Bacterial cell wall synthesis

结核分枝杆菌复合体的细胞壁主要由粘酸组成，而粘酸可被Delamanid抑制[1]。
对于既敏感又耐药的结核分枝杆菌菌株，delamanid 表现出更强效的抗菌活性[2].
德拉马尼合用导致乙胺丁醇 AUCτ 和 Cmax 值升高约 25%；然而，德拉马尼不影响吡嗪酰胺、利福平或异烟肼的暴露[3]。

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在发现新的抗结核药物方面进行了密集的研究，以解决诸如耐药性、艾滋病毒合并感染和结核病管理中的药物-药物相互作用风险等问题。Delamanid是一种较新的分枝杆菌细胞壁合成抑制剂，近日获得欧洲药品管理局（EMA）有条件批准用于治疗耐多药结核病。临床前和临床研究表明，delamanid效力高，药物相互作用风险低，耐受性好。[2] <人力资源>

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L. donovani对(S)-和(R)-Delamanid的体外敏感性 [4]
L. donovani的生命周期在雌性白蛉载体的碱性中肠中的鞭毛promastigote形式和哺乳动物宿主巨噬细胞酸性吞噬溶酶体的细胞内繁殖的无尾鞭毛promastigote形式之间交替。两个阶段都可以无菌化培养；然而，无尾线虫的巨噬细胞培养是一种更适合用于药物发现的哺乳动物感染模型。合成抗结核药物delamanid及其对应的s -对映体（附录1和图1 -图补充1），并评估抗利什曼原虫活性。测定了两种化合物在体外对小鼠腹腔巨噬细胞中多诺瓦氏乳酸菌（LdBOB）原乳酸菌和细胞内无尾乳酸菌（LV9）的抑制作用。delamanid的(S)-对映体对利什曼原虫的两个发育阶段均有良好的抗利什曼原虫活性（对promastigotes和amastigotes的EC50值分别为147±4 nM和1332±106 nM）。然而，delamanid （r -对映体）被证明对promastigotes， axenic amastigotes和胞内amastigotes的EC50值分别为15.5,5.4和86.5 nM，更强一个数量级（表1）。在对哺乳动物细胞系HepG2的计数筛选中，发现这两种化合物均无活性（EC50 bb0 50µM）（表1）。

未来的抗利什曼疗法需要证明对不同利什曼菌株和耐药寄生虫具有广泛的活性（Patterson和Wyllie， 2014）。考虑到这一点，我们评估了多诺瓦氏乳杆菌和婴儿乳杆菌临床分离株对Delamanid的敏感性（表1）。其中包括：印度世卫组织参考菌株DD8；印度抗锑分离株BHU1；最近苏丹孤立的SUKA 001；以及摩洛哥的婴儿乳杆菌ITMAP263菌株。这些临床分离株对delamanid的敏感性略低于我们来自埃塞俄比亚的实验室菌株LV9，但在EC90上仅相差3倍（L. donovani）或8倍（L. infumum）（表1）。虽然没有进一步的研究，但L. major Friedlin的promastigotes（皮肤利什曼病的一种原因）也对delamanid高度敏感（EC50为6.3±0.11 nM，斜率系数为2.2）。

我们还合成了相应的des-nitro类似物（附录1和图1 -图补充2），并对L. donovani promastigotes进行了实验。Des-nitro-delamanid在EC50 ~ 50µM范围内无活性，这与硝基参与L. donovani中Delamanid与分子靶标结合的作用机制一致。

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Delamanid 的理化性质 [4]
对delamanid的血浆蛋白结合进行了测量，发现其含量很高（Fu = 0.0045），这与之前的报告一致（人用医药产品委员会，2013年）。动力学溶解度测定表明，delamanid具有足够的水溶性（bbb250µM在2.5% DMSO中）用于体外测定。

