Daprodustat (GSK1278863) ^{DEA controlled substance}   中文名称: 达普司他

HIF-PH/hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase

GSK1278863是一种口服小分子PHI，可促进内源性EPO的产生并诱导有效的红细胞生成[1]。已证明 GSK1278863 可以提高促红细胞生成素水平，从而提高血红蛋白、血细胞比容和红细胞计数[2]。

GSK1278863 是一种口服小分子 PHI，可刺激内源性 EPO 合成并诱导有效的红细胞生成。 GSK1278863 已被证明可以增加促红细胞生成素水平，从而导致血红蛋白、血细胞比容和红细胞数量增加。

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本研究旨在评估新型脯氨酰羟化酶抑制剂GSK1278863的药代动力学（PK）、药效学（PD）和安全性，在日本人（n=19）和高加索人（n=14）单次口服GSK1278836 10至100mg或安慰剂后。在两个种族群体中，GSK1278863的AUCinf都观察到剂量成比例的增加，在所有剂量下，日本人的暴露量比白种人高1.3-1.5倍。这种暴露差异主要可以用两组之间观察到的体重差异来解释。与安慰剂相比，日本受试者服用50和100mg剂量后，促红细胞生成素（EPO）、血管内皮生长因子（VEGF）和网织红细胞计数在统计学上显著增加。在高加索人中，与日本人相似，观察到EPO和VEGF水平在100mg剂量下升高。3名日本受试者报告了与药物相关的不良事件，包括头痛和腹痛，而3名白种人报告了头痛。总之，GSK1278863具有良好的耐受性，两组的暴露量均呈剂量比例增加。没有证据表明日本人和高加索人在PK或PD方面存在种族差异。[2]

红细胞生成素（EPO）产生减少、红细胞存活率缩短以及其他降低对EPO反应的因素会导致患有各种潜在疾病（如慢性肾脏疾病）的患者贫血。超生理浓度的重组人EPO（rHuEPO）治疗已被证明是有效的。然而，它并不能改善所有患者的病情，而且它本身也有风险，包括心血管并发症。转录因子缺氧诱导因子（HIF）1α和HIF2α控制对缺氧的生理反应，并调用增加红细胞生成的程序。HIFα的水平通过一个HIF脯氨酰羟化酶家族（PHDs）的作用由氧张力调节，该家族标记HIFα进行蛋白酶体降解。对这些PHD的抑制模拟了轻度缺氧的条件，导致潜在的更生理的红细胞生成反应，并提供了高剂量rHuEPO的潜在替代品。在这里，我们描述了GSK1278863[2-（1,3-二环己基-6-羟基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺）乙酸]的发现和表征，这是一种PHD 1-3的嘧啶三酮缩水甘油酰胺低纳摩尔抑制剂，可稳定细胞系中的HIFα，导致EPO水平增加。[3]

在正常小鼠中，单剂量 GSK1278863 可显著增加循环血浆中的 EPO，但仅引起血浆血管内皮生长因子 (VEGF-A) 浓度的轻微增加。 GSK1278863每日一次口服给药后，在临床前动物模型中显著提高了网织红细胞和红细胞总量，并展现出可接受的非临床毒性特征，支持其继续进行临床开发。GSK1278863目前正在进行治疗慢性肾病患者贫血的III期临床试验。[3]

10、25、50 或 100mg

临床试验（一项为期 28 天的 2A 期随机试验）

吸收、分布和排泄
在治疗剂量范围内，达普司他暴露量通常呈剂量比例增加。给药后24小时内即可达到稳态浓度。口服后，达普司他吸收迅速，健康受试者达峰时间（Tmax）中位数为1至4小时。达普司他的绝对生物利用度为65%。与空腹给药相比，与高脂肪或高热量食物同服达普司他不会显著改变其暴露量。
口服放射性标记的达普司他7天后，74%的放射性物质从粪便中排出，21%的放射性物质从尿液中排出。
约99.5%的剂量以氧化代谢物的形式排出体外，剩余部分为未代谢的母体药物。
达普司他（Daprodustat）在血浆和血细胞中的分布大致相等（血浆/血比为1.23）。静脉给药后，健康受试者稳态分布容积为14.3 L。
血浆平均清除率为18.9 L/h，相当于血液清除率为15 L/h，肝脏提取率约为18%。

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代谢/代谢物
体外研究表明，达普司他主要由CYP2C8代谢（贡献95%），CYP3A4的贡献较小（5%）。健康成人口服或静脉注射放射性标记的达普司他后，血浆中循环放射性总量的约40%为达普司他，其余60%为代谢物。母体药物是血浆中的主要循环成分。在已鉴定的六种达普司他代谢物中，主要代谢物为M2 (GSK2391220)、M3 (GSK2506104) 和M13 (GSK2531401)，每种代谢物占血浆循环放射性总量的10%以上。在人体内，每种代谢物主要以单一立体异构体的形式循环。体外和非临床研究表明，这些已鉴定的代谢物与母体药物具有相当的药理活性。然而，每种代谢物的药理作用程度尚不清楚。

