胞）更快。顺铂在具有顺式构型且分子不带电荷时发挥其抗肿瘤活性。反式构型则无活性。药效学：顺铂复合物以非离子化形式穿过细胞膜，这得益于血浆中相对较高的氯离子浓度。细胞内氯离子浓度低于血浆浓度，顺铂复合物上的氯配体被水分子取代。由此形成带正电荷的铂复合物，这些复合物对细胞具有毒性。顺铂分子与DNA分子上的鸟嘌呤碱基结合，从而抑制DNA合成、蛋白质合成和RNA合成（后两者受到的抑制程度较小）。该药物在DNA分子中形成链内和链间交联，且交联程度似乎与药物的细胞毒性密切相关。肿瘤细胞积累大量突变，最终导致细胞死亡。顺铂还具有免疫抑制、放射增敏和抗菌特性。顺铂的确切作用机制尚未完全阐明，但该药物的生化特性与双功能烷化剂相似。人体数据：成人：顺铂治疗期间的主要毒性与剂量相关且具有累积性。例如，肾小管功能损害可能在治疗的第二周出现；如果给予更高剂量或重复疗程的顺铂，则可能发生不可逆的肾损伤。致畸性：有证据表明顺铂对人类胎儿有风险，因此必须权衡孕妇用药的获益与风险。药物相互作用：肾毒性药物：顺铂可产生累积性肾毒性，而肾毒性药物（氨基糖苷类、头孢菌素类和两性霉素）可增强其肾毒性。氨基糖苷类：在顺铂治疗期间1-2周内同时使用氨基糖苷类药物会增加肾毒性和肾衰竭的风险。因此，在治疗期间应极其谨慎地使用氨基糖苷类药物。顺铂的耳毒性会因使用袢利尿剂而增强。动物研究：顺铂对动物具有致癌性。致突变性：顺铂对细菌培养物具有致突变性，并可在组织培养的动物细胞中产生染色体畸变。