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Delamanid介导的细胞杀伤[4]
为了确定delamanid是细胞抑制剂还是细胞毒性，将中原木promastigotes与相当于EC50值10倍的药物浓度孵育（图4A）。药物处理培养物的生长几乎立即停止，8小时后细胞数量下降，24小时时看不到活寄生虫。为了确定处理过的细胞失去活力的实际点，在规定的间隔内清洗寄生虫并在没有药物的情况下进行传代培养。药物作用12小时后未检出活虫，证实delamanid具有快速利什曼尼杀灭作用。为了支持这种明显的细胞快速杀伤机制，24、48和72小时后测定的EC50值基本相同（图4B）。此外，发现delamanid的效价（EC50值）依赖于初始细胞密度（图4C）和测定血清浓度（图4D）。

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Delamanid -作用模式研究[4]
许多硝基杂环化合物需要对其硝基进行生物活化才能具有生物活性。在结核分枝杆菌中，Delamanid被一种不寻常的去氮黄素（F420）依赖性硝基还原酶（Ddn）还原激活，这种酶已知可以激活密切相关的硝基咪唑-嗪类药物PA-824 (Manjunatha等，2006；Singh et al., 2008；Manjunatha et al., 2009)。在利什曼原虫缺乏Ddn同源物的情况下，我们评估了delamanid的还原是否由nadh依赖的细菌样硝基还原酶（NTR）催化，该酶已被证明可以激活这些寄生虫中的硝基咪唑非昔硝唑和硝呋替莫（Wyllie et al., 2012）。测定了delamanid对过表达NTR的寄生虫的效价。这些转基因寄生虫对硝呋替莫的敏感性增加了13倍，证实了NTR浓度的增加（WT和转基因寄生虫的EC50分别为8.0±0.2和0.61±0.006 μM，图5A），已知NTR会进行双电子还原（Hall et al., 2011）。然而，在promastigotes中过表达NTR并没有显著改变它们对delamanid的敏感性（WT和转基因寄生虫的EC50分别为4.5±0.004 nM和4.1±0.003 nM）（图5B）。为了证实在这些寄生虫的无尾线虫阶段也是如此，我们用过表达NTR的metacyclic promastigotes感染小鼠腹膜巨噬细胞。细胞内寄生虫对delamanid的敏感性与WT寄生虫一样，EC50值分别为57.8±2.1 nM和55.2±4.3 nM（图5C）。这些结果表明，NTR在多诺瓦氏杆菌生命周期的任何一个阶段都没有对delamanid的激活起作用，并且这种硝基杂环药物的作用机制与非昔硝唑不同。

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Delamanid在L. donovani中的代谢 [4]
考虑到NTR不会激活L. donovani promastigotes中的Delamanid以及硝基对生物活性的要求，确定该药物是否在培养中代谢是很重要的。为了解决这个问题，我们用UPLC-MS/MS测定了promastigotes培养24小时内Delamanid的浓度。已知Delamanid主要通过白蛋白在血浆中代谢（Shimokawa等人，2015），在较小程度上通过CYP3A4、CYP1A1、CYP2D6和CYP2E1代谢（Sasahara等人，2015）。因此，在没有寄生虫的培养基中，在相同的时间内测量了delamanid的浓度作为对照。在单独存在培养基的情况下，delamanid呈浓度依赖性线性下降（图6A）。然而，在L. donovani promastigotes存在时，delamanid的消失率明显增加，因此药物在6小时后基本消失（图6B）。寄生虫代谢的delamanid的净量作为时间的函数也是线性的，并且依赖于培养基中的初始浓度（图6C）。这些数据的线性回归显示，在测试的最高浓度之前，细胞代谢率尚未饱和（图6D）。用小鼠腹腔巨噬细胞和THP-1单核细胞进行的类似实验没有发现这些宿主细胞系进行delamanid代谢的证据。阐明delamanid代谢物的化学特性、它们在杀死寄生虫中的可能作用以及负责它们生物合成的酶将是未来研究的重点。

