| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
DHODH-IN-2 specifically targets dihydroorotate dehydrogenase (DHODH), the rate-limiting enzyme in the de novo pyrimidine biosynthesis pathway. It binds to the ubiquinone-binding site of DHODH, inhibiting the conversion of dihydroorotate to orotate. This leads to depletion of the pyrimidine nucleotide pool (UMP, UDP, UTP), inhibiting DNA and RNA synthesis, and resulting in cell cycle arrest and apoptosis in rapidly dividing cells.
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，DHODH-IN-2 对人 DHODH 活性具有抑制作用，IC50 值为 15 nM。它对 DHODH 的选择性高于嘧啶生物合成途径中的其他酶。该化合物可抑制癌细胞系（包括 HCT-116、A549 和 Jurkat）的增殖，处理 72 小时后，IC50 值在 0.5-2 µM 范围内。此外，它还能抑制某些病毒（包括流感病毒和 HSV）的复制，EC50 值约为 1-5 µM。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在体内实验中，DHODH-IN-2 已在多种小鼠模型中展现出疗效。在 HCT-116 结肠癌异种移植模型中，每日两次口服 50 mg/kg 的 DHODH-IN-2，持续 21 天，可使肿瘤生长减少 60%。在类风湿性关节炎（胶原诱导性关节炎）小鼠模型中，口服 DHODH-IN-2（30 mg/kg/天）可显著减轻关节肿胀和爪部炎症。在流感小鼠模型中，该化合物可降低病毒滴度并提高生存率。
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| 酶活实验 |
体外DHODH抑制试验采用基于2,6-二氯酚靛酚（DCPIP）还原的比色法。将重组人DHODH（1 nM）与DHODH-IN-2（0.1-1000 nM）在测定缓冲液（50 mM HEPES，pH 7.5，100 mM NaCl，0.1% Triton X-100，10%甘油）中于25°C孵育10分钟。加入底物二氢乳清酸（500 µM）和癸基泛醌（100 µM），启动反应。在600 nm处测定DCPIP的还原量，持续10分钟。根据抑制曲线计算IC50值。
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| 细胞实验 |
对于体外细胞实验，将HCT-116或A549癌细胞以5 × 10³个细胞/孔的密度接种于96孔板中。将DHODH-IN-2溶解于DMSO中，并稀释至终浓度为0.1-50 µM。细胞处理48-72小时。采用MTT法检测细胞活力。通过LC-MS/MS定量嘧啶核苷酸水平（UTP、CTP）。采用流式细胞术分析细胞周期分布和凋亡（Annexin V/PI）。进行尿苷拯救实验（50 µM）以验证靶向活性。
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| 动物实验 |
在体内异种移植研究中，将HCT-116细胞（5 × 10⁶）皮下接种到雌性BALB/c裸鼠（6-8周龄，18-22 g）上。当肿瘤体积达到约100 mm³时，将小鼠随机分组（n=8）。将DHODH-IN-2配制成0.5% CMC-Na溶液，并以25、50或100 mg/kg的剂量，每日两次口服给药，持续21天。每三天测量一次肿瘤体积和体重。处死小鼠后，收集肿瘤组织进行药效学分析（嘧啶水平、增殖标志物）。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
小鼠口服给药（50 mg/kg）后的药代动力学研究显示，1.5 小时血药浓度峰值 (Cmax) 为 12 µM，口服生物利用度为 65%。半衰期为 4.2 小时。该化合物与蛋白质的结合率中等（85%）。它主要通过 CYP3A4 和 CYP2C9 代谢。排泄途径主要为胆汁排泄。该化合物的分布容积中等（1.5 L/kg），组织穿透性良好。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在临床前毒性研究中，DHODH-IN-2 在小鼠中耐受性良好。最大耐受剂量为 >200 mg/kg（口服）。在剂量高达 100 mg/kg/天，持续 14 天的情况下，未观察到明显的体重减轻、肝毒性或肾毒性。在较高剂量（150 mg/kg）下，观察到轻微的胃肠道不适（腹泻）。该化合物在 Ames 试验中未显示致突变性。未观察到血液学异常。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
DHODH-IN-2 为白色至类白色粉末，可溶于 DMSO 和 0.5% CMC-Na 溶液。DHODH 是类风湿性关节炎的有效治疗靶点（例如，来氟米特），目前正在探索其在癌症和病毒感染治疗中的应用。该化合物是研究嘧啶代谢在疾病中作用的重要研究工具，但尚未进入临床试验阶段。
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| 分子式 |
C18H19BRN4O2
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|---|---|
| 分子量 |
403.2731
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| 精确质量 |
402.069
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| CAS号 |
1644156-80-8
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| PubChem CID |
118430627
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
4.6
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| tPSA |
62.1
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
25
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| 分子复杂度/Complexity |
409
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
BrC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1OC1C(=NN(C2=NC([H])=C(C([H])=N2)C([H])([H])C([H])([H])[H])C=1C([H])([H])[H])OC([H])([H])C([H])([H])[H]
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| InChi Key |
SNDPFEDGFPXNIX-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H19BrN4O2/c1-4-13-10-20-18(21-11-13)23-12(3)16(17(22-23)24-5-2)25-15-9-7-6-8-14(15)19/h6-11H,4-5H2,1-3H3
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| 化学名 |
2-[4-(2-bromophenoxy)-3-ethoxy-5-methylpyrazol-1-yl]-5-ethylpyrimidine
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| 别名 |
DHODHIN2; DHODH IN 2
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~33.33 mg/mL (~82.65 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.20 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4797 mL | 12.3986 mL | 24.7973 mL | |
| 5 mM | 0.4959 mL | 2.4797 mL | 4.9595 mL | |
| 10 mM | 0.2480 mL | 1.2399 mL | 2.4797 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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