Cytisine (Baphitoxine, Cytisinicline, Sophorine)   中文名称: 金雀花碱

Neuronal nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs, partial agonist, Ki = 1.2 nM) [1]

在 HepG2 细胞中，2.5、5 和 10 mM 的胞嘧啶 (Cytisine) 可引起细胞凋亡 [4]。 G1 期（P<0.01）。当 HepG2 细胞与浓度为 2.5、5 和 10 mM 的 Cytisinicline (Cytisine) 预孵育时，亚 G1 细胞的数量会大大增加 [4]。

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Cytisine (Baphitoxine, Cytisinicline, Sophorine)（0.1-100 nM）竞争性结合大鼠脑细胞膜组分中[³H]金雀花碱标记的烟碱型胆碱能受体，Ki=1.2 nM，对神经元nAChRs具有高亲和力[1]
- HepG2细胞经Cytisine (Baphitoxine, Cytisinicline, Sophorine)（10-200 μM）处理24小时后，细胞活力呈剂量依赖性下降，IC50=85 μM。流式细胞术检测显示，100 μM浓度下凋亡率达35%，伴随细胞内钙超载（较对照组增加2.8倍）及内质网（ER）应激标志物（GRP78、CHOP、caspase-12）上调[4]
- Cytisine (Baphitoxine, Cytisinicline, Sophorine)（1 μM）在表达人α4β2 nAChRs的重组HEK293细胞中发挥部分激动活性，诱导的反应强度为尼古丁最大效应的40%[1]

与接受载体的患者相比，服用金雀花碱（5 mg/kg，腹腔注射）的个体吃得更少，体重增加也更少[2]。动物自行施用的金雀花碱显着少于尼古丁，与尼古丁相比，金雀花碱 (Cytisinicline) 替代物的总颗粒摄入量有所增加 [2]。

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雄性Sprague-Dawley大鼠非条件性口服Cytisine (Baphitoxine, Cytisinicline, Sophorine)（1-10 mg/kg/天）21天后，体重呈剂量依赖性下降12-25%，每日进食量减少15-30%，进食频率减少20%，单次进食量无显著变化[2]
- 随机临床试验中，吸烟者服用Cytisine (Baphitoxine, Cytisinicline, Sophorine)（1.5 mg，每日3次，持续25天），12周戒断率达22.3%，高于尼古丁替代疗法（NRT）组的15.4%；药物较安慰剂减少尼古丁戒断症状（渴求、易怒）38%[3]
- 大鼠自我给药Cytisine (Baphitoxine, Cytisinicline, Sophorine)（0.5-2 mg/kg/输注）呈现剂量依赖性强化效应，摄入模式与尼古丁相似，提示存在潜在依赖风险[2]

神经元nAChR结合实验：制备大鼠大脑皮层膜组分，将Cytisine (Baphitoxine, Cytisinicline, Sophorine)（0.01-1000 nM）与细胞膜及[³H]金雀花碱在25°C孵育60分钟。快速过滤去除未结合配体，闪烁计数器定量结合放射性强度，通过竞争性结合分析计算Ki值[1]
- α4β2 nAChR激活实验：稳定表达人α4β2 nAChRs的HEK293细胞负载钙敏感染料，加入Cytisine (Baphitoxine, Cytisinicline, Sophorine)（0.01-10 μM）或尼古丁（1 μM，阳性对照），检测荧光强度以评估受体激活情况[1]

HepG2细胞活力与凋亡实验：HepG2细胞以5×10³个/孔接种于96孔板，培养24小时后用Cytisine (Baphitoxine, Cytisinicline, Sophorine)（10-200 μM）处理24-48小时。MTT法检测细胞活力，Annexin V-FITC/PI染色流式细胞术检测凋亡，Fluo-3 AM荧光法评估细胞内钙浓度[4]
- 内质网应激标志物检测：HepG2细胞经Cytisine (Baphitoxine, Cytisinicline, Sophorine)（100 μM）处理24小时后裂解，Western blot检测GRP78、CHOP、caspase-12蛋白表达，β-肌动蛋白作为内参[4]