在 VL 小鼠模型中，delamanid（口服；30 mg/kg；5 天）可引起无菌治愈[4]。

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Delamanid 在小鼠内脏利什曼病模型中的疗效 [4]
在 VL（内脏利什曼病）小鼠模型中评估了 Delamanid 的疗效。感染组 BALB/c 小鼠（感染离体培养的杜氏利什曼原虫 LV9 无鞭毛体后七天）连续五天每日两次口服给予 delamanid 制剂（1、3、10、30 或 50 mg kg⁻¹）。感染后第 14 天，测定感染小鼠肝脏中的寄生虫负荷，并与对照动物进行比较。当前唯一的口服抗利什曼病疗法米替福新（miltefosine）（30 mg kg⁻¹，每日一次，5 天）作为阳性对照。在这些剂量下，delamanid 和米替福新均耐受性良好，没有小鼠表现出任何明显的毒性迹象。初步实验表明，以 50 mg kg⁻¹ 的 delamanid 治疗有效治愈了研究小鼠，肝脏涂片中没有检测到寄生虫，而仅给予载体（vehicle）的对照小鼠显示出高度感染（图 2）。第二项体内研究以每日两次 30、10 或 3 mg kg⁻¹ 的剂量给药，分别将小鼠模型中的感染抑制了 99.5%、63.5% 和 16.0%，在 3–50 mg kg⁻¹ 范围内确立了剂量依赖性的抗利什曼原虫效应。这些结果给出的估计 ED50 和 ED90 分别为 7.3 和 21.5 mg kg⁻¹（图 2—图补充 1）。在 30 和 50 mg kg⁻¹ 剂量下，delamanid 与米替福新相比表现更优（米替福新在 30 mg kg⁻¹ 剂量下的抑制率为 98.8–99.8%），这体现了 delamanid 的治疗潜力。

第三项体内研究进一步降低了 Delamanid 剂量至 1 mg kg⁻¹，结果显示寄生虫血症抑制率为 86.3%（与对照小鼠相比），出乎意料地优于 3 或 10 mg kg⁻¹ 的给药剂量（图 2）。随后在一项研究中包含一系列剂量（10、3、1 mg kg⁻¹，5 天）的实验显示出类似的毒物兴奋效应（hormetic effect），每日两次给予 1 mg kg⁻¹ 比 10 mg kg⁻¹ 更有效。然而，该研究也表明，在较低剂量下 delamanid 的疗效存在一定变异性（图 2—源数据 1）。

在另一项延长给药时间的实验中也观察到了这种毒物兴奋效应，该实验改为每日两次给予 Delamanid 10 天，剂量分别为 10、3 或 1 mg kg⁻¹，感染抑制率分别为 92.3%、24.3% 和 >99.9%。第二项为期 10 天的实验采用了更广范围的剂量（30、10、3、1、0.3 mg kg⁻¹），进一步证实了毒物兴奋效应。此外，该研究证明，进一步降低 delamanid 剂量（0.3 mg kg⁻¹）导致疗效降低，与 3 mg kg⁻¹ 的给药效果相当，从而产生了双相剂量反应关系（图 2）。

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口服给予的 Delamanid 在小鼠模型中的血药浓度 [4]
理解 Delamanid 的药代动力学和药效学（PK/PD）行为对于优化有效给药方案至关重要（Velkov 等人，2013）。通过测量感染杜氏利什曼原虫小鼠中药物的浓度随时间的变化，可以获得两个标准的 PK 参数：血液中的最大浓度（Cmax）；以及曲线下面积（AUC），这是药物随时间总暴露量的度量。测量药物浓度随时间的变化是为了确定药物浓度是否超过最低抑菌浓度（MIC，在此情况下为 EC90），如果超过，则持续多长时间（超过 MIC 的时间，T>MIC）。诸如 Cmax/MIC、AUC/MIC 和 T>MIC 等参数对于在疾病体内模型中实现药物疗效非常重要。Cmax 和 AUC 都测量血液或血浆中的总药物水平；然而，只有未结合的药物分子才能与其靶标结合（Bohnert 和 Gan，2013）。因此，还测量了 delamanid 的血浆蛋白结合水平（表示为未结合分数，Fu），并用于计算调整后的 EC90（测定 EC90 × 1/Fu），以便与随时间变化的血药浓度进行比较。