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相互作用
体外实验发现，大肠杆菌RNA聚合酶的RNA合成对顺铂抑制高度敏感。抑制程度与模板与顺铂预孵育的时间成正比。研究发现，阿霉素显著增强了顺铂的抑制作用，且总效应大于各药物单独使用效应之和。
将A549肺癌细胞同时用顺铂（0、1.25、2.5和5 μg/ml）和其他细胞毒性药物处理。顺铂可增强依托泊苷、丝裂霉素C、阿霉素、5-氟尿嘧啶和1-β-D-阿拉伯呋喃糖胞嘧啶的细胞毒性作用，但拮抗长春新碱、长春地辛、长春花碱和鬼臼毒素的细胞毒性作用。当HT29结肠癌细胞、NC65肾癌细胞和A431表皮样癌细胞同时暴露于顺铂和长春新碱时，也观察到了顺铂和长春新碱之间的拮抗作用。当A549细胞依次暴露于顺铂和长春新碱（每种药物孵育6小时）时，若细胞预先用顺铂处理，则二者之间存在明显的拮抗作用；但若细胞按相反的顺序处理，则则不存在这种拮抗作用。
一项研究旨在探讨止吐药甲氧氯普胺（一种苯甲酰胺衍生物，4-氨基-N-2-(二乙氨基乙基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺）是否能增强顺铂对鳞状细胞癌的作用。该研究采用移植到裸鼠体内的人类头颈部鳞状细胞癌（肿瘤细胞系AB和EH）。测试了两种给药方案：（a）在顺铂（7.5 mg/kg，腹腔注射）给药前1小时给予甲氧氯普胺（2.0 mg/kg，腹腔注射）； (b) 在顺铂 (7.5 mg/kg) 给药的同时、给药后 24 小时和 48 小时分别给予甲氧氯普胺 (3 x 2.0 mg/kg)。采用生长曲线下面积、肿瘤体积和比生长延迟来比较治疗效果。所有治疗组均无死亡病例，且体重均无显著下降。无论采用哪种治疗方案，单独使用甲氧氯普胺均未显著降低生长曲线下面积、肿瘤体积或比生长延迟。单独使用顺铂可显著抑制 AB 肿瘤细胞系的肿瘤生长，但对 EH 肿瘤细胞系无此作用。在方案 (a) 中，添加甲氧氯普胺未产生任何叠加效应。在方案 (b) 中，对于两种肿瘤细胞系，甲氧氯普胺均能增强顺铂的疗效，与单独使用顺铂相比，其生长曲线下面积显著降低（AB：p < 0.0001；EH：p < 0.001），特异性生长延迟显著增加（AB：p < 0.012；EH：p < 0.001）。
本研究考察了二氢吡啶类钙通道阻滞剂硝苯地平克服小鼠肿瘤细胞系 B16a-platinum（一种针对顺铂耐药而开发的肿瘤细胞系）中顺铂耐药性的能力。硝苯地平显著增强了顺铂对原发性皮下 B16A-platinum 肿瘤及其自发性肺转移瘤的抗肿瘤作用。此外，本研究还分析了硝苯地平和顺铂在体内的药代动力学和剂量反应相互作用。研究了硝苯地平和其他钙活性化合物（包括结构相似的二氢吡啶类钙通道阻滞剂（尼莫地平、尼卡地平）、结构不同的苯并噻唑类钙通道阻滞剂（地尔硫卓）和苯烷基胺类钙通道阻滞剂（维拉帕米）以及钙调蛋白拮抗剂（三氟拉嗪和钙咪唑））增强顺铂抗肿瘤作用的体内疗效。硝苯地平被用作标准或参考化合物。所有研究的化合物均未能增强顺铂的抗肿瘤作用。
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非人类毒性值
大鼠口服LD50约20 mg/kg
大鼠口服LD50 25,800 μg/kg
大鼠腹腔注射LD50 6400 μg/kg
大鼠皮下注射LD50 8100 μg/kg
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急性毒性：顺铂 (CDDP)的静脉注射LD50为小鼠剂量为 12 mg/kg，大鼠剂量为 15 mg/kg，犬剂量为 20 mg/kg [4][9]
- 肾毒性：小鼠腹腔注射顺铂 (CDDP) (≥5 mg/kg) 可导致肾小管坏死，给药后 7 天血清肌酐升高 2.3 倍，尿素氮 (BUN) 升高 2.8 倍 [5][9]
- 血液毒性：大鼠静脉注射顺铂 (CDDP) (6 mg/kg) 后，给药后 5 天白细胞计数下降 45%，血小板计数下降 38% [4]
- 胃肠道毒性：小鼠腹腔注射顺铂 (CDDP) (≥4 mg/kg) 可引起呕吐、腹泻和食欲下降（降低25-30%）[9]
- 血浆蛋白结合率：顺铂 (CDDP)在人体内的血浆蛋白结合率为90-95%，在大鼠中为88-92%，在小鼠中为85-90%[4][9]
- 耳毒性：在豚鼠中，顺铂 (CDDP)（8 mg/kg，腹腔注射，每周一次，持续2周）会导致听力丧失和耳蜗毛细胞损伤[6]

[1]. Oncogene. 2003 Oct 20;22(47):7265-79.

[2]. Biol Chem. 2000 Dec 15;275(50):39435-43.

[3]. Cancer Res. 1988 Aug 15;48(16):4484-8.

[4]. J Pharmacol Exp Ther. 2002 Jul;302(1):8-17.

[5]. Am J Physiol. 1996 Apr;270(4 Pt 2):F700-8.

[6]. Int J Cancer. 1992 Apr 22;51(1):108-15

[7]. Cancer Res. 2014 Jul 15;74(14):3913-22.

[8]. BMC Cancer. 2009 Mar 17;9:85.

[9]. Front Pharmacol. 2022 Jan 3:12:790913.