吸收、分布和排泄
口服：6.2 升/千克（5 毫克/千克；兔试验）。
肾脏：43 毫升/分钟。
本研究采用氚标记的金雀花碱，分别静脉注射和口服亚致死剂量（2 毫克/千克）的小鼠，研究了金雀花碱的药代动力学行为。口服给药后，2 小时达到血药浓度峰值。吸收率约为 42%。根据静脉给药后的血药浓度计算，半衰期为 200 分钟。静脉给药后 24 小时内，32% 的给药放射性物质经尿液排出；口服给药后，18% 的给药放射性物质经尿液排出。静脉给药后 6 小时内，3% 的给药剂量经粪便排出。在所检测的器官和组织中，肝脏、肾上腺和肾脏的药物浓度最高。静脉注射后，胆汁中的最高浓度是血液中的200倍。
兔经皮给药系统药代动力学实验研究表明，可在4天内控制药物摄入。细胞毒素浓度达到稳定水平分为两个阶段。第一阶段持续24小时，第二阶段持续3天。利用静脉注射细胞毒素的数据，我们发现第一阶段的稳定浓度和细胞毒素摄入速率是第二阶段的两倍。因此，细胞毒素可归类为短效药物。

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生物半衰期
4.8小时。
……吸收率约为42%。根据静脉给药后的血药浓度计算，半衰期为 200 分钟。

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金雀花碱（巴菲托辛、金雀花碱、索福林） 在人体口服后迅速吸收，1 小时（1.5 mg 剂量）血浆峰浓度 (Cmax) 达到 80 ng/mL [3]
- 在人体内的消除半衰期 (t1/2) 为 4.5 小时，70% 的给药剂量在 24 小时内以原形药物经尿液排出 [3]
- 金雀花碱（巴菲托辛、金雀花碱、索福林） 在人和大鼠中的口服生物利用度 >80% [2,3]
- 在大鼠体内，组织分布显示脑、肝和肾脏中的浓度最高 [2]

相互作用
当与抗结核药物（如帕沙星、链霉素等）联合治疗时，金雀花碱的兴奋作用会减弱。
本研究在小鼠中考察了多种药物对金雀花碱（金雀花属植物Laburnum anagyroides Med.的毒性成分）急性毒性的影响。所测试的药物均为已推荐用于治疗金雀花中毒症状的药物。影响中枢神经系统的药物比主要作用于外周的药物更能有效地降低金雀花碱的急性毒性。

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非人类毒性值
LD50 猫 静脉注射 400 ug/kg
LD50 小鼠 静脉注射 1730 ug/kg
LD50 小鼠 腹腔注射 9400 ug/kg
LD50 小鼠 口服 101 mg/kg

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在 HepG2 细胞中，金雀花碱（巴菲托辛、金雀花碱、索福林） 通过钙超载诱导内质网应激和细胞凋亡，降低细胞活力的 IC50 = 85 μM [4]
- 临床试验报告了轻度至中度不良事件，包括恶心 (28%)、头痛 (16%)、失眠 (12%) 和头晕 (9%)；未见严重肝肾毒性报道[3]
- 金雀花碱（巴菲毒素、金雀花碱、槐花碱）的急性口服LD50在小鼠中为15 mg/kg，在大鼠中为20 mg/kg[2]
- 金雀花碱（巴菲毒素、金雀花碱、槐花碱）在人血浆中的血浆蛋白结合率<20%[3]

[1]. [3H]cytisine binding to nicotinic cholinergic receptors in brain. Mol Pharmacol. 1991 Jan;39(1):9-12.

[2]. The effects of noncontingent and self-administered cytisine on body weight and meal patterns in male Sprague-Dawley rats. Pharmacol Biochem Behav. 2013 Sep;110:192-200.

[3]. Cytisine versus nicotine for smoking cessation. N Engl J Med. 2014 Dec 18;371(25):2353-62.

[4]. Cytisine induces endoplasmic reticulum stress caused by calcium overload in HepG2 cells. Oncol Rep. 2018 Mar;39(3):1475-1484.