原鞭毛菌的体外药敏试验[4]
为了研究Delamanid等试验化合物对生长的影响，我们用1 × 105个ml-1寄生虫进行了三次重复培养。寄生虫在药物存在下生长72小时，之后在每个孔中加入50 μM resazurin，并在进一步孵育2小时后测量荧光（激发528 nm，发射590 nm） （Jones et al., 2010）。使用GRAFIT(版本5.0.13；Erithacus软件)，并拟合为2参数方程，其中对数据进行背景荧光校正，得到抑制生长50%的有效浓度（EC50）：
式中[I]为缓蚀剂浓度，m为斜率因子。实验至少重复两次，数据以加权平均值加加权标准差的形式呈现（Young, 1962）。当研究药物介导的细胞杀伤速度时，在其他相同的实验中，寄生虫在药物存在下生长24、48或72小时。采用相同的方法研究播种密度对药效的影响，不同之处是用于播种试验的寄生虫数量为103、104或105个寄生虫ml-1。

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Delamanid对donovani promastigotes的杀伤作用 [4]
将Delamanid添加到LdBOB promastigotes （~1 × 106 ml-1）的早期log培养中，浓度相当于其EC50值的10倍。每隔一段时间，测定细胞密度，取出培养样品（500µl），洗涤，在不含药物的新鲜培养基中重悬。监测药物处理寄生虫的活力长达24小时，并在5天后通过显微镜检查传代培养确定不可逆药物毒性点。

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小鼠巨噬细胞体外药敏试验及对HepG2细胞的毒性[4]
在适当的情况下，使用淀粉诱导的小鼠腹膜巨噬细胞和仓鼠衍生的离体无尾线虫（Wyllie et al., 2012）或metacyclic promastigotes （Wyllie et al., 2013）进行巨噬细胞内药物敏感性试验。测定HepG2细胞对测试化合物的敏感性的实验精确地按照先前的描述进行（Patterson et al., 2013）。HepG2从ATCC获得，由mycoplasma Experience Ltd进行常规支原体污染检测。

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体外药代动力学和生物物理性质[4]
采用平衡透析法测定Delamanid的PPB （Jones et al., 2010）。Delamanid的水溶性采用激光浊度法测量（Patterson et al., 2013）。

体内药物敏感性[4]
\n将约2 × 10⁷个利什曼原虫LV9无鞭毛体（取自感染仓鼠脾脏）经尾静脉注射接种到雌性BALB/c小鼠（每组5只）（Wyllie和Fairlamb，2006）。从感染后第7天开始，将小鼠分组，分别给予药物赋形剂（口服）、米替福辛（30 mg kg⁻¹，口服）或德拉马尼（1、3、10、30或50 mg kg⁻¹，口服）。米替福辛每日给药一次，持续5天或10天；赋形剂和德拉马尼则每日给药两次，持续相同时间。药物给药溶液每日新鲜配制，Delamanid 的溶剂为 0.5% 羟丙基甲基纤维素、0.4% Tween 80、0.5% 苯甲醇和 98.6% 去离子水。在感染后第 14 天（5 天给药实验）或第 19 天（10 天给药实验），所有动物均被实施安乐死，并通过计数每 500 个肝细胞中的无鞭毛体数量来确定寄生虫负荷（Wyllie 等，2012）。寄生虫负荷以利什曼原虫多诺万单位 (LDU) 表示：每 500 个肝细胞中无鞭毛体的平均数量 × 肝脏重量（mg）（Bradley 和 Kirkley，1977）。将药物处理组的 LDU 与未处理组的 LDU 进行比较，并计算抑制率。使用 GRAFIT（版本 5.0.13；Erithacus 软件）通过将数据拟合到双参数方程来确定 ED50 值，如上所述。\n

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\n\n口服给药后感染小鼠体内Delamanid暴露量的测定[4]
\n从每个给药组的 5 只感染小鼠中的 3 只（见上文体内药物敏感性）的尾静脉采集血样（10 μl），并置于含有去离子水（20 μl）的 Micronic 管（Micronic BV）中。在首次给药后（感染后第 7 天）和最后一次给药后（感染后第 11 天或第 16 天），分别于给药后 0.5、1、2、4 和 8 小时采集血样。稀释后的血样在生物分析前进行三次冻融循环。采用 UPLC-MS/MS 在 Xevo TQ-S（Waters，英国）上测定小鼠血液中 Delamanid 的浓度，该方法是对之前描述的用于分析非西硝唑的方法（Sokolova 等人，2010）进行改进，并使用 PKsolutions 软件（Summit，美国）确定 PK 参数。 AUC(0–24 hr) 由计算出的 AUC(0-8 hr) 外推得出，第二次每日给药在第一次每日给药后 8 小时进行。\n

