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COH-34

别名: COH-34; COH34; COH 34
目录号: V41929 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
COH34 是一种有效且特异性的聚（ADP-核糖）糖水解酶 (PARG) 抑制剂（拮抗剂），IC50 为 0.37 nM。
COH-34 CAS号: 906439-72-3
产品类别: PARG
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
1mg
5mg
10mg
25mg
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产品描述
COH34 是一种强效且特异性的聚（ADP-核糖）糖苷水解酶（PARG）抑制剂（拮抗剂），IC50 为 0.37 nM。COH34 与 PARG 的催化结构域结合（Kd= 0.547 μM），从而延长 DNA 损伤处的 PARylation 作用并捕获 DNA 修复因子。
COH-34（CAS号：906439-72-3），又称COH34，是一种高效、特异性和选择性的聚（ADP-核糖）糖苷水解酶（PARG）抑制剂，IC50值为0.37 nM。COH-34通过抑制PARG（一种负责降解聚（ADP-核糖）（PAR）链的酶），延长DNA损伤位点的PAR化修饰，并捕获DNA修复因子，从而导致DNA修复缺陷的癌细胞死亡。它在异种移植小鼠癌症模型中显示出抗肿瘤活性，代表了一种肿瘤学中合成致死的新方法。
生物活性&实验参考方法
靶点
PARG ( IC50 = 0.37 nM )
PARG (poly(ADP-ribose) glycohydrolase) is the primary enzyme responsible for degrading poly(ADP-ribose) (PAR) polymers synthesized by PARP enzymes. COH-34 binds to the catalytic domain of PARG with a Kd value of 0.547 microM. By inhibiting PARG, the compound prevents the removal of PAR chains, leading to persistent PARylation at DNA damage sites, which traps DNA repair factors and induces DNA damage accumulation, synthetic lethality, and cell death.
体外研究 (In Vitro)
COH34 能有效消除对 PARP 抑制剂产生耐药性的癌细胞[1]。
COH-34 是一种高效且特异性的 PARG 抑制剂，IC50 值为 0.37 nM，表现出极高的抑制效率。它与 PARG 的催化结构域结合，Kd 值为 0.547 uM。该化合物具有抗肿瘤活性，并能杀死存在 DNA 修复缺陷的癌细胞，包括同源重组 (HR) 或其他 DNA 损伤反应 (DDR) 通路缺陷的癌细胞。这种合成致死效应对具有预先存在的 DNA 修复脆弱性的癌细胞具有选择性。
体内研究 (In Vivo)
COH34 在异种移植小鼠癌症模型中表现出抗肿瘤活性，并能导致具有 DNA 修复缺陷的癌细胞死亡[1]。
COH-34在异种移植小鼠癌症模型中显示出抗肿瘤活性。该化合物可导致DNA修复缺陷的癌细胞死亡，从而在体内抑制肿瘤生长。在临床前研究中，COH-34对DNA修复通路存在缺陷的肿瘤（例如BRCA突变型癌症）显示出疗效，并且与DNA损伤剂或PARP抑制剂联合使用可克服耐药性。
酶活实验
PARG酶活性通常采用荧光法或化学发光法测定，该方法检测PAR链的去除。将纯化的重组人PARG酶与PAR聚合物底物（例如PAR化组蛋白或合成的PAR链）在反应缓冲液（20 mM Tris-HCl，pH 7.5，2 mM DTT，10 mM MgCl2）中于37℃孵育。加入不同浓度的COH-34，孵育后，使用PAR特异性抗体，通过ELISA或免疫测定法检测剩余的PAR链。或者，也可以使用孔雀绿磷酸盐检测法来测定释放的游离ADP-核糖。
细胞实验
在具有DNA修复缺陷的癌细胞系（例如BRCA1/2缺陷或HR缺陷细胞）中进行细胞实验。将细胞接种于96孔板中，并用不同浓度的COH-34（0-10 uM）处理48-96小时。使用CellTiter-Glo或MTT法检测细胞活力，以计算合成致死IC50值。通过Western blotting检测PAR水平（使用抗PAR抗体）以及γH2AX（DNA损伤标志物）来验证该机制。COH-34处理的细胞中PAR化水平的延长和γH2AX信号的增强证实了靶点结合和DNA损伤的积累。
动物实验
在异种移植小鼠癌症模型中，将HR缺陷型癌细胞（例如BRCA1突变细胞或DLD-1 BRCA2-/-细胞）皮下注射到雌性无胸腺裸鼠体内。当肿瘤体积达到约150-200 mm³时，将小鼠随机分组进行治疗。COH-34通过腹腔注射给药，剂量范围为10-50 mg/kg，通常每日一次或两次，持续2-3周。每周两次使用游标卡尺测量肿瘤体积。研究结束后，收集肿瘤组织进行PAR和γH2AX免疫组织化学染色以及蛋白质印迹分析。此外，还进行了与PARP抑制剂或DNA损伤剂的联合研究。
药代性质 (ADME/PK)
文献中未详细描述 COH-34 的具体定量药代动力学参数。作为一种具有强效 PARG 抑制作用的小分子抑制剂（分子量 293.38），该化合物设计用于体内给药。关键的药代动力学特性，例如生物利用度、半衰期和组织分布，将通过实验确定。该化合物可溶于 DMSO，DMSO 通常用于制备体内制剂。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
COH-34的具体毒理学数据尚不详尽。作为一种PARG抑制剂，它能诱导DNA修复缺陷型癌细胞发生合成致死，其安全性可能较好，因为DNA修复通路完整的正常细胞对PARG抑制的敏感性较低。然而，潜在的靶向毒性可能包括高剂量使用或与DNA损伤剂联合使用时对高度增殖的正常组织（例如骨髓、肠道上皮）的影响。标准毒理学终点将在动物研究中进行评估。
参考文献

