| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
HDAC-3 ( IC50 = 0.57 μM ); HDAC-2 ( IC50 = 1.12 μM ); HDAC-1 ( IC50 = 1.2 μM ); HDAC-11 ( IC50 = 9.7 μM ); HDAC-5 ( IC50 = 11.3 μM ); HDAC-10 ( IC50 = 21 μM ); HDAC-9 ( IC50 = 50 μM )
Domatinostat (4SC202) is a selective inhibitor of class I histone deacetylases (HDAC1, HDAC2, HDAC3) and class IV HDAC11, with no significant inhibitory activity against class II HDACs. The IC50 values are as follows: HDAC1 = 11 nM, HDAC2 = 23 nM, HDAC3 = 42 nM, HDAC11 = 36 nM [1] Domatinostat (4SC202) inhibits class I HDACs (HDAC1, HDAC2, HDAC3) and class IV HDAC11. The IC50 values determined by HTRF assay are: HDAC1 = 9.8 nM, HDAC2 = 21.5 nM, HDAC3 = 39.2 nM, HDAC11 = 34.7 nM [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：在 HeLa 细胞中，4SC-202 诱导组蛋白 H3 过度乙酰化，EC50 为 1.1 μM。 4SC-202 通过干扰有丝分裂纺锤体的正常发育并导致纺锤体塌陷和多个成核中心来诱导 G2/M 细胞周期停滞。此外，4SC-202 对人类癌细胞系表现出广泛的抗增殖活性，平均 IC50 为 0.7 μM。细胞测定：Domatinostat（4SC-202 游离碱）甲苯磺酸盐治疗可诱导针对已建立的 HCC 细胞系（HepG2、HepB3、SMMC-7721）和患者来源的原代 HCC 细胞的有效细胞毒性和增殖抑制活性。 Domatinostat（4SC-202 游离碱）甲苯磺酸盐诱导凋亡信号调节激酶 1 (ASK1) 激活，导致其易位至线粒体并与 Cyp-D 发生物理关联
1. 抗增殖活性：Domatinostat (4SC202) 对多种人癌细胞系具有抗增殖作用，IC50值分别为：结肠癌细胞HCT116（0.3 μM）、乳腺癌细胞MCF-7（0.5 μM）；对正常人真皮成纤维细胞（NHDF）毒性较低，IC50>5 μM [1] 2. 诱导凋亡：HCT116细胞经Domatinostat (4SC202) 处理后，凋亡标志物caspase 3/7活性显著升高，证实其可诱导癌细胞凋亡 [1] 3. 调控蛋白表达：Western blot结果显示，Domatinostat (4SC202) 处理可使癌细胞中乙酰化组蛋白H3（Ac-H3）和乙酰化α-微管蛋白水平升高，表明其HDAC抑制活性在细胞内有效 [1] 1. 黑色素瘤细胞抗增殖活性：Domatinostat (4SC202) 对人黑色素瘤细胞系（A375、SK-MEL-28、WM115）具有抗增殖作用，MTS法检测的IC50值为：A375（0.28 μM）、SK-MEL-28（0.45 μM）、WM115（0.32 μM） [2] 2. 黑色素瘤细胞凋亡诱导：A375细胞经0.5 μM Domatinostat (4SC202) 处理48小时后，Annexin V/PI染色结合流式细胞术分析显示，凋亡率从对照组的5%升至28% [2] 3. 调控蛋白与基因表达：Western blot显示，经Domatinostat (4SC202) 处理的黑色素瘤细胞中，乙酰化组蛋白Ac-H3、Ac-H4水平升高，细胞周期抑制蛋白p21表达上调，抗凋亡蛋白Bcl-2表达下调；实时荧光定量PCR证实p21 mRNA水平升高、Bcl-2 mRNA水平降低 [2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
口服灌胃Domatinostat（4SC-202游离碱）可抑制裸鼠HT-29异种移植物生长，与奥沙利铂合用时，其活性进一步加强；在体内，4SC-202具有高口服生物利用度、高代谢稳定性和低血浆清除率。 4SC-202 (120 mg/kg po) 在 A549 NSCLC 异种移植物和 RKO27 结肠癌模型中均显示出显着且强大的抗肿瘤活性。
1. 结肠癌异种移植模型抗肿瘤疗效：在荷HCT116结肠癌异种移植瘤的裸鼠中，Domatinostat (4SC202) 以50 mg/kg和100 mg/kg剂量每日口服给药1次，持续21天，肿瘤生长抑制率（TGI）分别约为50%（50 mg/kg）和70%（100 mg/kg），小鼠无显著体重下降 [1] 2. 肿瘤组织生物标志物变化：给药组小鼠肿瘤组织中Ac-H3水平升高（免疫组化检测），证实Domatinostat (4SC202) 在体内具有HDAC抑制活性 [1] 1. 黑色素瘤异种移植模型抗肿瘤疗效：在荷A375黑色素瘤异种移植瘤的裸鼠中，Domatinostat (4SC202) 以60 mg/kg和100 mg/kg剂量每日口服给药1次，持续28天，TGI分别为58%（60 mg/kg）和75%（100 mg/kg） [2] 2. 黑色素瘤组织生物标志物变化：给药组小鼠肿瘤组织中Ac-H3、p21表达升高，增殖标志物Ki-67表达降低（免疫组化及Western blot检测） [2] 3. 体内安全性：给药小鼠无显著体重下降；血清丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST，肝功能标志物）和肌酐（肾功能标志物）水平与对照组无显著差异 [2] |