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\n\n利什曼原虫前鞭毛体中Delamanid的代谢速率[4]
\n在单独的培养基中以及在野生型利什曼原虫前鞭毛体（1 × 107 个寄生虫 ml-1）存在下，以 15、45 和 150 nM 的Delamanid（相当于 EC50 的 1 倍、3 倍和 10 倍）进行代谢速率研究。分别在 0、0.5、1、2、4、6、8 和 24 小时取出等分试样，加入 3 倍体积的乙腈进行沉淀，然后离心（1665 × g，10 分钟，室温）。将上清液用水稀释至最终溶剂浓度为 50%，并在进行 UPLC-MS/MS 分析前于 -20ºC 保存，具体方法如下所述。\n

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\n\n(i) 研究 1. [3]
\n研究 1 是一项 1 期随机、双盲、安慰剂对照的药物相互作用研究，在三个平行组的健康受试者中，每日一次口服多次，分别接受以下三种药物：(i) 德拉马尼，(ii) 乙胺丁醇加利福平（乙胺丁醇-利福平），或 (iii) 德拉马尼加乙胺丁醇-利福平。 Rifater 是一种利福平、异烟肼和吡嗪酰胺的复方片剂。该研究由位于德克萨斯州奥斯汀的 PPD Development, LP 公司进行。\n

\n(ii) 研究 2. [3]
\n研究 2 是一项 1 期、随机、开放标签、口服多剂量药物相互作用研究，纳入了 7 组平行的、在诊所接受治疗的健康受试者。Delamanid（每日两次给药）、替诺福韦、依非韦伦或 Kaletra（洛匹那韦/利托那韦）单独给药，Delamanid 也与替诺福韦、依非韦伦或 Kaletra 联合给药，疗程为 14 天。该研究由位于德克萨斯州奥斯汀的 PPD Development, LP 公司进行。由于不良事件 (AE)，依非韦伦组（单独使用和与德拉马尼联合使用）在研究中期终止，并在研究 3 中测试了修订后的设计。\n

\n(iii) 研究 3. [3]
\n研究 3 是一项 1 期、随机、开放标签、改良序贯、口服多剂量药物相互作用研究，纳入两组平行的、在诊所接受治疗的健康受试者。受试者分别接受为期 10 天的依非韦伦治疗（第 1 组）或每日两次服用德拉马尼，持续 7 天，随后每日两次服用德拉马尼并加用依非韦伦，持续 10 天（第 2 组）。该研究在印第安纳州埃文斯维尔的 Covance 临床研究中心进行。

吸收、分布和排泄
单次口服100 mg德拉马尼后，血浆峰浓度为135 ng/mL。稳态浓度在10-14天后达到。德拉马尼的血浆暴露量随剂量增加的增加并非呈比例增加。在动物模型（犬、大鼠、小鼠）中，德拉马尼的口服生物利用度为35%–60%。据估计，其在人体内的绝对口服生物利用度为25%至47%。由于德拉马尼水溶性差，与空腹服用相比，与标准餐同服时，其口服生物利用度可提高约2.7倍。
德拉马尼主要经粪便排泄，尿液排泄量不足5%。
表观分布容积（Vz/F）为2100升。动物药代动力学数据显示，德拉马尼和/或其代谢物可分泌至乳汁中。在哺乳期大鼠中，德拉马尼在乳汁中的血药浓度峰值（Cmax）是血液中的4倍。