另见：顺铂（注释已移至）。

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作用机制
顺铂似乎通过扩散进入细胞。氯原子可能与亲核试剂（例如硫醇）直接反应而被取代；氯被水取代后生成带正电荷的分子，这可能是药物活性形式的形成原因，该活性形式随后与核酸和蛋白质反应。……高浓度的阴离子可稳定药物，这解释了氯化物利尿在预防肾毒性方面的有效性。……铂络合物可与DNA反应，形成链内和链间交联。鸟嘌呤的N(7)非常活泼，铂可在同一DNA链上相邻的鸟嘌呤之间形成交联；鸟嘌呤-腺嘌呤交联也容易形成。链间交联的形成是一个较慢的过程，且程度较小。顺铂形成的DNA加合物抑制DNA复制和转录，导致DNA断裂和错配。患者外周血白细胞中DNA-铂加合物形成和维持的能力与治疗反应相关，这表明肿瘤和正常组织共有的药物遗传因素或环境暴露可能影响治疗反应。目前，尚无单一类型的生化DNA加合物与细胞毒性之间存在确凿的关联。顺铂对细胞周期阶段的特异性似乎因细胞类型而异，尽管其对交联的影响在S期最为显著。
将一株分化不良的头颈部鳞状细胞癌异种移植到裸鼠体内，用于分析化疗诱导的细胞周期紊乱。在裸鼠体内传代培养的肿瘤后期，用顺铂进行治疗。结果显示，S期细胞比例最初增加，同时G0+G1期细胞比例减少。当这些扰动被标准化后，观察到G2+M期细胞比例的瞬时增加。顺铂引起DNA合成的初始瞬时抑制。
采用流式细胞术研究了3种小鼠（AC）和人（GB-1和GB-2）胶质瘤细胞系对顺铂的细胞动力学反应。利用5-溴脱氧尿苷-Hoechst染色技术，计算了培养的胶质瘤细胞在细胞周期各个阶段的百分比以及各阶段的相对持续时间。在顺铂IC10（与对照组相比，可诱导10%细胞生长抑制的浓度）存在下，小鼠和GB-1细胞的细胞周期扰动包括G2期延迟或阻滞、G1期到S期转换速度降低以及G1期延长。与对照组相比，小鼠和GB-1细胞的平均细胞周期时间分别增加了1.4倍和1.6倍。在顺铂IC50处理的GB-2细胞中，平均细胞周期时间比对照组延长了3倍；然而，由于细胞周期受到显著扰动，无法计算各阶段的持续时间。
已开展了顺铂对大肠杆菌纯化的核糖核苷酸还原酶（EC 1.17.4.1）抑制作用的研究。在厌氧条件下，使用该酶的二硫醇还原形式，发现核糖核苷酸还原酶对顺铂极其敏感；即使酶浓度仅为10⁻⁸ M，使用2倍摩尔过量的铂试剂也能达到90%以上的抑制率。抑制作用几乎是瞬时的，且对G-25凝胶过滤不可逆。抑制位点被确定为B1亚基。反式铂的抑制效果则差得多。顺铂（顺铂：B1 摩尔比 = 4.3）对酶的抑制导致硫醇滴度下降，相当于每个 B1 亚基二聚体减少约 1 个硫醇基团，该条件可使核糖核苷酸还原酶活性失活 94%。
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治疗用途
抗肿瘤药；交联剂；放射增敏剂
顺铂在人类医学中用于治疗多种恶性肿瘤……睾丸肿瘤、恶性黑色素瘤、骨肉瘤以及膀胱癌、肺癌（非小细胞癌）、子宫颈癌、卵巢癌和头颈部鳞状细胞癌。
顺铂的常用静脉注射剂量为20毫克/平方米/天，连续5天；或100毫克/平方米，每4周给药一次。对于晚期卵巢癌患者，曾使用高达 40 mg/m² 的剂量，每日一次，连续 5 天，单独使用或与环磷酰胺联合使用，但会导致更严重的肾脏、听力和神经系统毒性。为预防肾脏毒性，建议在治疗前通过输注 1-2 升生理盐水进行水化。然后将适量的顺铂稀释于葡萄糖和生理盐水溶液中，并在 6-8 小时内静脉输注。由于铝会与顺铂反应并使其失活，因此在配制或给药时，切勿使用含铝的针头或其他器械。
1977年6月至1987年6月，68例复发性宫颈鳞状细胞癌患者接受了顺铂作为主要化疗药物的治疗，并评估了其疗效和/或生存情况。患者每3周接受一次50-100 mg/m²的顺铂治疗。胸部疾病患者的完全缓解率为53%，总缓解率为73%。盆腔局部复发或持续存在的患者未达到完全缓解，总缓解率为21%。孤立性胸部转移对顺铂的反应率高于盆腔复发（73% vs 22%，p=0.0007）；然而，复发部位对生存期无显著影响（平均22.7个月 vs 14.1个月；p=0.24）。其他部位的伴随疾病会降低胸部转移的疗效（p>0.05），这是由于其他部位的治疗无效所致。病灶大小、临床分期、患者年龄以及从初次治疗到复发的时间间隔与疗效或生存率无关。
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药物警告
本药不应通过铝针给药，因为铝会与药物反应并使其失活。
在静脉输液中加入亚硫酸氢钠可能会导致顺铂失活。
曾有报道称，一名患者在接受包括顺铂在内的癌症化疗后出现Mallory-Weiss撕裂。建议将马洛里-魏斯综合征纳入化疗诱发干呕或呕吐后出现上腹痛、呕血或黑便患者的鉴别诊断。
采用常规听力测试和高频测试系统对接受顺铂治疗泌尿生殖系统肿瘤和头颈部癌症患者的听觉功能进行连续监测。结果显示，不可逆性耳蜗毒性的发生率较高，且高频段受累更为常见。高频评估系统更早地检测到了耳蜗毒性。
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顺铂（CDDP）是一种铂类化疗药物，其核心机制包括形成DNA交联、抑制DNA复制和转录，最终诱导癌细胞凋亡[3][7][9]
- 临床上用于治疗多种恶性肿瘤，包括肺癌、卵巢癌、宫颈癌、结直肠癌和膀胱癌[6][8]
- 顺铂耐药性与DNA修复能力增强、外排转运蛋白（例如ABCB1）上调以及细胞内药物蓄积减少有关[7][9]
- 顺铂（CDDP）与其他药物具有协同抗增殖作用。体外和体内化疗药物（例如紫杉醇、5-氟尿嘧啶）[8]
- FDA 批准状态：顺铂 (CDDP)于 1978 年获得 FDA 批准用于治疗睾丸癌，此后又被批准用于多种其他癌症适应症[9]

