| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Reversible farnesyl growth enzyme kinase with a slow on/off rate is CP-609754 (CP-609,754). The analysis of compounds tagged with [35S]methionine using SDS-PAGE [1] indicates that CP-609754 is competitive for the isoprene receptor (H-Ras protein), but not for the isoprene donor farnesyl PPI. When it comes to binding to Ras protein, CP-609754 reacts to and competes with the farnesyltransferase-farnesylPPI complex. In 3T3 transfectants, CP-609754 specifically prevents the farnesylation of H- and K-Ras proteins [1].
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| 体外研究 (In Vitro) |
具有缓慢开/关速率的可逆法呢基生长酶激酶是 CP-609754 (CP-609,754)。使用 SDS-PAGE 对 [35S] 蛋氨酸标记的化合物进行分析 [1] 表明 CP-609754 与异戊二烯受体（H-Ras 蛋白）具有竞争性，但与异戊二烯供体法尼基 PPI 不具有竞争性。当与 Ras 蛋白结合时，CP-609754 会与法尼基转移酶-法尼基 PPI 复合物发生反应并竞争。在 3T3 转染子中，CP-609754 特异性阻止 H- 和 K-Ras 蛋白的法呢基化 [1]。
在转染了突变H-ras (61L)的3T3细胞系中，通过SDS-PAGE分析[³⁵S]甲硫氨酸标记的物质，测得CP-609,754抑制突变H-Ras法尼基化的IC50为1.72 ng/mL。 在浓度高达4790 ng/mL时，在K-Ras转染的细胞系中未观察到这种抑制效应，可能是因为在法尼基转移酶抑制剂存在下，K-Ras可以被香叶基香叶基转移酶-I替代性异戊二烯化。 使用氚标记的异戊二烯前体进行的分析证实，CP-609,754能选择性抑制3T3转染细胞中H-Ras和K-Ras蛋白的法尼基化。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
据报道，CP-609754 (CP-609,754) 具有抗 3T3 H-ras (61L) 癌症的体内活性 [1]。通过持续腹腔输注CP-609754实现肿瘤抑制；肿瘤生长抑制>50%，肿瘤法尼基转录酶活性抑制>30%，CP-609754肿瘤生长浓度保持在118 ng/mL以上。当 CP-609754 每天两次应用于侧壁时，肿瘤消退达到 100 mg/kg 的剂量 [1]。
在携带3T3 H-ras (61L)肿瘤的小鼠中，口服给予CP-609,754 100 mg/kg，每日两次，可导致肿瘤消退。抑制肿瘤生长的ED₅₀为28 mg/kg。 当血浆浓度维持在118 ng/mL以上时，持续腹腔输注CP-609,754可抑制小鼠肿瘤生长超过50%，并抑制肿瘤法尼基转移酶活性超过30%。 |
| 酶活实验 |
使用H-Ras和K-Ras蛋白作为底物，通过测量法尼基团的转移来测定CP-609,754对重组人法尼基转移酶的抑制活性，并由此计算IC50值。
还评估了该药物对使用H-Ras和K-Ras蛋白CAAX突变体的重组人香叶基香叶基转移酶I活性的抑制。 动力学研究表明，CP-609,754是一种可逆性抑制剂，对Ras蛋白受体具有竞争性，对法尼基焦磷酸供体具有非竞争性，表明其与法尼基转移酶-法尼基焦磷酸复合物相互作用。 |
| 细胞实验 |
使用转染了突变H-ras (61L)的3T3细胞评估了CP-609,754在完整细胞中对法尼基化的抑制。细胞用药物处理后，用[³⁵S]甲硫氨酸进行代谢标记，然后裂解。通过SDS-PAGE分离蛋白，并分析Ras的法尼基化状态。
另一种检测方法使用氚标记的异戊二烯前体代替[³⁵S]甲硫氨酸，以特异性追踪转染细胞中蛋白的异戊二烯化。 |
| 动物实验 |
为了评估体内抗肿瘤活性，将荷瘤小鼠（携带 3T3 H-ras (61L) 肿瘤）口服 CP-609,754，剂量为 100 mg/kg，每日两次。监测肿瘤体积以评估肿瘤消退情况并计算生长抑制的 ED₅₀ 值。
为了进行药效学分析，对小鼠持续腹腔输注 CP-609,754 以维持稳定的血浆浓度。测量肿瘤生长情况和肿瘤法尼基转移酶活性。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在一项 I 期临床试验中，CP-609,754 以片剂形式口服给药于晚期实体瘤患者。药代动力学参数由血浆浓度-时间数据得出。半衰期 (T₁/₂) 约为 3 小时。每日两次，每次 640 mg 的剂量下，平均最大血浆浓度 (Cmax) 分别为 1250 ng/mL（第 1 天早晨给药）和 1110 ng/mL（第 15 天早晨给药）。晨服后1-2小时达到最大浓度（Tmax）。
第15天给药间隔内的平均曲线下面积（AUC₀-τ）晨服为3650 ng/mL，晚服为3480 ng/mL。 第15天观察到的给药间隔结束时血浆浓度（Cmin）晨服为46 ng/mL，晚服为101 ng/mL。 多次给药后的药物蓄积低于预期，平均蓄积比分别为0.75（晨服）和0.54（晚服）。 药物暴露量与剂量成正比增加，口服吸收迅速。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在 I 期试验中，剂量限制性毒性 (DLT) 为 3 级神经病变（头晕和步态不稳），在 6 例接受 640 mg 每日两次剂量治疗的患者中，有 1 例出现该症状。
