Dalfopristin   中文名称: 达福普汀

Antibacterial
Streptogramins B (Quinupristin) and Streptogramins A (Dalfopristin) combined at a 30:70 ratio make up Quinupristin/Dalfopristin (Q/D)[1]. Quinupristin/Dalfopristin is a semisynthetic injectable streptogramin that combines two synergistic antibiotic components, Quinupristin (a type B streptogramin) and Dalfopristin (a type A streptogramin), in a 30:70 weight-to-weight ratio. Both components are derived from pristinamycin[2].

链阳菌素 B（奎奴普汀）和链阳菌素 A（达福普汀）以 30:70 的比例组合而成奎奴普汀/达福普汀 (Q/D)[1]。奎奴普汀/达福普汀是一种半合成注射用链阳菌素，以 30:70 的重量比结合了两种协同抗生素成分奎奴普汀（B 型链阳菌素）和达福普汀（A 型链阳菌素）。两种成分均源自普那霉素[2]。

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本研究报告了复方药物奎奴普丁/达福普汀 (Q/D) 对屎肠球菌临床分离株的体外活性。达福普汀是该复方中的链阳菌素A组分。通过肉汤微量稀释法测定，Q/D对耐药菌株的最低抑菌浓度（MIC）范围为4 mg/L至64 mg/L。这些MIC值反映的是复方药物的活性，而非达福普汀单独的活性。[1]
像达福普汀这样的链阳菌素A类抗生素单独使用时是抑菌的，但与链阳菌素B类抗生素（如奎奴普丁）协同作用时，对大多数革兰氏阳性菌具有快速杀菌作用。[1]

在MRSA引起的大鼠实验性主动脉瓣心内膜炎模型中，与未治疗的感染对照组相比，使用复方药物奎奴普丁/达福普汀 (Q/D) 治疗能显著降低主动脉瓣赘生物中的细菌数量。Q/D治疗组的平均细菌滴度（log₁₀ CFU/g）为5.9 ± 1.1，显著低于对照组（9.7 ± 0.4）。Q/D组与万古霉素或替考拉宁治疗组之间的疗效无显著差异。[2]
一项引用的研究（非本文进行但被引用）表明，在实验性心内膜炎中，奎奴普丁（链阳菌素B）在感染赘生物内均匀分布，而达福普汀（链阳菌素A）主要在赘生物外围积累。这种分布差异可能会影响复方药物的整体杀菌效果。[2]

在实验性主动脉瓣膜心内膜炎大鼠模型中，采用静脉注射方式给予奎奴普汀/达福普汀（Q/D）复方药物。给药方案如下：每日两次，每次30 mg/kg（推测为复方药物剂量）。此外，由于达福普汀在大鼠体内半衰期较短，因此每日额外输注10 mg/kg达福普汀，输注时间为6至12小时。治疗于细菌感染后48小时开始，持续3天。[2]

吸收、分布和排泄
奎奴普汀和达福普汀在大鼠体内分布于乳汁中……。
已在大鼠、猴子和人体中研究了放射性标记和未标记药物静脉输注后的奎奴普汀/达福普汀的药代动力学。在大鼠和猴子体内，奎奴普汀和达福普汀从血液中迅速消除，并广泛分布于组织中。然而，它们几乎不进入中枢神经系统或通过胎盘，并且在停止给药后似乎不会在体内显著滞留。奎奴普汀在大鼠体内的血液消除半衰期约为0.6小时，在猴子体内约为0.5小时；达福普汀在大鼠体内的血液消除半衰期约为0.6小时，在猴子体内约为0.2小时。两种化合物主要通过胆汁排泄到粪便中；奎奴普汀主要以原形排出体外，而达福普汀则需事先进行广泛的代谢。达福普汀的代谢产物包括具有微生物活性的普利司他霉素PIIA，而奎奴普汀的代谢产物包括具有微生物活性的谷胱甘肽和半胱氨酸结合衍生物。奎奴普汀和达福普汀在人体内的代谢方式似乎相似。静脉给药后，两种化合物均能迅速从血液中清除，奎奴普汀的消除半衰期约为1小时，达福普汀的消除半衰期约为0.4-0.5小时。奎奴普汀的药代动力学特征与剂量无关，达福普汀和RP 12536联合用药时亦是如此。已在人体非炎症性组织间液中评估了奎奴普汀/达福普汀的血管外扩散情况。
粪便排泄是两种原药及其代谢物的主要清除途径（占剂量的75%至77%）。尿液排泄约占奎奴普汀剂量的15%和达福普汀剂量的19%。大鼠临床前数据显示，约 80% 的剂量经胆汁排泄，提示在人体内，胆汁排泄可能是主要的粪便排泄途径。