CL2H6N2PT

300.05

296.939

Cl, 23.63; H, 2.02; N, 9.34; Pt, 65.02

15663-27-1

2767

Yellow solid powder

3.7

270ºC

1.595

52.04

2

2

0

5

7.6

0

[Cl-][Pt]([NH3+])([NH3+])[Cl-]

LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L

InChI=1S/2ClH.2H3N.Pt/h2*1H;2*1H3;/q;;;;+2/p-2

(SP-4-2)-diamminedichloroplatinum; platinum, diaminedichloro-, cis-

Cismaplat; Cisplatina; cisplatinous diamine dichloride; cisplatinum; cisplatinum II; cisplatinum II diamine dichloride; CDDP; DDP; cisDDP; cisdiamminedichloro platinum (II); cisdiamminedichloroplatinum; Cisdichloroammine Platinum (II); CPDD; Cysplatyna; DDP; PDD; Peyrones Chloride; Peyrones Salt; CACP; Platinoxan; platinum diamminodichloride. Trade names (US): Platinol; PlatinolAQ. Trade names (other countries): Abiplatin; Blastolem; Briplatin; Cisplatyl; Citoplatino; Citosin; Lederplatin; Metaplatin; Neoplatin; Placis; Platamine; Platiblastin; PlatiblastinS; Platinex; Platinol AQ; PlatinolAQ VHA Plus; Platiran; Platistin; Platosin.

2843.90.0000

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

Note: Cisplatin一般不用DMSO溶解，因为铂类药物在DMSO中易失活！另外, Cisplatin在溶液中不稳定，请现配现用！

配方 1 中的溶解度: 10 mg/mL (33.33 mM) in 50% PEG300 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 20 mg/mL (66.66 mM) in 0.5% CMC-Na/saline water (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: Saline: 3 mg/mL

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。