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生物半衰期
达普司他（daprodustat）的末端消除半衰期为1至4小时。

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本研究旨在评估新型脯氨酰羟化酶抑制剂GSK1278863在单次口服10至100 mg GSK1278863或安慰剂后，在日本受试者（n = 19）和白种人受试者（n = 14）中的药代动力学（PK）、药效学（PD）和安全性。在两个种族人群中均观察到GSK1278863的AUCinf呈剂量比例增加，所有剂量下，日本受试者的暴露量均比白种人高1.3至1.5倍。两组受试者暴露量的差异主要可归因于两组受试者体重的差异。与安慰剂组相比，日本受试者在接受 50 mg 和 100 mg 剂量后，促红细胞生成素 (EPO)、血管内皮生长因子 (VEGF) 和网织红细胞计数均出现统计学意义上的显著升高。与日本受试者类似，白种人受试者在接受 100 mg 剂量后，EPO 和 VEGF 水平也出现升高。3 名日本受试者报告了与药物相关的不良事件，包括头痛和腹痛，而 3 名白种人受试者报告了头痛。总之，GSK1278863 耐受性良好，两组受试者的暴露量均呈剂量比例增加。在药代动力学 (PK) 或药效学 (PD) 方面，未发现日本人和白种人之间存在种族差异。[2]

肝毒性
在达普司他（daprodustat）治疗肾病患者的开放标签上市前临床试验中，1.7%的受试者出现血清转氨酶升高至正常值上限（ULN）3倍或以上，1.1%的受试者出现血清转氨酶升高至ULN 5倍或以上。然而，安慰剂组和促红细胞生成素治疗组的ALT和AST升高发生率相似。这些升高通常较轻且短暂，未出现因达普司他治疗引起的伴有黄疸的血清转氨酶升高病例。自达普司他获批上市并广泛应用以来，尚未有已发表的关于其使用导致临床明显肝损伤的报告。
可能性评分：E（不太可能导致临床明显肝损伤）。

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妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于哺乳期使用达普司他的信息。由于其蛋白结合率相对较高，因此乳汁中的含量可能较低。制造商建议在达普司他治疗期间以及末次给药后一周内停止母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
体外实验表明，达普司他的血浆蛋白结合率>99%。

[1]. A Novel Hypoxia-Inducible Factor-Prolyl Hydroxylase Inhibitor (GSK1278863) for Anemia in CKD: A 28-Day, Phase 2A Randomized Trial. Am J Kidney Dis. 2016 Jun;67(6):861-71.

[2]. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of single, oral doses of GSK1278863, a novel HIF-prolyl hydroxylase inhibitor, in healthy Japanese and Caucasian subjects. Drug Metab Pharmacokinet. 2015 Dec;30(6):410-8.

达普司他（Daprodustat）是一种巴比妥类药物，其结构为巴比妥酸在1位和3位被环己基取代，在5位被（羧甲基）氨基羰基取代。它是一种缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，由葛兰素史克公司开发，用于治疗慢性肾病患者的贫血。它具有抗贫血、EC 1.14.11.29（缺氧诱导因子-脯氨酸双加氧酶）抑制剂和抗病毒药物的双重作用。它属于巴比妥类、仲酰胺类、N-酰基甘氨酸类和氧代单羧酸类化合物。
达普司他是一种由葛兰素史克公司开发的小分子缺氧诱导因子（HIF）脯氨酰羟化酶（PHD）抑制剂。慢性肾脏病（CKD）患者无法在缺氧或贫血条件下诱导促红细胞生成素（EPO）的产生。达普司他是一种强效的PHD1、PHD2和PHD3抑制剂（选择性≥1000倍），能够稳定细胞内的HIF1α和HIF2α，从而诱导红细胞生成。一项3期临床试验（NCT02879305）发现，在接受透析治疗的CKD患者中，达普司他在血红蛋白水平较基线的变化和心血管结局方面，疗效不劣于促红细胞生成药物。2020年6月，达普司他在日本首次获批用于治疗肾性贫血。 2022年10月，美国食品药品监督管理局（FDA）心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）认为，对于患有慢性肾脏病（CKD）贫血的成年透析患者，达普司他治疗的获益大于风险；但对于患有CKD贫血的非透析患者，则未得出相同结论。2023年2月1日，FDA正式批准达普司他用于治疗透析患者慢性肾脏病引起的贫血，成为首个口服治疗药物。目前，该药物正在接受欧洲药品管理局（EMA）的审查。
达普司他是一种缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂。达普司他的作用机制是抑制缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶。
达普司他是一种口服小分子缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，用于治疗透析患者的慢性肾脏病贫血。达普司他治疗期间血清转氨酶水平短暂且通常轻微升高的发生率较低，但尚未发现与临床上明显的急性肝损伤病例相关。

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药物适应症
达普司他是一种缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶 (HIF PH) 抑制剂，适用于治疗接受透析至少四个月的成人慢性肾脏病引起的贫血。美国达普司他的处方信息表明，该药物并未显示能改善生活质量、疲劳或患者健康状况。不建议将其用作需要立即纠正贫血患者的输血替代疗法。也不建议用于未接受透析的患者。
治疗慢性疾病引起的贫血