其他与治疗相关的 3/4 级不良事件包括：淋巴细胞减少症（各剂量组均常见）、贫血、白细胞减少症（包括 1 例 640 mg 每日两次剂量组的发热性中性粒细胞减少症）、血小板减少症、低钾血症、乏力、疼痛和意识混乱。 1 例服用华法林的患者出现凝血功能障碍，凝血酶原时间延长，提示可能存在药物相互作用。 部分患者出现 3 级 γ-谷氨酰转移酶和血清肌酐升高，但其中 1 例患者的血清肌酐升高归因于疾病进展。 未发生与治疗相关的死亡。 640 mg 每日两次剂量组的常见不良事件包括神经病变、乏力、疼痛、腹泻、恶心和呕吐（大多为1-2级）。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
LNK 754 已在轻度阿尔茨海默病中进行过研究。
CP-609,754 是一种喹啉酮衍生物，可抑制法尼基蛋白转移酶（一种介导 RAS 法尼基化的酶），从而可能抑制 RAS 通路。 CP-609,754 也称为 OSI-754 或 LNK-754。其化学名称为6-[(4-氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-乙炔基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸(1:1)，D(-)酒石酸盐。 它是一种可逆的法尼基转移酶抑制剂，具有缓慢的结合/解离速率。 其主要机制是抑制Ras蛋白的法尼基化，这是Ras蛋白膜定位和致癌信号传导的关键步骤。抑制其他法尼基化蛋白（例如 RhoB）也可能对其作用有所贡献。 基于临床前数据，预计维持血浆浓度高于 118 ng/mL 是治疗表达 Ras 的肿瘤的临床疗效所必需的。 在 I 期研究中，推荐的 II 期剂量 (RP2D) 被确定为 ≥640 mg，每日两次口服。 尽管未观察到客观的肿瘤缓解，但在多种肿瘤类型（例如结直肠癌、肾细胞癌、细支气管肺泡癌）中，有 10 例患者的病情稳定期延长（>2 个月，最长 367 天）。 |
| 分子式 |
C29H22CLN3O2
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|---|---|---|
| 分子量 |
479.96
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| 精确质量 |
479.14
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| CAS号 |
1190094-64-4
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| 相关CAS号 |
(Rac)-CP-609754;439153-64-7
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| PubChem CID |
46208720
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| 外观&性状 |
Off-white to yellow solid powder
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| 密度 |
1.23±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
702.4±60.0 °C
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| LogP |
4.857
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| tPSA |
60.05
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
3
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
35
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| 分子复杂度/Complexity |
874
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CN1C=NC=C1[C@@](C2=CC=C(C=C2)Cl)(C3=CC4=C(C=C3)N(C(=O)C=C4C5=CC=CC(=C5)C#C)C)O
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| InChi Key |
JAHDAIPFBPPQHQ-GDLZYMKVSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C29H22ClN3O2/c1-4-19-6-5-7-20(14-19)24-16-28(34)33(3)26-13-10-22(15-25(24)26)29(35,27-17-31-18-32(27)2)21-8-11-23(30)12-9-21/h1,5-18,35H,2-3H3/t29-/m1/s1
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| 化学名 |
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.21 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.21 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0835 mL | 10.4175 mL | 20.8351 mL | |
| 5 mM | 0.4167 mL | 2.0835 mL | 4.1670 mL | |
| 10 mM | 0.2084 mL | 1.0418 mL | 2.0835 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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L-778123 dihydrochloride
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