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代谢/代谢物
德拉马尼主要通过白蛋白代谢，其次通过CYP3A4代谢。肝脏CYP1A1、CYP2D6和CYP2E1也可能参与德拉马尼的代谢，但程度较轻[31966]。在接受德拉马尼治疗的患者血浆中已鉴定出四种主要代谢物（M1-M4），其中M1和M3占人体总血浆暴露量的13%-18%。虽然这些代谢物不具有显著的药理活性，但仍可能导致QT间期延长。德拉马尼的主要代谢物M1（DM-6705）尤其如此。德拉马尼主要经血清白蛋白代谢，通过水解裂解6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑部分生成代谢物M1 (DM-6705)。该主要代谢物的生成被认为是德拉马尼代谢途径的关键起始点。M1 (DM-6705) 可通过三条途径进一步催化。在第一条代谢途径中，DM-6705的噁唑部分发生羟基化生成代谢物M2 ((4RS,5S)-DM-6720)，随后经CYP3A4介导的羟基氧化和噁唑互变异构化生成亚氨基酮代谢物M3 ((S)-DM-6718)。第二条代谢途径涉及恶唑胺的水解和脱氨，形成 M4 (DM-6704)，然后羟基化生成 M6 ((4R,5S)-DM-6721) 和 M7 ((4S,5S)-DM-6722)，以及恶唑氧化生成另一种酮代谢物 M8 ((S)-DM-6717)。第三条途径涉及恶唑环的水解裂解，生成 M5 (DM-6706)。

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生物半衰期
半衰期为 30 至 38 小时。

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药代动力学结果。[3]
图 1 显示了多次单独给药或与每种联合用药（按研究）后，德拉马尼 血浆浓度-时间曲线。表 2 列出了德拉马尼的关键药代动力学参数、可进行药代动力学评估的受试者人数以及潜在药物相互作用的统计学评估（按研究）。表 3 列出了联合用药的药代动力学参数以及潜在药物相互作用的统计学评估（按研究）。
(i) 研究 1。[3]
在给药后第 15 天（最后一次给药日），德拉马尼 浓度达到稳态。每日一次服用200毫克德拉马尼，单独服用或与乙胺丁醇-利福特联用。正如预期的那样，由于代谢物的半衰期较长（19），在为期15天的研究期间，德拉马尼代谢物的浓度尚未达到稳态。根据Williams等人的标准，当德拉马尼与乙胺丁醇-利福特联用时，稳态德拉马尼的Cmax和AUCτ不等效（Cmax几何平均比值[GMR] = 0.577 [90% CI = 0.492至0.676]，AUCτ GMR = 0.525 [90% CI = 0.439至0.628]）（表2）。本研究中，当德拉马尼与乙胺丁醇-利福平联合用药时，德拉马尼的主要和最常见代谢物（DM-6704、DM-6705 和 DM-6706）的浓度也降低了约 30% 至 50%（基于 AUC）（表 4）。第 15 天代谢物 DM-6704 与德拉马尼的平均 AUC 比值以及代谢物 DM-6705 与德拉马尼的比值在各治疗组间相似。这一观察结果，结合代谢物总体浓度的降低，表明利福平诱导 CYP3A4 并非导致联合用药时德拉马尼暴露量降低的主要原因，并且在本研究条件下，当德拉马尼与乙胺丁醇-利福平联合用药时，德拉马尼的生物利用度可能会降低。 CYP2C9 基因型对德拉马尼的药代动力学无影响（未发表结果）。
关于乙胺丁醇浓度，乙胺丁醇-利福平与德拉马尼联合用药后，提示二者浓度相当（表 3）。乙胺丁醇-利福平与德拉马尼联合用药后，与单独使用利福平相比，利福平和吡嗪酰胺的暴露量也提示相当（表 3）。关于异烟肼，正如预期，NAT2 基因型对异烟肼暴露量有显著影响，慢速乙酰化者的异烟肼浓度约为中速/快速乙酰化者的 2 倍。由于两组患者的基因型不匹配，因此无法对异烟肼 AUCτ 进行前瞻性统计分析。通过对慢速乙酰化者与中速/快速乙酰化者的个体AUCτ值进行目测，发现德拉马尼对异烟肼的药代动力学无影响（图2）。
(ii) 研究2.[3]
德拉马尼浓度在第14天（给药的最后一天）达到稳态，这是根据第12天至第14天给药前德拉马尼的血浆浓度确定的。德拉马尼单药治疗或与替诺福韦（每日一次，每次300 mg）或洛匹那韦（每日两次，每次400 mg）加利托那韦（卡莱特拉，每日两次）联合用药后的结果。表2提供了德拉马尼的药代动力学数据汇总和统计学评价。与替诺福韦联合用药时，德拉马尼的稳态暴露量与替诺福韦相当。洛匹那韦/利托那韦联合用药后，德拉马尼的暴露量被认为具有等效性。与德拉马尼联合用药时，洛匹那韦的稳态暴露量已证实具有等效性，替诺福韦和利托那韦的稳态暴露量也被认为具有等效性（表3）。
(iii) 研究3.[3]
根据个体给药前血浆浓度，德拉马尼（每日两次，每次100 mg，连续7天）和依非韦伦（每日一次，晚上服用600 mg，连续10天）的浓度均已达到稳态。如表2和图1所示，依非韦伦不影响德拉马尼的稳态暴露量，德拉马尼也不影响依非韦伦的血浆浓度（表3）。依非韦伦血浆暴露量与 CYP2B6 基因型一致（未发表的结果）。