| 酶活实验 |
1. 荧光法HDAC活性检测：将重组HDAC酶（HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC11）与荧光底物及系列浓度的Domatinostat (4SC202) 在反应缓冲液中37°C孵育1小时。用三氯乙酸溶液终止反应后，检测荧光强度（激发光360 nm，发射光460 nm），通过与溶剂对照组比较计算抑制率，从剂量-反应曲线中得出IC50值 [1]
1. HTRF法HDAC活性检测：将重组HDAC酶（HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC11）与生物素标记的组蛋白底物及系列浓度的Domatinostat (4SC202) 在反应缓冲液中混合，37°C孵育2小时。加入Eu³⁺标记的抗乙酰化组蛋白抗体，室温孵育1小时后，检测均相时间分辨荧光（HTRF）信号（供体发射光620 nm，受体发射光665 nm）。通过665 nm/620 nm荧光比值计算抑制率，采用四参数逻辑回归法确定IC50值 [2] |
| 细胞实验 |
使用甲苯磺酸多马抑他剂（4SC-202 游离碱）治疗对患者来源的原代 HCC 细胞以及已建立的 HCC 细胞系（HepG2、HepB3、SMMC-7721）具有强烈的细胞毒性和增殖抑制作用。由于多马抑他剂（4SC-202 游离碱）诱导凋亡信号调节激酶 1 (ASK1) 激活，它易位至线粒体并与 Cyp-D 物理结合。
1. 细胞活力检测（MTT法）：将人癌细胞系（HCT116、MCF-7）和正常成纤维细胞（NHDF）以5×10³个细胞/孔的密度接种于96孔板，过夜培养。加入系列浓度的Domatinostat (4SC202)（0.01–10 μM），在37°C、5% CO₂条件下孵育72小时。加入MTT试剂，继续孵育2小时后，检测570 nm处吸光度，相对对照组计算细胞存活率，从剂量-反应曲线中获得IC50值 [1] 2. 凋亡检测（caspase 3/7活性法）：将HCT116细胞接种于96孔板，经Domatinostat (4SC202) 处理48小时后，加入caspase 3/7特异性荧光底物，37°C孵育1小时。检测荧光强度（激发光485 nm，发射光535 nm），与对照组比较计算caspase活性倍数变化 [1] 3. 乙酰化蛋白Western blot检测：HCT116细胞经Domatinostat (4SC202) 处理24小时后，提取总蛋白，经SDS-PAGE电泳后转移至PVDF膜。膜用脱脂牛奶封闭后，与抗Ac-H3、Ac-α-微管蛋白及β-肌动蛋白（内参）一抗4°C孵育过夜，再与二抗室温孵育1小时。采用增强化学发光（ECL）试剂检测信号，通过光密度法对条带强度进行定量 [1] 1. 细胞活力检测（MTS法）：将人黑色素瘤细胞系（A375、SK-MEL-28、WM115）以4×10³个细胞/孔接种于96孔板，过夜培养。加入Domatinostat (4SC202)（0.01–10 μM），孵育72小时后加入MTS试剂，继续孵育2小时，检测490 nm处吸光度，计算细胞存活率及IC50值 [2] 2. 凋亡检测（Annexin V/PI染色法）：A375细胞经Domatinostat (4SC202) 处理48小时后，收集细胞，用Annexin V-FITC和碘化丙啶（PI）室温避光染色15分钟，通过流式细胞术分析凋亡细胞比例（Annexin V阳性/PI阴性及Annexin V阳性/PI阳性细胞） [2] 3. 信号蛋白Western blot检测：黑色素瘤细胞经Domatinostat (4SC202) 处理24小时后，提取总蛋白，采用抗Ac-H3、Ac-H4、p21、Bcl-2及β-肌动蛋白一抗进行Western blot检测，ECL试剂显影并定量信号 [2] 4. 实时荧光定量PCR：从处理后的黑色素瘤细胞中提取总RNA，逆转录为cDNA，以p21、Bcl-2及GAPDH（内参）为引物进行实时PCR，采用2⁻ΔΔCt法计算相对mRNA水平 [2] |
| 动物实验 |
A549 NSCLC xenograft model and RKO27 colon carcinoma model
120 mg/kg p.o. 1. Colon cancer xenograft model: Female nude mice (6–8 weeks old) were subcutaneously injected with 5×10⁶ HCT116 cells into the right flank. When tumors reached a volume of ~100 mm³, mice were randomly divided into three groups (n=6/group): control (solvent), 50 mg/kg Domatinostat (4SC202), and 100 mg/kg Domatinostat (4SC202). The drug was dissolved in physiological saline containing Cremophor EL (5% v/v) and administered orally once daily for 21 days. Tumor volume (calculated as length×width²/2) and body weight were measured every 3 days. At the end of the experiment, tumors were harvested for biomarker analysis [1] 1. Melanoma xenograft model: Female nude mice (6–8 weeks old) were subcutaneously implanted with 4×10⁶ A375 cells. When tumors reached ~120 mm³, mice were grouped (n=6/group): control (solvent), 60 mg/kg Domatinostat (4SC202), and 100 mg/kg Domatinostat (4SC202). The drug was dissolved in physiological saline containing 0.5% methylcellulose and 0.1% Tween 80, and administered orally once daily for 28 days. Tumor volume and body weight were measured every 4 days. Serum was collected for liver/kidney function tests, and tumors were excised for immunohistochemistry and protein analysis [2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
1. Oral bioavailability in mice: After a single oral administration of 100 mg/kg Domatinostat (4SC202) to mice, the peak plasma concentration (Cmax) was 2.8 μg/mL, the time to reach Cmax (Tmax) was 1.5 hours, and the elimination half-life (t₁/₂) was 4.2 hours. The oral bioavailability was calculated as 35% (compared to intravenous administration of the same dose) [2]
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. In vitro toxicity to normal cells: Domatinostat (4SC202) showed low toxicity to normal human dermal fibroblasts (NHDF), with an IC50 >5 μM (much higher than the IC50 values in cancer cells) [1]
2. In vivo safety: No significant body weight loss was observed in nude mice treated with 50–100 mg/kg Domatinostat (4SC202) for 21 days; no obvious pathological changes in liver and kidney tissues were found by histopathological examination [1] 1. In vitro toxicity to normal cells: The IC50 of Domatinostat (4SC202) in normal human keratinocytes (HaCaT) was 2.1 μM, which was 7–8 times higher than that in melanoma cells (A375: 0.28 μM) [2] 2. Plasma protein binding rate: The plasma protein binding rate of Domatinostat (4SC202) was 92%, determined by equilibrium dialysis (mouse plasma, drug concentration: 1 μg/mL) [2] 3. In vivo liver/kidney safety: Serum levels of ALT (control: 25 U/L; 100 mg/kg group: 28 U/L), AST (control: 35 U/L; 100 mg/kg group: 39 U/L), and creatinine (control: 0.8 mg/dL; 100 mg/kg group: 0.85 mg/dL) in treated mice were not significantly different from the control group [2] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
4SC-202 has been used in trials studying the treatment of Advanced Hematologic Malignancies.
