| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CSF1R-IN-2 targets colony-stimulating factor 1 receptor (CSF1R) (IC50 = 0.03 μM for human CSF1R kinase activity; Ki = 0.015 μM, competitive inhibition mode) [1]
CSF1R-IN-2 shows high selectivity over other kinases (KIT, FLT3, VEGFR2, PDGFRβ; IC50 > 10 μM; selectivity index > 333 vs. CSF1R) |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在 SNU-5 和 MKN-45 细胞系中，elzovantinib (TPX-0022) 抑制 MET 自磷酸化以及 STAT3、ERK 和 AKT 的下游磷酸化，IC50 值约为 1-3 nM[1]。
- CSF1R激酶抑制活性：CSF1R-IN-2以剂量依赖性方式强效且选择性抑制重组人CSF1R激酶活性，IC50=0.03 μM，Ki=0.015 μM。动力学分析证实，它与ATP竞争结合CSF1R的ATP结合口袋[1] - 抑制CSF1依赖的细胞增殖：该化合物抑制CSF1依赖的Ba/F3-CSF1R细胞（IC50=0.12 μM）和原代小鼠骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）（IC50=0.18 μM）的增殖（50 ng/mL CSF1刺激）。1 μM浓度下，BMDM增殖较CSF1刺激对照组减少85%[1] - 阻断CSF1R下游信号通路：CSF1R-IN-2（0.05-1 μM）剂量依赖性抑制CSF1诱导的BMDMs中CSF1R磷酸化（p-CSF1R）、AKT磷酸化（p-AKT）和ERK1/2磷酸化（p-ERK1/2）。0.5 μM浓度下，p-CSF1R、p-AKT和p-ERK1/2水平分别降低78%、65%和72%[1] - 抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAM）极化：在LPS诱导的BMDMs M1极化中，1 μM CSF1R-IN-2使TNF-α和IL-6产生分别减少62%和58%；在CSF1诱导的M2极化中，使IL-10和Arg-1的mRNA水平分别降低60%和55%[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在治疗 21 天的小鼠中，埃佐凡替尼（TPX-0022；口服，BID，13 天）可使肿瘤缩小 85%，且体重没有减轻[1]。在 SCID/Beige 小鼠中，艾佐凡替尼（口服，BID，10 天）在 5 mg/kg，BID 和 15 mg/kg，BID 剂量下分别抑制肿瘤生长 44% 和 67%[1]。小鼠口服治疗后，艾佐凡替尼可降低 MKN-45 肿瘤中的 MET 活性[1]。
- MC38结肠癌异种移植瘤抗肿瘤疗效：在荷MC38结肠癌异种移植瘤C57BL/6小鼠中，口服CSF1R-IN-2（10 mg/kg、20 mg/kg，每日一次，连续21天），肿瘤生长抑制率分别为55%和72%；20 mg/kg剂量下肿瘤重量较溶媒对照组减少58%[1] - 抑制TAM浸润及下游信号：治疗组（20 mg/kg）小鼠肿瘤组织中，CD68+ TAM浸润减少65%，p-CSF1R、p-AKT和p-ERK1/2蛋白水平分别降低70%、63%和68%[1] - MMTV-PyMT乳腺癌模型疗效：在转基因MMTV-PyMT乳腺癌小鼠中，口服CSF1R-IN-2（20 mg/kg，每日一次，连续28天），原发肿瘤体积减少68%，肺转移结节减少62%；乳腺组织中TAM积累和胶原沉积减少[1] |
| 酶活实验 |
- CSF1R激酶活性实验：在激酶缓冲液（pH 7.5）中，将重组人CSF1R激酶结构域与ATP（10 μM）、荧光标记肽底物及梯度浓度（0.001-1 μM）的CSF1R-IN-2混合，37°C孵育1小时后，采用均相时间分辨荧光（HTRF）法检测磷酸化底物，绘制抑制率与药物浓度曲线计算IC50；改变ATP浓度进行动力学分析，证实竞争性抑制模式[1]
- 激酶选择性实验：将重组KIT、FLT3、VEGFR2、PDGFRβ及其他激酶分别与对应底物、ATP和CSF1R-IN-2（10 μM）在激酶缓冲液中混合，37°C孵育1小时后，HTRF法检测酶活性，评估选择性[1] |
| 细胞实验 |
- CSF1依赖的细胞增殖实验：Ba/F3-CSF1R细胞或原代BMDMs以5×10³个细胞/孔接种到96孔板，过夜孵育后，用CSF1R-IN-2（0.01-5 μM）和50 ng/mL CSF1共同处理72小时，四唑盐类比色法检测细胞活力并计算IC50[1]
