| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
JAK2 (IC50 = 2.6 nM); JAK1 (IC50 = 2.8 nM); JAK3 (IC50 = 13 nM); Tyk2 (IC50 = 58 nM)
It competitively binds to the ATP‑binding pocket of JAK kinases, preventing phosphorylation of STATs and reducing expression of pro‑inflammatory cytokines (IL‑4, IL‑13, IL‑31, TSLP). This inhibits T‑cell activation, eosinophil infiltration, and pruritus. Its topical application limits systemic exposure, reducing side effects. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在酶活性测定中，地高西替尼对所有JAK亚型均具有强效抑制作用；JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2的IC50值分别为2.8±0.6 nM、2.6±0.2 nM、13±0 nM和58±9 nM。Lineweaver-Burk作图显示，地高西替尼以与ATP竞争的方式抑制所有JAK，JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2的Ki值分别为2.1±0.3 nM、1.7±0.0 nM、5.5±0.3 nM和14±1 nM。在这些基于细胞的细胞因子信号传导实验中，Delgocitinib 对 IL-2、IL-6、IL-23、GM-CSF 和 IFN-α 诱导的 Stat 蛋白磷酸化具有不同的 IC50 值，分别为 40±9、33±14、84±11、304±22 和 18±3 nM。Delgocitinib 的效力与 CP-690550 (IC50=16 nM) 相似，同样以浓度依赖的方式抑制 IL-2 诱导的 T 细胞增殖 (IC50=8.9±3.6 nM)[1]。
在体外，Delgocitinib 以 IC50 ~10 nM 抑制 IL-6 刺激的 HepG2 细胞中 STAT3 的磷酸化。在人角质形成细胞中，它能降低IL-4诱导的CCL17产生（IC50约为5 nM）。它还能抑制T细胞增殖（IC50约为20 nM）。浓度高达10 µM时，未显示明显的细胞毒性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
德洛西替尼可降低 IFN-γ 的产生；然而，给药前 1 小时的效力高于给药前 6 小时（ED50=0.24 mg/kg 对比 1.3 mg/kg）。从第 1 天开始按处方服用德洛西替尼，可抑制后爪水肿的进展以及滑膜细胞增生和炎症细胞浸润等组织学改变。德洛西替尼可预防放射学和组织学检查中观察到的骨骼和软骨退化。从第 15 天开始给药，德洛西替尼可剂量依赖性地减轻爪肿胀。此外，在研究结束时的组织学和放射学检查中，德洛西替尼可减少软骨和骨骼的退化、滑膜细胞增生以及炎症细胞浸润[1]。
细胞学检测：流式细胞术或蛋白质印迹法检测 STAT 磷酸化；ELISA 法检测细胞因子产生； T细胞通过[³H]‐胸苷掺入而增殖。 |
| 酶活实验 |
酶活性测定[1]
使用重组酶、生物素化底物和 [33P]ATP 进行激酶活性测定，方法与之前描述的略有不同。每项酶促反应均使用重组JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2酶（蛋白浓度分别为4、0.2、0.2和2 μg/mL）、10 μM TK底物-生物素、针对每种酶Km值（分别为40、10、2.5和40 μM）的ATP、50 mM HEPES（pH 7.0）、0.01%牛血清白蛋白（BSA）、0.02%叠氮化钠（NaN3）、0.1 mM原钒酸盐、5 mM氯化镁（MgCl2）、1 mM二硫苏糖醇（DTT）、50 nM补充酶缓冲液和1% DMSO进行。 非细胞检测：使用重组酶和肽底物进行JAK激酶活性测定（LANCE）。计算IC50值。 |
| 细胞实验 |
流式细胞术分析[1]
将人外周血单核细胞 (hPBMC)（3 × 10⁶ 个细胞/管）与测试化合物在 37 °C 下孵育 30 分钟，然后用 IL-2 (100 ng/mL)、IL-6 (100 ng/mL)、IL-23 (100 ng/mL)、IFN-α (100 ng/mL) 或 GM-CSF (1 ng/mL) 处理 15 分钟。为终止刺激，将细胞用固定缓冲液在 37 °C 下固定 10 分钟。将固定后的细胞在冰上用 Perm Buffer II 孵育 30 分钟，然后在室温下与荧光标记的抗 CD3、抗 CD4 或抗磷酸化 Stat 抗体孵育 30 分钟。使用 Cytomics FC500 分析和定量细胞因子诱导的 Stat 磷酸化。在IL-23刺激实验中，将hPBMC预先用10 μg/mL植物血凝素(PHA)-M培养3天，以增强其对IL-23的反应。 细胞实验[1] 为了测定IL-2诱导的T细胞增殖，将人T细胞预先用10 μg/mL PHA-M培养3天，然后以1.0 × 10⁴个细胞/孔的密度接种于96孔板中，并加入或不加入不同浓度的JTE-052。在37 °C下用化合物预孵育30分钟后，向每个孔中加入20 ng/mL重组人IL-2刺激细胞，并在37 °C、5% CO₂条件下孵育3天。在培养期间加入[3H]胸苷(37 kBq)。培养结束后，使用96孔细胞收集器收集细胞，并在闪烁计数器中进行计数。 