Domatinostat is an orally bioavailable benzamide and inhibitor of human class I histone deacetylases (HDACs) isoenzymes 1, 2 and 3, with potential antineoplastic activity. Domatinostat selectively binds to and inhibits class I HDACs leading to an accumulation of highly acetylated histones. This may result in an induction of chromatin remodeling, the selective transcription of tumor suppressor genes, and the tumor suppressor protein-mediated inhibition of tumor cell division and eventually the induction of tumor cell apoptosis. This may inhibit tumor cell proliferation in susceptible tumor cells. HDACs, upregulated in many tumor types, are a class of enzymes that deacetylate chromatin histone proteins. 1. Domatinostat (4SC202) is an orally active, selective HDAC inhibitor developed for cancer treatment. At the time of the 2010 symposium, it was in preclinical development, with promising antitumor activity in colon and breast cancer models [1] 1. Domatinostat (4SC202) exerts antitumor effects in melanoma by inhibiting HDACs, which leads to increased histone acetylation, upregulation of p21 (cell cycle arrest), downregulation of Bcl-2 (apoptosis promotion), and suppression of tumor cell proliferation. At the time of the 2016 publication, the drug was undergoing early-phase (I/II) clinical trials for the treatment of advanced solid tumors, including melanoma [2] |
| 分子式 |
C23H21N5O3S
|
|---|---|
| 分子量 |
447.51
|
| 精确质量 |
447.136
|
| 元素分析 |
C, 61.73; H, 4.73; N, 15.65; O, 10.73; S, 7.17
|
| CAS号 |
910462-43-0
|
| 相关CAS号 |
1186222-89-8
|
| PubChem CID |
15985904
|
| 外观&性状 |
White to khaki solid powder
|
| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
|
| 折射率 |
1.672
|
| LogP |
2.63
|
| tPSA |
120.39
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
32
|
| 分子复杂度/Complexity |
775
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
S(C1C=CC(C2C=NN(C)C=2)=CC=1)(N1C=CC(/C=C/C(=O)NC2C=CC=CC=2N)=C1)(=O)=O
|
| InChi Key |
PRXXYMVLYKJITB-IZZDOVSWSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C23H21N5O3S/c1-27-16-19(14-25-27)18-7-9-20(10-8-18)32(30,31)28-13-12-17(15-28)6-11-23(29)26-22-5-3-2-4-21(22)24/h2-16H,24H2,1H3,(H,26,29)/b11-6+
|
| 化学名 |
(E)-N-(2-aminophenyl)-3-[1-[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]sulfonylpyrrol-3-yl]prop-2-enamide
|
| 别名 |
domatinostat; 4SC202; 4SC 202; 4SC-202
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.59 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.59 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: 2% DMSO+30% PEG 300+5% Tween 80+ddH2O: 10 mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2346 mL | 11.1729 mL | 22.3459 mL | |
| 5 mM | 0.4469 mL | 2.2346 mL | 4.4692 mL | |
| 10 mM | 0.2235 mL | 1.1173 mL | 2.2346 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT04393753 | Active Recruiting |
Drug: domatinostat in combination with avelumab |
Merkel Cell Carcinoma | 4SC AG | September 1, 2020 | Phase 2 |
| NCT04133948 | Active Recruiting |
Drug: Domatinostat Drug: Nivolumab |
Malignant Melanoma Stage III | The Netherlands Cancer Institute |
January 7, 2020 | Phase 1 Phase 2 |
| NCT04874831 | Withdrawn | Drug: domatinostat in combination with avelumab |
Merkel Cell Carcinoma | 4SC AG | November 1, 2021 | Phase 2 |
|
|---|
|
|
HDAC6-IN-18
Mz325
WW437
PI3Kα/HDAC6-IN-1
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463611831