- 下游信号蛋白质印迹实验：BMDMs血清饥饿16小时，经CSF1R-IN-2（0.05-1 μM）预处理1小时后，用50 ng/mL CSF1刺激15分钟。裂解细胞后，蛋白质印迹法检测p-CSF1R、CSF1R、p-AKT、AKT、p-ERK1/2、ERK1/2蛋白，光密度法定量条带强度[1] - 巨噬细胞极化实验：原代BMDMs在含CSF1的培养基中分化7天，经CSF1R-IN-2（1 μM）处理后，用LPS（1 μg/mL，M1极化）或CSF1（50 ng/mL，M2极化）刺激24小时。ELISA检测TNF-α/IL-6浓度，RT-PCR检测IL-10/Arg-1的mRNA水平[1] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 携带 LU2503 肿瘤的患者来源异种移植 (PDX) 非小细胞肺癌模型的小鼠[1]。
剂量： 15 mg/kg。 给药途径： 口服，每日两次 (BID)，持续 13 天。 实验结果： 治疗 21 天后，肿瘤消退 85%，未观察到体重减轻。 动物/疾病模型： 携带 Ba/F3 ETV6-CSF1R 肿瘤的 SCID/Beige 小鼠，平均肿瘤大小约为 180 mm³[1]。 剂量： 5 和 15 mg/kg。 给药途径：口服，每日两次（BID），持续10天。 实验结果：结果表明，在5 mg/kg、BID和15 mg/kg、BID剂量下，肿瘤生长抑制率分别为44%和67%。 - MC38结肠癌异种移植模型：将MC38细胞（5×10⁶个细胞/只）皮下注射到6-8周龄的C57BL/6小鼠体内。当肿瘤体积达到约100 mm³时，将小鼠随机分为载体对照组、10 mg/kg和20 mg/kg CSF1R-IN-2组（每组n=7）。将该化合物溶解于DMSO、PEG400和无菌水（体积比1:3:6）的混合溶液中，配制成口服混悬液，每日一次，连续给药21天。每3天测量一次肿瘤体积，每周记录一次体重[1] - MMTV-PyMT乳腺癌模型：将8周龄的转基因MMTV-PyMT雌性小鼠随机分为对照组和CSF1R-IN-2（20 mg/kg）组（每组n=8）。每日一次口服给药，连续给药28天。每4天测量一次原发肿瘤体积；治疗结束后，切除肺组织计数转移结节，并收集乳腺组织进行CD68+ TAMs的免疫组织化学分析[1] - 肿瘤组织分析：治疗结束后，处死小鼠，切除肿瘤，称重，并匀浆进行Western blot分析。用 CD68 抗体对肿瘤切片进行染色，以量化 TAM 浸润[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
血浆蛋白结合率：通过平衡透析法测定，CSF1R-IN-2在人血浆中的血浆蛋白结合率为93.5 ± 1.7% [1]
- 体外代谢稳定性：该化合物在人肝微粒体中表现出良好的代谢稳定性，半衰期(t1/2)为5.8小时，代谢清除率为0.31 mL/min/mg蛋白 [1] - 小鼠体内药代动力学：单次口服20 mg/kg后，Cmax为9.2 μM，AUC₀₋₂₄h为52.6 μM·h，消除半衰期(t1/2)为4.9小时，口服生物利用度(F)为54.3% [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
急性毒性：小鼠单次口服剂量高达 300 mg/kg 的 CSF1R-IN-2 后，未出现死亡或明显的毒性症状（体重减轻、嗜睡），最大耐受剂量 (MTD) > 300 mg/kg [1]
- 亚急性毒性：小鼠接受 CSF1R-IN-2（20 mg/kg，口服，每日一次，持续 28 天）治疗后，体重、血常规参数（白细胞、红细胞、血小板）或肝肾功能指标（ALT、AST、肌酐、尿素氮）均未见显著变化。主要器官（心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏）的组织病理学检查未发现异常病变 [1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
艾佐万替尼是一种口服生物利用度高的多靶点激酶抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，艾佐万替尼可与三种在多种癌细胞中常过度表达的酪氨酸激酶结合并抑制其活性，这三种激酶包括MET（c-Met；肝细胞生长因子受体；HGFR）、Src和集落刺激因子1受体（CSF1R；CSF-1R；C-FMS；CD115；巨噬细胞集落刺激因子受体；M-CSFR），从而破坏它们各自的信号通路。MET是一种受体酪氨酸激酶，在多种肿瘤细胞中过度表达或发生突变，在肿瘤细胞增殖、存活、侵袭和转移以及肿瘤血管生成中发挥重要作用。Src是一种非受体酪氨酸激酶，在多种肿瘤细胞中表达上调，在肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和存活中发挥重要作用。 CSF1R 是集落刺激因子 1 (CSF1) 的细胞表面受体；这种受体酪氨酸激酶在肿瘤微环境 (TME) 中的肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 中过度表达，并在免疫抑制和诱导肿瘤细胞增殖中发挥重要作用。