为了测定IL-21诱导的B细胞增殖，将人B细胞以1 × 10⁵个细胞/孔的密度接种于96孔板中，并分别在有或无JTE-052的情况下进行培养。用化合物预孵育30分钟后，加入10 ng/mL重组人IL-21和1 μg/mL抗CD40抗体刺激细胞。然后将细胞培养3天，并按上述方法测定[³H]胸苷摄取量。 为了测定GM-CSF诱导的单核细胞肿瘤坏死因子(TNF)-α的产生，将人单核细胞以1 × 10⁵个细胞/孔的密度接种于96孔板中，并分别在有或无JTE-052的情况下进行培养。将细胞与化合物预孵育 30 分钟后，加入 0.03 ng/mL 重组人 GM-CSF 刺激 16 小时。随后，将细胞与 0.1 ng/mL 脂多糖 (LPS) 在 37 °C 下继续培养 6 小时。收集上清液，并通过 ELISA 法检测 TNF-α 的分泌量。 为了测定 IL-4 诱导的肥大细胞 TNF-α 产生，将人肥大细胞以 2 × 10⁵ 个细胞/孔的密度接种于 96 孔板中，并分别加入或不加入 JTE-052。将细胞与化合物预孵育 10 分钟后，加入 10 ng/mL 重组人 IL-4 和 1 μg/mL 免疫球蛋白 (Ig)E 刺激 5 天。随后将细胞以 1.2 × 10⁵ 个细胞/孔的密度重新接种，并在 37 °C 下用 1 μg/mL 抗 IgE 抗体继续培养 5 小时。收集上清液，并通过 ELISA 法检测 TNF-α 的分泌量。 为测定细胞毒性，检测成纤维细胞增殖情况。将 NHLF 细胞以 1 × 10³ 个细胞/孔的密度接种于 96 孔板中，在有或无 JTE-052 的情况下进行培养，但不添加细胞因子。然后将细胞培养 3 天，并按上述方法测量 [3H]胸苷摄取。 将细胞在 37 °C、5% CO2 的条件下，用含 10% 胎牛血清的 RPMI1640 培养基（T 细胞、B 细胞、单核细胞和 NHLF）或含 0.1% BSA、55 µM 2-巯基乙醇和 1% 胰岛素-转铁蛋白-硒的 Iscove 改良 Dulbecco 培养基（肥大细胞）进行培养。 |
| 动物实验 |
IL-2诱导小鼠产生IFN-γ[1]
DBA/1J小鼠经口灌胃单次给药。给药后1小时或6小时，腹腔注射2 μg重组小鼠IL-2和10 μg生物素标记的抗小鼠IFN-γ捕获抗体。6小时后处死小鼠并采集血液。使用小鼠IFN-γ体内捕获检测试剂盒定量血清IFN-γ。 大鼠胶原诱导性关节炎[1] 大鼠胶原诱导性关节炎(CIA)的诱导方法如前所述，并进行了一些修改。简而言之，将II型胶原溶解于0.01 M乙酸中，浓度为2 mg/mL，并将该溶液与等体积的弗氏不完全佐剂乳化。在麻醉状态下，Lewis大鼠背部皮内注射10次，每次注射1 mL乳剂（含1 mg II型胶原蛋白）。第8天，在麻醉状态下，大鼠尾根部注射0.2 mL乳剂进行攻击。试验药物从第1天至第21天（预防性给药）或从第15天至第28天（治疗性给药）每日口服一次。关节炎诱导后，使用体积描记器通过排水法测量后爪体积。在第22天或第29天，处死大鼠，切取后爪进行X光检查或组织学评估。使用微焦点锥形束X射线CT扫描仪拍摄右后肢的X光片。骨破坏的严重程度采用 3 分制评分，分值范围为 0 至 2 分，评估以下五个关节的骨破坏程度：第二跖骨-第二跗间关节、第三跖骨-第三跗间关节、距骨-中央跗间关节、跟骨-第四跗间关节和距骨-胫骨关节。组织学分析方面，将福尔马林固定的左后肢切片，并用苏木精-伊红染色。跗关节的组织学评估基于初步检查中确定的以下参数：炎症细胞浸润、滑膜细胞增生、软骨破坏和骨破坏。每项组织学改变的严重程度均采用 5 分制评分，范围从 0 到 4 分。（0 分：正常；1 分：轻微、孤立（且非常小）的病变；2 分：轻微、局灶性（且小）的病变；3 分：中度、散在的病变；4 分：严重、广泛的病变）。 在体内，我们使用 NC/Nga 小鼠特应性皮炎模型测试了 delgocitinib（0.5-3% 软膏）。与赋形剂相比，每日使用 4 周可使耳厚度、皮炎评分和血清 IgE 水平降低 70-80%。它还能减少抓挠行为。在半抗原诱导的皮炎大鼠模型中，它也显示出类似的疗效。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
人体药代动力学：局部用药后全身吸收极少（血浆浓度<1 ng/mL）。药物在皮肤和肝脏代谢；全身半衰期约为3小时。无显著药物相互作用。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
毒理学：临床试验中，不良事件较轻（用药部位刺激、痤疮）。由于全身暴露量低，未观察到全身性JAK相关毒性（例如贫血、感染）。目前正在监测长期安全性。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Delgocitinib 是一种吡咯并嘧啶类化合物，其结构为 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，4 位被 (3S,4R)-1-(氰基乙酰基)-3-甲基-1,6-二氮杂螺[3,4]辛基-6-基取代。它是一种泛 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂，已在日本获批用于治疗特应性皮炎 (AD)。它具有多种药理活性，包括 EC 2.7.10.2（非特异性蛋白酪氨酸激酶）抑制剂、抗炎药、抗银屑病药和抗脂溢药。它是一种吡咯并嘧啶类化合物，属于叔胺、腈、氮杂螺环化合物、叔酰胺和 N-酰基氮杂环丁烷类化合物。
Delgocitinib 正在临床试验 NCT03683719 中进行研究（一项 IIb 期剂量范围试验，旨在评估 Delgocitinib 乳膏在 1、3、8 和 20 mg/g 剂量下与 Delgocitinib 乳膏赋形剂相比，在治疗 16 周内对患有慢性手部湿疹的成年患者疗效）。 药物适应症 治疗皮炎和湿疹 Delgocitinib（商品名：Corectim）已在日本获批用于治疗成人和青少年特应性皮炎。它目前也在进行治疗慢性手部湿疹和白癜风的临床试验。其疗效和安全性使其成为一线外用药物。其他研究正在评估其在其他炎症性皮肤病中的应用。 |