[1]. Targeting dePARylation selectively suppresses DNA repair-defective and PARP inhibitor-resistant malignancies. Sci Adv. 2019 Apr 10;5(4):eaav4340.
其他信息
PARG是降解PARP酶合成的PAR链的主要酶。虽然PARP抑制剂已获临床批准用于治疗HR缺陷型癌症（例如BRCA突变型乳腺癌和卵巢癌），但PARP抑制剂耐药性正在出现。COH-34靶向同一合成致死通路，但作用于不同的节点，为克服PARP抑制剂耐药性提供了一种潜在策略。截至最新进展，COH-34是一种用于研究DNA损伤修复和合成致死的研究级化学工具，尚未获准用于临床。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C18H15NOS
分子量
293.382803201675
精确质量
293.09
元素分析
C, 73.69; H, 5.15; N, 4.77; O, 5.45; S, 10.93
CAS号
906439-72-3
PubChem CID
135443632
外观&性状
Light yellow to yellow solid powder
LogP
4.9
tPSA
57.9
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
3
可旋转键数目(RBC)
3
重原子数目
21
分子复杂度/Complexity
351
定义原子立体中心数目
0
SMILES
CC1=CC=C(C=C1)S/N=C/C2=C(C=CC3=CC=CC=C32)O
InChi Key
SFUAIBHPGDRCFL-XDHOZWIPSA-N
InChi Code
InChI=1S/C18H15NOS/c1-13-6-9-15(10-7-13)21-19-12-17-16-5-3-2-4-14(16)8-11-18(17)20/h2-12,20H,1H3/b19-12+
化学名
1-[(E)-(4-methylphenyl)sulfanyliminomethyl]naphthalen-2-ol
别名
COH-34; COH34; COH 34
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 该产品在溶液状态不稳定，请现配现用。
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ~16.7 mg/mL (~56.8 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (5.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 16.7 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (5.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 16.7 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 3.4085 mL 17.0427 mL 34.0855 mL
5 mM 0.6817 mL 3.4085 mL 6.8171 mL
10 mM 0.3409 mL 1.7043 mL 3.4085 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
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计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

  • COH34 is a potent and cell-active PARG inhibitor. Sci Adv . 2019 Apr 10;5(4):eaav4340.

  • COH34 specifically binds to the catalytic site of PARG. Sci Adv . 2019 Apr 10;5(4):eaav4340.

  • COH34-dependent trapping mechanism affects DNA damage repair. Sci Adv . 2019 Apr 10;5(4):eaav4340.

  • COH34 selectively kills BRCA-mutant and PARP inhibitor–resistant cancer cells. Sci Adv . 2019 Apr 10;5(4):eaav4340.
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