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代谢/代谢物
通过水解转化为活性非结合代谢物。
奎奴普汀和达福普汀可转化为几种主要的活性代谢物：奎奴普汀的两种结合代谢物（分别与谷胱甘肽和半胱氨酸结合）和达福普汀的一种非结合代谢物（由水解形成），这些代谢物与互补的母体药物具有协同作用。这种转化在体外通过非酶促反应发生，不依赖于细胞色素P-450 (CYP) 和谷胱甘肽转移酶。

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生物半衰期
消除半衰期约为0.70小时。
奎奴普汀和达福普汀的消除半衰期分别约为0.85小时和0.70小时。
已在大鼠、猴子和人体中研究了放射性标记和未标记药物静脉输注后的奎奴普汀/达福普汀的药代动力学。……奎奴普汀在大鼠体内的血液消除半衰期约为0.6小时，在猴子体内约为0.5小时；达福普汀在大鼠体内的血液消除半衰期约为0.6小时，在猴子体内约为0.2小时。静脉给药后，两种化合物均能迅速从血液中清除，奎奴普汀的消除半衰期约为1小时，达福普汀的消除半衰期约为0.4-0.5小时。

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该研究指出，由于达福普汀在大鼠体内的半衰期较短，动物实验方案中需要每日额外输注一次。[2]

蛋白结合
中等

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相互作用
在健康志愿者中，同时服用Synercid和硝苯地平（重复口服）以及咪达唑仑（静脉推注）会导致这些药物的血浆浓度升高。硝苯地平和咪达唑仑的Cmax分别升高了18%和14%（中位数），AUC分别升高了44%和33%。
体外药物相互作用研究表明，Synercid可显著抑制细胞色素P450 3A4对环孢素A、咪达唑仑、硝苯地平和特非那定的代谢。此外，24名受试者连续2天接受Synercid 7.5 mg/kg q8h治疗，并在第3天接受300 mg环孢素治疗，结果显示环孢素的AUC增加63%，Cmax增加30%，半衰期延长77%，清除率降低34%。当环孢素必须与Synercid联合使用时，应进行环孢素的治疗浓度监测。
不能排除Synercid与地高辛之间的药物相互作用，但不太可能通过CYP3A4酶抑制发生。Synercid已显示出对缓生真杆菌（Eubacterium lentum）的体外活性（在两种菌株上测试的MIC为0.25 μg/mL）。地高辛部分由肠道细菌代谢，因此，Synercid 对地高辛肠道代谢（由缓生真杆菌代谢）的抑制作用可能导致药物相互作用。
本文报告一例21岁女性患者，肾移植后口服环孢素150 mg/天，在开始静脉注射奎奴普汀/达福普汀（20 mg/kg/天）治疗2天后，其环孢素血药浓度升高。基线环孢素谷浓度为80至105 ng/ml。开始奎奴普汀/达福普汀治疗2天和3天后，环孢素谷浓度分别升高至261 ng/ml和291 ng/ml。环孢素剂量减至100 mg/天后，血药浓度恢复至基线水平。停用奎奴普汀/达福普汀后，环孢素血药浓度下降，剂量增加至之前的治疗方案。

[1]. Characteristic of Enterococcus faecium clinical isolates with quinupristin/Dalfopristin resistance in China. BMC Microbiol. 2016 Oct 21;16(1):246.

[2]. Comparison of antimicrobial agents as therapy for experimental endocarditis: caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Tex Heart Inst J. 2010;37(4):400-4.