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作用机制
慢性肾脏病 (CKD) 与多种并发症相关，包括贫血。慢性肾脏病（CKD）患者贫血的发生主要归因于肾脏无法产生足够的促红细胞生成素（EPO）。达普司他是一种强效的可逆性缺氧诱导因子（HIF）-脯氨酰羟化酶（PH）1、PH2 和 PH3 抑制剂，其 IC50 值在低纳摩尔范围内。达普司他通过抑制 HIF-PHD，促进 HIF-1α 和 HIF-2α 转录因子的稳定和核内积累。HIF-α 转位至细胞核并与 DNA 上的缺氧反应元件（HRE）结合，从而促进 EPO 以及参与铁摄取、动员和转运的蛋白质的生成。最终，红细胞生成增加，铁转运上调，循环血红蛋白水平升高。

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药效学
达普司他可在给药后 6 至 8 小时内以剂量依赖的方式增加内源性促红细胞生成素。重复给药后，网织红细胞计数在 7 至 15 天内达到峰值，随后红细胞生成增加。首次给药后数周（ESA 使用者约 4 周，非 ESA 使用者约 16-20 周）即可达到新的血红蛋白稳态水平。在接受透析治疗的慢性肾脏病（CKD）贫血成人患者中，达普司他（Daprodustat）治疗52周后，可提高血清转铁蛋白和总铁结合力（TIBC），并降低血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度和铁调素水平。

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背景：慢性肾脏病（CKD）相关的贫血通常需要使用重组人促红细胞生成素（EPO）治疗。缺氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（PHI）可刺激内源性EPO合成，并通过非EPO效应诱导有效的红细胞生成。 GSK1278863 是一种口服小分子促红细胞生成素 (PHI)。研究设计：多中心、单盲、随机、安慰剂对照、平行组研究。研究对象及地点：慢性肾脏病 (CKD) 3-5 期贫血非透析依赖患者（CKD-3/4/5 组；n=70）和 CKD 5D 期贫血血液透析患者（CKD-5D 组；n=37）。干预措施：CKD-3/4/5 期患者每日一次服用安慰剂或 GSK1278863（10、25、50 或 100 mg），CKD-5D 期患者每日一次服用安慰剂或 GSK1278863（10 或 25 mg），持续 28 天。主要结局指标及测量方法：主要药代动力学和药效学指标（达到目标血红蛋白 [Hb] 浓度的增加率和反应率、血浆促红细胞生成素 [EPO] 浓度、获得了网织红细胞计数等指标）以及安全性和耐受性终点。结果：CKD-3/4/5 和 CKD-5D 人群均显示 EPO 浓度呈剂量依赖性升高，并随之导致网织红细胞和 Hb 水平升高。GSK1278863 研究中，Hb 水平升高 > 1.0 g/dL（CKD-3/4/5）和 > 0.5 g/dL（CKD-5D）的受试者比例分别为 63% 至 91% 和 71% 至 89%。根据方案定义的标准、Hb 水平升高速度过快或 Hb 绝对值过高是受试者退出研究的主要原因（CKD-3/4/5 为 30%；CKD-5D 为 22%）。在所有接受 GSK1278863 治疗的患者中均观察到铁调素水平呈剂量依赖性下降，总铁结合力和不饱和铁结合力呈剂量依赖性上升。局限性：药代动力学采样稀疏可能限制了协变量的特征分析。给药后最后一次药效学采样（5-6 小时）的 EPO 浓度可能无法代表峰值浓度，既往研究表明峰值浓度出现在给药后 8 至 10 小时。患者未按糖尿病状态进行分层，这可能混淆血管内皮生长因子和葡萄糖分析结果。结论：GSK1278863 可诱导有效的 EPO 反应，并刺激非透析依赖性和透析依赖性慢性肾脏病贫血患者的非 EPO 促红细胞生成机制。关键词：促红细胞生成素 (EPO)；慢性肾脏病 (CKD)；透析；剂量；促红细胞生成剂 (ESA)；血红蛋白；血红蛋白反应率；铁调素；缺氧诱导因子（HIF）；药效学；药代动力学；II期；脯氨酰羟化酶抑制剂（PHI）；随机对照试验（RCT）；网织红细胞计数。[1]

C19H27N3O6

393.43

393.189

C, 58.00; H, 6.92; N, 10.68; O, 24.40

960539-70-2

91617630

White to off-white solid

1.4±0.1 g/cm3

1.580

0.86

124.09

2

6

5

28

627

0

O=C(CNC(C1C(=O)N(C2CCCCC2)C(=O)N(C2CCCCC2)C1=O)=O)O

RUEYEZADQJCKGV-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C19H27N3O6/c23-14(24)11-20-16(25)15-17(26)21(12-7-3-1-4-8-12)19(28)22(18(15)27)13-9-5-2-6-10-13/h12-13,15H,1-11H2,(H,20,25)(H,23,24)

(1,3-dicyclohexyl-2,4,6-trioxohexahydropyrimidine-5-carbonyl)glycine

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.35 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.35 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。