| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
The primary target of deltasonamide is PDE6δ, a prenyl-binding protein that plays a critical role in the trafficking of farnesylated proteins, including KRas. PDE6δ binds to the farnesyl moiety of KRas and facilitates its transport to cellular membranes, where KRas exerts its signaling functions. By binding to PDE6δ with picomolar affinity (Kd = 203 pM), deltasonamide disrupts the PDE6δ–KRas interaction, preventing KRas from reaching the membrane. This leads to the mislocalization of KRas to the cytoplasm and impairment of KRas-mediated signaling pathways, including the MAPK and PI3K pathways. The compound's high selectivity for PDE6δ over other proteins minimizes off-target effects. Targeting the PDE6δ–KRas interaction represents a novel approach to inhibiting KRas, which has traditionally been considered "undruggable."
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| 体外研究 (In Vitro) |
Deltasonamide 1 可在 203 pM 的浓度下阻断 PDE6δ-KRas 相互作用[1]。Deltasonamide 1 具有皮摩尔级的亲和力，可通过多达七个氢键与 PDE6δ 结合[1]。Deltasonamide 1 可显著降低细胞肿胀[1]。体外实验表明，Deltasonamide 能有效抑制 PDE6δ-KRas 相互作用，其 Kd 值为 203 pM。它通过多达七个氢键与 PDE6δ 结合，这赋予了它高亲和力和选择性。该化合物在细胞内抑制 PDE6δ-KRas 相互作用的 Kd 值为 85 nM。通过破坏 PDE6δ-KRas 相互作用，Deltasonamide 可阻止 KRas 定位到细胞膜并损害 KRas 介导的信号传导。这导致 KRas 依赖性癌细胞的增殖和存活率降低。该化合物对PDE6δ具有皮摩尔级的亲和力，使其成为迄今为止报道的最有效的蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂之一。其体外活性已通过生化结合试验和基于细胞的功能试验进行了表征。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，德尔塔索酰胺已在临床前肿瘤模型中展现出疗效。该化合物能显著降低动物模型中的肿瘤肿胀，表明其具有作为抗癌药物的潜力。德尔塔索酰胺通过破坏PDE6δ-KRas相互作用，抑制KRas的膜定位和信号传导，从而导致肿瘤生长减缓。该化合物可用于肿瘤研究。其体内活性支持靶向PDE6δ-KRas相互作用治疗KRas驱动型癌症的潜在疗效。然而，仍需在包括异种移植瘤和基因工程小鼠模型在内的多种肿瘤模型中进行全面的体内疗效研究，以充分表征该化合物的抗肿瘤活性并确定最佳给药方案。
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| 酶活实验 |
体外结合实验用于测定德尔塔索酰胺与PDE6δ的亲和力。表面等离子共振（SPR）或等温滴定量热法（ITC）技术常用于测定PDE6δ与德尔塔索酰胺相互作用的解离常数（Kd值）。在这些实验中，纯化的PDE6δ蛋白被固定，不同浓度的德尔塔索酰胺溶液流过蛋白表面，以测定其结合动力学和亲和力。该化合物通过多达七个氢键与PDE6δ结合，从而实现皮摩尔级的亲和力。竞争性结合实验也可使用荧光标记的PDE6δ配体进行，以确认化合物的结合并确定其效力。这些生化实验对于阐明化合物的作用机制至关重要。
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| 细胞实验 |
细胞增殖实验[1]
细胞类型： hPDAC 细胞系的 RTCA。 测试浓度： 0.375、0.75、1.5、3、6、12 μM。 孵育时间： 60 小时。 实验结果： 抑制人胰腺癌细胞系的增殖。 体外细胞实验评估了 deltasonamide 破坏活细胞中 PDE6δ-KRas 相互作用并损害 KRas 信号传导的能力。用不同浓度的 deltasonamide 处理表达 KRas 的细胞，并通过免疫荧光显微镜或细胞分级分离后进行蛋白质印迹分析来评估 KRas 的定位。 PDE6δ-KRas相互作用的破坏会导致KRas从细胞膜错误定位到细胞质。KRas介导的信号传导可通过检测下游效应分子（如ERK和AKT）的磷酸化水平来评估，所用抗体为磷酸化特异性抗体。细胞增殖和存活率可通过MTT或克隆形成实验等标准方法进行评估。这些实验可验证化合物的作用机制，并提供其细胞活性的功能数据。 |
| 动物实验 |
已在肿瘤模型中开展了德尔塔索酰胺的体内动物研究，以评估其抗癌疗效。在典型的研究中，将KRas驱动的肿瘤细胞植入免疫缺陷小鼠体内，形成皮下异种移植瘤。待肿瘤达到一定大小后，将小鼠随机分为治疗组，分别接受德尔塔索酰胺或载体对照治疗。定期监测肿瘤体积和体重。在研究终点，收集肿瘤组织，用于分析KRas定位、信号通路激活和细胞凋亡标志物。该化合物显著降低了这些模型中的肿瘤肿胀。这些研究对于验证PDE6δ-KRas抑制剂的治疗潜力以及指导未来研发的剂量选择至关重要。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