治疗用途
抗菌药物
奎奴普汀和达福普汀用于成人静脉注射治疗由对万古霉素敏感的耐万古霉素粪肠球菌 (VREF) 菌株引起的严重或危及生命的感染，包括与 VREF 菌血症相关的感染。奎奴普汀和达福普汀已根据 FDA 的加速审批程序在美国上市，用于治疗该适应症。该程序允许基于对替代反应指标（例如，菌血症清除）的分析而非临床终点（例如感染治愈或生存）来批准药物上市。目前正在进行对照临床研究以验证该替代指标的有效性。 /美国产品标签包含/
奎奴普汀和达福普汀用于静脉注射治疗由金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株）或化脓性链球菌（A组β溶血性链球菌）引起的复杂性皮肤及皮肤软组织感染。/美国产品标签包含/
半合成链霉素类抗生素奎奴普汀/达福普汀对金黄色葡萄球菌具有强效杀菌活性。/研究人员/研究了奎奴普汀/达福普汀是否像其他亚抑制浓度的杀菌抗生素一样，会增强革兰氏阳性球菌毒素的释放。本研究采用二维SDS-PAGE结合MALDI-TOF/MS分析和蛋白质印迹法，探讨了奎奴普汀/达福普汀对金黄色葡萄球菌外毒素释放的影响。结果表明，亚抑制浓度的奎奴普汀/达福普汀可降低金黄色葡萄球菌诱导巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子的因子的释放。此外，奎奴普汀/达福普汀（而非利奈唑胺）可减弱金黄色葡萄球菌对感染宿主细胞的杀伤作用。在不同生长阶段的金黄色葡萄球菌培养物中加入奎奴普汀/达福普汀后，奎奴普汀/达福普汀以剂量依赖的方式降低了特定毒力因子（如自溶素、蛋白A、α-和β-溶血素、脂肪酶）的释放。相反，其他推测无毒的外蛋白则未受影响。本研究结果表明，亚抑制浓度的奎奴普汀/达福普汀可抑制金黄色葡萄球菌毒力因子的释放，这可能对治疗金黄色葡萄球菌感染尤为有益，因为在治疗此类感染时，杀菌活性和抗毒素活性可能都具有优势。

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药物警告
可能出现静脉不良反应（例如，血栓性静脉炎、疼痛）；因此，在完成奎奴普汀和达福普汀的外周输注后，应使用5%葡萄糖注射液冲洗输注管路。由于可能存在配伍禁忌，请勿使用氯化钠注射液或肝素溶液冲洗。对于中度至重度不良反应，建议采取的措施包括增加输注量、更换输注部位或建立中心静脉通路。
临床研究表明，同时使用氢化可的松或苯海拉明并不能缓解静脉不良反应。
腹泻是抗生素常见的副作用，通常在停用抗生素后即可缓解。有时，患者在开始抗生素治疗后，即使在服用最后一剂抗生素两个月或更长时间后，仍可能出现水样便或血便（伴或不伴胃痉挛和发热）。如果出现这种情况，患者应尽快联系医生。
由于已有报道奎奴普汀和达福普汀可引起艰难梭菌相关性腹泻和结肠炎，其严重程度从轻微到危及生命不等，因此在药物治疗期间或治疗后出现腹泻的患者中，应考虑艰难梭菌感染的可能性。
为了确定接受奎奴普汀/达福普汀治疗的癌症患者出现的肌痛/关节痛是否与胆道功能障碍相关，我们研究了56例接受奎奴普汀/达福普汀治疗的耐万古霉素肠球菌感染患者，剂量为7.5 mg/kg，每8小时一次，平均疗程12天（范围2-52天）。在治疗前、治疗期间和治疗结束后，均进行了肝功能检查，包括碱性磷酸酶检测。所有患者在治疗结束后均接受了1个月的随访。 56例患者中有38例（68%）有效。肌痛/关节痛是主要不良事件，发生于20例（36%）患者中。在中期治疗周期中，肌痛/关节痛患者的碱性磷酸酶水平显著高于无关节或肌肉疼痛的患者（平均值分别为318.7 IU/L和216.3 IU/L，P = 0.05）。此外，18例肌痛/关节痛患者中有3例（16.6%）的碱性磷酸酶水平超过正常值的5倍，而未发生肌痛/关节痛的其他患者均未出现这种情况（P = 0.04）。所有肌痛/关节痛在停用奎奴普汀/达福普汀后均缓解。单因素分析显示，与肌痛/关节痛相关的其他因素包括血液系统恶性肿瘤复发（P = 0.01）、治疗前 1 个月内服用他克莫司（P = 0.04）以及在抗菌治疗期间服用甲氨蝶呤（P = 0.05）。接受奎奴普汀/达福普汀治疗的癌症患者常出现肌痛/关节痛，这可能与胆道功能障碍有关，可通过碱性磷酸酶或其他可能导致肝内胆汁淤积的因素（例如血液系统恶性肿瘤复发或使用他克莫司或甲氨蝶呤治疗）来评估。
有关达福普汀（共13条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
达福普汀是一种链霉素类抗生素，源自普利司他霉素IIA。