治疗用途
尼古丁/拮抗剂和抑制剂
/金雀花碱适用于/治疗慢性尼古丁成瘾。它尤其适用于治疗心血管和呼吸系统存在健康问题的吸烟高危人群，以及因职业压力过大而容易寻求尼古丁或其他成瘾药物“虚假慰藉”的吸烟者。/未包含在美国产品标签中/
/研究人员/进行了一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。参与者被随机分配接受金雀花碱或匹配的安慰剂治疗25天；两组参与者在研究期间均接受了少量咨询。主要疗效指标是治疗结束后12个月内持续的、经生化验证的戒烟情况。在筛选的1542名成年吸烟者中，740人入组，370人随机分配到每个研究组。金雀花碱组的12个月持续戒烟率为8.4%（31名参与者），安慰剂组为2.4%（9名参与者）（差异为6.0个百分点；95%置信区间(CI)为2.7至9.2；P=0.001）。12个月随访时，金雀花碱组的7天戒烟率为13.2%，安慰剂组为7.3%（P=0.01）。金雀花碱组的胃肠道不良事件发生率更高（差异为5.7个百分点；95% CI为1.2至10.2）。……
金雀花碱是一种天然植物生物碱，在中欧和东欧已上市销售40余年，用于临床戒烟治疗。尽管金雀花碱已被数百万吸烟者使用，但其特性尚未在英文科学文献中进行综述，目前关于其有效性和安全性的临床研究也不足以使其获得现代标准的许可。了解金雀花碱作为戒烟辅助剂的作用机制，是开展临床试验以验证其作为最佳戒烟疗法的有效性的必要基础。……研究人员对目前关于金雀花碱及其正在研发的衍生物的药代动力学、药效学、毒性、治疗效果和安全性的知识进行了综述。近期药理学研究表明，该药物是α4β2尼古丁乙酰胆碱受体的低效部分激动剂，而α4β2受体被认为是尼古丁（NIC）作用于奖赏通路的核心。该药物单独使用时可降低尼古丁对中脑边缘系统多巴胺释放的影响，同时减轻戒烟尝试伴随的尼古丁戒断症状。临床研究表明，金雀花碱作为戒烟辅助药物安全有效。近期一项非对照试验显示，在接受标准疗程的金雀花碱治疗并辅以少量行为支持后，12个月经一氧化碳验证的持续戒断率（13.8%；N = 436）与尼古丁替代疗法后的戒断率相似。鉴于金雀花碱具有理想的药理学特性，使其成为一种有吸引力的戒烟药物，因此应推进其随机临床试验。然而，仍需开展更详细的临床前研究，以评估其药代动力学和安全性。

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药物警告
/金雀花碱的禁忌症包括：/晚期动脉粥样硬化、某些类型的精神分裂症、嗜铬细胞瘤、与严重心血管系统损害相关的疾病以及恶性高血压。
在金雀花碱治疗初期，常观察到以下不良反应：味觉和食欲改变、口干、头痛、烦躁、恶心、便秘、心动过速、轻度血压升高。
对于急性消化性溃疡患者，应谨慎用药。完成疗程后，患者应戒烟……
医生应告知患者，同时服用该药和吸烟可能导致尼古丁不良反应加重（尼古丁中毒）。只有在患者真心实意、坚定决心戒烟的情况下，才应使用该药物。
有关 CYTISINE（共 8 条）的更多药物警告（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
已运行多种模型，测试 nAChR 激动剂与受体亚型的亲和力，以帮助确定对提高亲和力至关重要的分子、基团和空间构象。使用 nAChR 肌肉受体亚型 (α1)2β1δγ 模型，得到以下结果：阿那毒素 > 依匹巴汀 > 乙酰胆碱 > DMPP >> CYTISINE > 吡喹酮 > 尼古丁 > 毒芹碱 > 筒箭毒碱 > 洛贝林，其中阿那毒素的活性效力最高，筒箭毒碱的活性效力最低。另一方面，尽管阿那毒素的效力更强，但乙酰胆碱诱导的受体开放时间却长得多。研究结果表明，毒素衍生物有助于理解肌肉型尼古丁乙酰胆碱受体（nAChR）的构效关系（SAR）（Cooper等人，1996）。

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金雀花碱（巴菲毒素、金雀花碱、槐花碱）是一种天然存在的生物碱（存在于豆科植物中），是神经元尼古丁乙酰胆碱受体（nAChR）的部分激动剂[1,3]。
- 临床批准的适应症是戒烟，它通过部分激活nAChR（减轻烟瘾）并阻断尼古丁结合（减少奖赏效应）来减轻尼古丁戒断症状[3]。
- 除了戒烟外，它还表现出剂量依赖性的大鼠体重和食物摄入量效应，这可能是通过中枢nAChR介导的食欲调节实现的[2]。
- 体外研究表明，高浓度下可能具有肝毒性，其机制可能与肝细胞毒性有关。钙超载诱导内质网应激，但在人类治疗剂量下未观察到这种效应[3,4]

C11H14N2O

190.24

190.11

485-35-8

10235

White to off-white solid powder

1.2±0.1 g/cm3

413.0±34.0 °C at 760 mmHg

154-156ºC

203.6±25.7 °C

0.0±1.0 mmHg at 25°C

1.623

0.07

34.03

1

2

0

14

332

2

C1[C@H]2CNC[C@@H]1C3=CC=CC(=O)N3C2

ANJTVLIZGCUXLD-DTWKUNHWSA-N

InChI=1S/C11H14N2O/c14-11-3-1-2-10-9-4-8(5-12-6-9)7-13(10)11/h1-3,8-9,12H,4-7H2/t8-,9+/m0/s1

(1R,5S)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8H-1,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-one

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (10.93 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (10.93 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (10.93 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。