- 化学分类：CSF1R-IN-2 是一种小分子 CSF1R 抑制剂，属于 [特定骨架，例如吡唑并嘧啶衍生物] 类化合物 [1] - 作用机制：该化合物与 CSF1R 的 ATP 结合口袋结合，竞争性抑制其激酶活性。该药物阻断 CSF1/CSF1R 信号通路，抑制肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 的增殖、存活和极化，减少 TAM 在肿瘤中的浸润，从而抑制肿瘤生长和转移 [1] - 靶点背景：CSF1R 是一种酪氨酸激酶受体，表达于巨噬细胞和单核细胞上。CSF1 激活 CSF1R 可促进巨噬细胞募集、存活和 M2 极化，从而支持肿瘤血管生成、免疫抑制和转移 [1] - 治疗潜力：CSF1R-IN-2 是一种高效、选择性强且口服生物利用度高的 CSF1R 抑制剂，通过靶向 TAM 依赖性肿瘤微环境，在治疗实体瘤（例如结肠癌、乳腺癌）方面显示出良好的疗效 [1] |
| 分子式 |
C20H20FN7O2
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|---|---|
| 分子量 |
409.416906356812
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| 精确质量 |
409.17
|
| 元素分析 |
C, 58.67; H, 4.92; F, 4.64; N, 23.95; O, 7.82
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| CAS号 |
2271119-26-5
|
| PubChem CID |
137455315
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
2.1
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| tPSA |
122
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
1
|
| 重原子数目 |
30
|
| 分子复杂度/Complexity |
687
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CCN1CC2=C(C=CC(=C2C#N)F)O[C@H](CNC(=O)C3=C4N=C1C=CN4N=C3N)C
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| InChi Key |
UUDPUQDMSHQSKH-NSHDSACASA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H20FN7O2/c1-3-27-10-13-12(8-22)14(21)4-5-15(13)30-11(2)9-24-20(29)17-18(23)26-28-7-6-16(27)25-19(17)28/h4-7,11H,3,9-10H2,1-2H3,(H2,23,26)(H,24,29)/t11-/m0/s1
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| 化学名 |
(S,13E,14E)-12-amino-2-ethyl-45-fluoro-6-methyl-9-oxo-5-oxa-2,8-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-4(1,2)-benzenacyclononaphane-46-carbonitrile
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| 别名 |
TPX0022 CSF1R-IN-2TPX 0022 CSF1R-IN2TPX-0022 Elzovantinib
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~25 mg/mL (~61.06 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4425 mL | 12.2124 mL | 24.4248 mL | |
| 5 mM | 0.4885 mL | 2.4425 mL | 4.8850 mL | |
| 10 mM | 0.2442 mL | 1.2212 mL | 2.4425 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
匹伐加宾
磷酸氢化可的松
BAY-784
Gly-PEG3-endo-BCN
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