D-JNKI-1

D-JNKI-1 targets c-Jun N-terminal kinase (JNK), a member of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) family involved in stress responses, apoptosis, and inflammation. The compound acts as a highly potent and cell-permeable peptide inhibitor of JNK. It is a cell-penetrating peptide that can cross cell membranes to inhibit intracellular JNK signaling.

D-JNKI-1 (AM-111; 1 μM-1 mM) 疗法可抑制新霉素诱导的毛细胞凋亡和脱落 [1]。

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体外实验表明，D-JNKI-1（1 uM-1 mM）处理可预防新霉素暴露的毛细胞凋亡和死亡。该化合物（10 uM）几乎可以完全阻止新霉素耳毒性引起的毛细胞死亡和永久性听力损失。它是一种高效的JNK抑制剂，具有细胞渗透性。

在豚鼠耳蜗鼓阶中，D-JNKI-1（AM-111；10 μM）几乎完全阻止了新霉素耳毒性引起的毛细胞死亡和不可逆性听力损失。局部应用D-JNKI-1也能以剂量依赖的方式预防声创伤引起的不可逆性听力损失[1]。在大鼠脑线粒体中，D-JNKI-1（0.3 mg/kg，腹腔注射）逆转了这些病理事件，并几乎完全消除了细胞色素c的释放和PARP的分解[2]。D-JNKI-1（1 μg/kg，皮下注射）显著降低了小鼠体内CD4+和CD8+细胞的表达以及疾病活动指数[3]。

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在体内实验中，D-JNKI-1（10 uM）几乎可以完全阻止新霉素耳毒性引起的豚鼠耳蜗鼓阶毛细胞死亡和永久性听力损失。该化合物已在动物听力损失模型中显示出疗效，目前正在研究其作为内耳保护剂的应用。更多体内研究结果已发表于相关文献中。

体外JNK抑制试验采用重组JNK激酶和含ATP的肽底物。激酶活性通过放射性ATP掺入法、荧光偏振法或发光法定量磷酸化底物来测定。IC₅0值由剂量反应曲线计算得出。细胞渗透性通过测量细胞内化合物积累或下游信号通路抑制情况来评估。

在体外细胞实验中，将毛细胞或其他细胞类型进行培养，并用不同浓度（1 μM 至 1 mM）的 D-JNKI-1 处理。采用 caspase 活性检测、Annexin V 染色或 TUNEL 染色评估细胞凋亡。通过 Western blot 检测 JNK 磷酸化水平以确认靶点抑制情况。细胞在标准培养条件下培养，实验通常重复三次。

D-JNKI-1 的体内动物研究通常采用新霉素诱导耳毒性的豚鼠模型。该化合物以 10 μM 的浓度经鼓阶注射给药。通过组织学分析评估毛细胞存活率。通过听觉脑干反应 (ABR) 测试测量听力功能。疗效评估指标包括毛细胞存活率和听力功能。此外，也已开展了小鼠模型研究。

D-JNKI-1 的药代动力学性质表明其具有细胞渗透性。该化合物的分子量为 3822.44，分子式为 C1₆4H2₈₆N₆₆O40。它可溶于 DMSO（≥90 mg/mL）和水（≥50 mg/mL）。储存方法：粉末在 -20℃ 下可保存 3 年；在 4℃ 下可保存 2 年；溶剂在 -80℃ 下可保存 6 个月，或在 -20℃ 下可保存 1 个月。

D-JNKI-1 的毒理学数据尚不完善。作为一种研究用肽，应遵守标准安全预防措施。该化合物仅供实验室使用，不适用于人类治疗。JNK 抑制剂作为一类药物，可能对压力反应和细胞凋亡产生潜在影响。治疗性药物的开发需要进行全面的毒性分析。

[1]. A peptide inhibitor of c-Jun N-terminal kinase protects against both aminoglycoside and acoustic trauma-induced auditory hair cell death and hearing loss. J Neurosci. 2003 Sep 17;23(24):8596-607.

[2]. The impact of JNK inhibitor D-JNKI-1 in a murine model of chronic colitis induced by dextran sulfate sodium. J Inflamm Res. 2013 May 3;6:71-81.

[3]. The JNK inhibitor D-JNKI-1 blocks apoptotic JNK signaling in brain mitochondria. Mol Cell Neurosci. 2012 Mar;49(3):300-10.

[4]. Wu-tou decoction attenuates neuropathic pain via suppressing spinal astrocytic IL-1R1/TRAF6/JNK signaling. Oncotarget. 2017 Oct 6;8(54):92864-92879.