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达福普汀是一种链霉素A类抗生素。临床上，它与奎奴普汀（一种链霉素B类抗生素）以30:70的固定比例组合使用，称为奎奴普汀/达福普汀 (Q/D)。
[1]
奎奴普汀/达福普汀（Q/D）组合是治疗多重耐药粪肠球菌感染（包括耐万古霉素菌株（VREF））的有效万古霉素替代方案。[1]
粪肠球菌对Q/D（以及其成分达福普汀）的耐药性可通过酶促修饰介导。具体而言，由vatD和vatE等基因编码的乙酰转移酶对达福普汀进行修饰可使其失效，从而消除与奎奴普汀的协同作用并导致耐药性。本研究在一个Q/D耐药分离株中检测到了vatE基因。 [1]
该研究主要关注中国临床分离的粪肠球菌中喹诺酮类/达福普汀类药物的流行病学和耐药机制，并未提供该药物单一成分达福普汀的详细药理学或毒理学分析。[1]

C34H50N4O9S

690.85

690.33

C, 59.11; H, 7.30; N, 8.11; O, 20.84; S, 4.64

112362-50-2

6323289

Slightly yellow to yellow powder
White solid

1.27g/cm3

940.5ºC at 760 mmHg

approximately 150 °C

522.6ºC

0mmHg at 25°C

1.575

3.616

184.8

2

11

7

48

1340

5

S(C([H])([H])C([H])([H])[N+]([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])([C@]1([H])C([H])([H])C([H])([H])N2C(C3=C([H])OC(C([H])([H])C(C([H])([H])[C@@]([H])(C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])C(C([H])=C([H])[C@@]([H])(C([H])([H])[H])[C@@]([H])(C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])OC(C21[H])=O)=O)O[H])=O)=N3)=O)(=O)=O.S(C([H])([H])[H])(=O)(=O)[O-] |c:48,65,t:55|

SUYRLXYYZQTJHF-VMBLUXKRSA-N

InChI=1S/C34H50N4O9S/c1-7-37(8-2)16-17-48(44,45)28-13-15-38-31(28)34(43)47-32(22(3)4)24(6)11-12-29(41)35-14-9-10-23(5)18-25(39)19-26(40)20-30-36-27(21-46-30)33(38)42/h9-12,18,21-22,24-25,28,31-32,39H,7-8,13-17,19-20H2,1-6H3,(H,35,41)/b10-9+,12-11+,23-18+/t24-,25-,28-,31-,32-/m1/s1

(12Z,32S,33R,6R,7R,8E,13E,15E,17S)-33-((2-(diethylamino)ethyl)sulfonyl)-17-hydroxy-6-isopropyl-7,15-dimethyl-5-oxa-11-aza-1(4,2)-oxazola-3(1,2)-pyrrolidinacycloicosaphane-8,13,15-triene-2,4,10,19-tetraone

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : 100~125 mg/mL ( 144.74~180.94 mM )
Ethanol : ~100 mg/mL

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.01 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.01 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.01 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 10% DMSO+40% PEG300+5% Tween-80+45% Saline: ≥ 2.08 mg/mL (3.01 mM)

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。