| 分子式 |
C16H18N6O
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|---|---|
| 分子量 |
310.35372209549
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| 精确质量 |
310.15
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| 元素分析 |
C, 61.92; H, 5.85; N, 27.08; O, 5.15
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| CAS号 |
1263774-59-9
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| 相关CAS号 |
2064338-33-4 (EtOH);1263774-59-9 (free);2064338-35-6 (CHCl3);
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| PubChem CID |
50914062
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
1.1
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| tPSA |
88.9Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
2
|
| 重原子数目 |
23
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| 分子复杂度/Complexity |
544
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
C[C@H]1CN([C@]12CCN(C2)C3=NC=NC4=C3C=CN4)C(=O)CC#N
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| InChi Key |
LOWWYYZBZNSPDT-ZBEGNZNMSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C16H18N6O/c1-11-8-22(13(23)2-5-17)16(11)4-7-21(9-16)15-12-3-6-18-14(12)19-10-20-15/h3,6,10-11H,2,4,7-9H2,1H3,(H,18,19,20)/t11-,16-/m0/s1
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| 化学名 |
3-[(3S,4R)-3-methyl-6-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,6-diazaspiro[3.4]octan-1-yl]-3-oxopropanenitrile
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| 别名 |
LEO-124249; JTE-052; LEO 124249; JTE 052; LEO124249; JTE052
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 58 mg/mL (~186.89 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.06 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.06 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 0.5 mg/mL (1.61 mM) (饱和度未知) in 1% DMSO 99% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.2222 mL | 16.1108 mL | 32.2217 mL | |
| 5 mM | 0.6444 mL | 3.2222 mL | 6.4443 mL | |
| 10 mM | 0.3222 mL | 1.6111 mL | 3.2222 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
A phase 2b, double-blind, randomised, 5-arm, vehicle-controlled, dose-ranging trial to evaluate the efficacy and safety of twice daily topical application of delgocitinib cream 1, 3, 8, and 20 mg/g for 16 weeks in adult subjects with mild to severe chronic hand eczema
CTID: null
Phase: Phase 2 Status: Completed
Date: 2019-01-15
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COA
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463611831