Brimapitide 正在临床试验 NCT01570205 中进行研究（一项研究健康志愿者单次静脉输注 10、40 和 80 µg/kg XG-102 的安全性、耐受性和药代动力学的研究）。

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D-JNKI-1（CAS号：1445179-97-4）是一种高效且可透过细胞膜的JNK肽抑制剂。它能预防新霉素诱导的毛细胞凋亡和听力损失。该化合物也称为AM-111、XG-102和Brimapitide。它用于神经科学和耳毒性研究，但尚未获准用于临床。

C164H286N66O40

3822.44

3821.24

1445179-97-4

90479374

White to off-white solid powder

-20.9

1790

64

53

135

270

9220

32

C[C@@H]([C@H](C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCNC(=N)N)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)N[C@H](CCCNC(=N)N)C(=O)N3CCC[C@@H]3C(=O)N4CCC[C@@H]4C(=O)N[C@H](CCCNC(=N)N)C(=O)N[C@H](CCCNC(=N)N)C(=O)N[C@H](CCCNC(=N)N)C(=O)N[C@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@H](CCCNC(=N)N)C(=O)N[C@H](CCCNC(=N)N)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC(=O)N)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC5=CC=CC=C5)NC(=O)[C@H]6CCCN6C(=O)[C@@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]7CCCN7C(=O)[C@@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@@H](CC(=O)O)N)O

BAAXVYBAMNDCIB-BMCUWHFPSA-N

InChI=1S/C164H286N66O40/c1-84(2)77-106(217-139(254)108(79-89-33-10-9-11-34-89)220-146(261)112-48-28-72-226(112)153(268)105(55-58-119(171)236)216-148(263)123(86(5)6)222-147(262)115-51-29-73-227(115)151(266)103(45-25-69-199-163(188)189)214-142(257)110(83-231)221-137(252)100(53-56-117(169)234)202-126(241)90(168)80-122(239)240)138(253)219-109(81-120(172)237)140(255)218-107(78-85(3)4)141(256)223-124(87(7)232)149(264)224-125(88(8)233)155(270)229-75-31-50-114(229)144(259)212-99(44-24-68-198-162(186)187)135(250)213-102(37-14-17-61-167)150(265)225-71-27-47-111(225)145(260)215-104(46-26-70-200-164(190)191)152(267)230-76-32-52-116(230)154(269)228-74-30-49-113(228)143(258)211-98(43-23-67-197-161(184)185)134(249)208-95(40-20-64-194-158(178)179)131(246)207-97(42-22-66-196-160(182)183)133(248)210-101(54-57-118(170)235)136(251)209-96(41-21-65-195-159(180)181)132(247)206-94(39-19-63-193-157(176)177)130(245)205-93(36-13-16-60-166)129(244)204-92(35-12-15-59-165)128(243)203-91(38-18-62-192-156(174)175)127(242)201-82-121(173)238/h9-11,33-34,84-88,90-116,123-125,231-233H,12-32,35-83,165-168H2,1-8H3,(H2,169,234)(H2,170,235)(H2,171,236)(H2,172,237)(H2,173,238)(H,201,242)(H,202,241)(H,203,243)(H,204,244)(H,205,245)(H,206,247)(H,207,246)(H,208,249)(H,209,251)(H,210,248)(H,211,258)(H,212,259)(H,213,250)(H,214,257)(H,215,260)(H,216,263)(H,217,254)(H,218,255)(H,219,253)(H,220,261)(H,221,252)(H,222,262)(H,223,256)(H,224,264)(H,239,240)(H4,174,175,192)(H4,176,177,193)(H4,178,179,194)(H4,180,181,195)(H4,182,183,196)(H4,184,185,197)(H4,186,187,198)(H4,188,189,199)(H4,190,191,200)/t87-,88-,90+,91+,92+,93+,94+,95+,96+,97+,98+,99+,100+,101+,102+,103+,104+,105+,106+,107+,108+,109+,110+,111+,112+,113+,114+,115+,116+,123+,124+,125+/m0/s1

(3R)-3-amino-4-[[(2R)-5-amino-1-[[(2R)-1-[[(2R)-1-[(2R)-2-[[(2R)-1-[[(2R)-5-amino-1-[(2R)-2-[[(2R)-1-[[(2R)-1-[[(2R)-4-amino-1-[[(2R)-1-[[(2R,3S)-1-[[(2R,3S)-1-[(2R)-2-[[(2R)-1-[[(2R)-6-amino-1-[(2R)-2-[[(2R)-1-[(2R)-2-[(2R)-2-[[(2R)-1-[[(2R)-1-[[(2R)-1-[[(2R)-5-amino-1-[[(2R)-1-[[(2R)-1-[[(2R)-6-amino-1-[[(2R)-6-amino-1-[[(2R)-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]pyrrolidin-1-yl]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 100 mg/mL (~26.16 mM)
H2O : ≥ 50 mg/mL (~13.08 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (0.65 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (0.65 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (0.65 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 25 mg/mL (6.54 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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配方 5 中的溶解度: 50 mg/mL (13.08 mM) in Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。