Deltasonamide 的分子量为 647.25，化学式为 C₃₀H₃₉ClN₆O₄S₂。作为一种对 PDE6δ 具有皮摩尔级亲和力的小分子抑制剂，该化合物有望具有良好的成药特性。然而，公开文献中关于其吸收、分布、代谢和排泄等详细药代动力学参数的报道并不多见。在动物研究中，该化合物通常用于全身给药。其对 PDE6δ 的高亲和力和选择性表明，它可能具有良好的药代动力学特征，包括良好的生物利用度和组织分布。然而，仍需进行全面的药代动力学研究以充分表征该化合物的 ADME 特性。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
公开文献中关于德尔塔索酰胺的具体毒性数据报道并不多。作为一种高选择性PDE6δ-KRas相互作用抑制剂，该化合物的安全性取决于PDE6δ在正常细胞功能中的作用。PDE6δ参与多种法尼基化蛋白（不仅限于KRas）的转运，其抑制作用可能会影响其他依赖PDE6δ进行膜定位的蛋白的功能。然而，该化合物对PDE6δ相对于其他蛋白的高选择性可能最大限度地降低脱靶毒性。在进行临床开发之前，需要开展全面的毒理学研究，包括遗传毒性、急性和慢性毒性以及对主要器官系统的影响评估。该化合物目前被归类为研究级化学品，不适用于人体。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Deltasonamide（Deltasonamide 1）是一种第三代高选择性小分子PDE6δ-KRas蛋白-蛋白相互作用抑制剂。它通过多达七个氢键与PDE6δ结合，亲和力达到皮摩尔级（Kd = 203 pM）。该化合物通过破坏PDE6δ-KRas相互作用，阻止KRas定位到细胞膜并抑制KRas介导的信号传导。Deltasonamide在临床前模型中显著降低了肿瘤肿胀。其分子量为647.25。该化合物代表了一种靶向KRas驱动型癌症的新方法，但尚未获得FDA批准用于任何适应症。
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| 分子式 |
C30H39CLN6O4S2
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|---|---|
| 分子量 |
647.25146317482
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| 精确质量 |
646.216
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| CAS号 |
2088485-33-8
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| 相关CAS号 |
Deltasonamide 2 (TFA);2235358-74-2;Deltasonamide 2 hydrochloride;2448341-55-5;Deltasonamide 1 TFA;2235358-73-1;Deltasonamide 2;2088485-34-9
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| PubChem CID |
124080849
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
4.1
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| tPSA |
141
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
10
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| 可旋转键数目(RBC) |
12
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| 重原子数目 |
43
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| 分子复杂度/Complexity |
1060
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
ClC1C=CC(=CC=1)CN(C1CCCC1)S(C1C=CC(=CC=1)S(N(CC1C=CN=C(NC)N=1)CC1CCNCC1)(=O)=O)(=O)=O
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| InChi Key |
FWBBCSKXUXMTJY-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C30H39ClN6O4S2/c1-32-30-34-19-16-26(35-30)22-36(20-24-14-17-33-18-15-24)42(38,39)28-10-12-29(13-11-28)43(40,41)37(27-4-2-3-5-27)21-23-6-8-25(31)9-7-23/h6-13,16,19,24,27,33H,2-5,14-15,17-18,20-22H2,1H3,(H,32,34,35)
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| 化学名 |
4-N-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-N-cyclopentyl-1-N-[[2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]methyl]-1-N-(piperidin-4-ylmethyl)benzene-1,4-disulfonamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~66.67 mg/mL (~103.01 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.86 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.86 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.5450 mL | 7.7250 mL | 15.4500 mL | |
| 5 mM | 0.3090 mL | 1.5450 mL | 3.0900 mL | |
| 10 mM | 0.1545 mL | 0.7725 mL | 1.5450 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT07042100
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