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
德拉马尼尚未获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的上市批准，但在其他国家/地区有售。目前尚无关于德拉马尼在哺乳期临床应用的信息。初步证据表明，德拉马尼及其活性代谢物在乳汁中含量较低。德拉马尼通常与其他几种药物联合用于治疗耐药结核病，因此这些少量药物的临床意义尚不明确。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
德拉马尼与所有血浆蛋白均高度结合，总蛋白结合率≥99.5%。

[1]. Delamanid (OPC-67683) for treatment of multi-drug-resistant tuberculosis. Expert Rev Anti Infect Ther. 2015 Mar;13(3):305-15.

[2]. Delamanid: A new armor in combating drug-resistant tuberculosis. J Pharmacol Pharmacother. 2014 Jul;5(3):222-4

[3]. Delamanid Coadministered with Antiretroviral Drugs or Antituberculosis Drugs Shows No Clinically Relevant Drug-Drug Interactions in Healthy Subjects. Antimicrob Agents Chemother. 2016 Sep 23;60(10):5976-85.

[4]. The anti-tubercular drug delamanid as a potential oral treatment for visceral leishmaniasis. Elife. 2016 May 24;5:e09744.

德拉马尼（Delamanid）属于哌啶类化合物。
德拉马尼是一种抗结核药物，属于硝基二氢咪唑并恶唑类化合物，可抑制细菌细胞壁中分枝菌酸的合成。它常与其他药物联合用于治疗耐多药结核病（MDR-TB）和广泛耐药结核病（DR-TB）。耐多药结核病和广泛耐药结核病的出现给患者带来了临床挑战，因为该疾病死亡率较高，且对标准抗结核治疗（如[DB00951]和[DB01045]）的疗效不佳。耐多药结核病的治疗可能需要超过两年的化疗以及治疗指数较窄的二线治疗。在一项针对肺多重耐药结核病或广泛耐药结核病患者的临床研究中，德拉马尼联合世界卫生组织推荐的优化背景治疗方案可改善治疗效果并降低死亡率。治疗期间观察到对德拉马尼的自发耐药性，其中负责德拉马尼生物活化的5种F420辅酶之一发生突变是导致这种耐药性的原因。德拉马尼已获得欧洲药品管理局（EMA）批准，并以商品名Deltyba作为口服片剂上市。该药由大冢制药株式会社（日本东京）销售。
德拉马尼是一种硝基二氢咪唑并噁唑衍生物，具有抗分枝杆菌活性。口服后，前药德拉马尼通过分枝杆菌 F420 辅酶系统被激活，形成活性中间代谢物，抑制分枝杆菌细胞壁成分甲氧基分枝菌酸和酮分枝菌酸的合成。这会导致这些细胞壁成分的消耗和分枝杆菌的破坏。

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药物适应症
适用于成人肺多重耐药结核病 (MDR-TB) 患者，当因耐药性或耐受性原因无法制定有效的治疗方案时，可作为适当联合治疗方案的一部分使用。
Deltyba 适用于成人、青少年、儿童和体重至少 10 kg 的婴儿，当因耐药性或耐受性原因无法制定有效的治疗方案时，可作为肺多重耐药结核病 (MDR-TB) 患者，可作为适当联合治疗方案的一部分使用（参见第 4.2、4.4 和 5.1 节）。应考虑抗菌药物合理使用的官方指南。
多重耐药结核病的治疗

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作用机制
德拉马尼是一种前药，需要通过分枝杆菌F420辅酶系统（包括脱氮黄素依赖性硝基还原酶Rv3547）进行生物转化，才能发挥其对生长型和非生长型分枝杆菌的抗分枝杆菌活性。五种F420辅酶基因（fgd、Rv3547、fbiA、fbiB和fbiC）之一的突变被认为是德拉马尼耐药的机制。活化后，德拉马尼与去硝基咪唑恶唑衍生物形成的自由基中间体被认为通过抑制甲氧基分枝菌酸和酮基分枝菌酸的合成来介导抗分枝杆菌作用，导致分枝杆菌细胞壁成分耗竭并最终破坏分枝杆菌。硝基咪唑恶唑衍生物被认为能够生成活性氮物种，包括一氧化氮（NO）。然而，与异烟肼不同，德拉马尼不产生α-分枝菌酸。

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药效学
德拉马尼对结核分枝杆菌分离株的最低抑菌浓度（MIC）范围为0.006至0.024 μg/mL。在非结核分枝杆菌中，德拉马尼对堪萨斯分枝杆菌和牛分枝杆菌具有体外活性。
德拉马尼对革兰氏阴性或阳性细菌均无体外活性，且与其他抗结核药物无交叉耐药性。在慢性结核病小鼠模型中，德拉马尼可剂量依赖性地降低结核分枝杆菌菌落计数。重复给药德拉马尼可能通过抑制心脏钾通道（hERG通道）导致QTc间期延长，这种作用主要由德拉马尼的主要代谢产物DM-6705引起。动物研究表明，德拉马尼可能减弱维生素K依赖性血液凝固，延长凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）。

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德拉马尼的研发由大冢制药开发商业化公司（日本东京大阪）完成。它属于硝基咪唑类药物。它能抑制结核分枝杆菌复合群细胞壁的关键成分——分枝菌酸的合成。它不溶于水，其活性已在多项体外和体内研究中得到证实。该药于2014年4月在欧洲获得上市许可。其杀菌活性已在药物敏感型和耐药型结核病（MDR-TB和XDR-TB）患者中得到证实。该药安全性和耐受性良好；报告的QT间期延长在临床上并不显著。该药已获准用于成人，但正在进行的临床试验和临床经验已证实其对儿童人群也有效。[1]

C25H25F3N4O6

534.4844

534.172

C, 56.18; H, 4.71; F, 10.66; N, 10.48; O, 17.96

681492-22-8

Delamanid-d4

6480466

Off-white to yellow solid powder

1.5±0.1 g/cm3

653.7±65.0 °C at 760 mmHg

349.1±34.3 °C

0.0±2.0 mmHg at 25°C

1.611

4.75

103.8

0

11

7

38

795

1

FC(OC1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])OC1([H])C([H])([H])C([H])([H])N(C2C([H])=C([H])C(=C([H])C=2[H])OC([H])([H])[C@@]2(C([H])([H])[H])C([H])([H])N3C([H])=C([N+](=O)[O-])N=C3O2)C([H])([H])C1([H])[H])(F)F

XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N

InChI=1S/C25H25F3N4O6/c1-24(15-31-14-22(32(33)34)29-23(31)38-24)16-35-18-4-2-17(3-5-18)30-12-10-20(11-13-30)36-19-6-8-21(9-7-19)37-25(26,27)28/h2-9,14,20H,10-13,15-16H2,1H3/t24-/m1/s1

(2R)-2-Methyl-6-nitro-2-[(4-{4-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1-piperidinyl}phenoxy)methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole

OPC-67683; Delamanid; 681492-22-8; OPC-67,683; deltyba; Delamanid [USAN]; OPC 67,683; 8OOT6M1PC7; Deltyba (TN);OPC 67683; OPC67683; trade name Deltyba

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~100 mg/mL ( ~187.09 mM)
Ethanol : ~2 mg/mL (~3.74 mM)

配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (4.68 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.89 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 3 中的溶解度: 10% DMSO+40% PEG300+5% Tween-80+45% Saline: 2.5 mg/mL (4.68 mM)

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。