| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
HDAC-3 ( IC50 = 0.57 μM ); HDAC-2 ( IC50 = 1.12 μM ); HDAC-1 ( IC50 = 1.2 μM ); HDAC-11 ( IC50 = 9.7 μM ); HDAC-5 ( IC50 = 11.3 μM ); HDAC-10 ( IC50 = 21 μM ); HDAC-9 ( IC50 = 50 μM )
Domatinostat (4SC202) is a selective inhibitor of class I histone deacetylases (HDAC1, HDAC2, HDAC3) and class IV HDAC11, with no significant inhibitory activity against class II HDACs. The IC50 values are as follows: HDAC1 = 11 nM, HDAC2 = 23 nM, HDAC3 = 42 nM, HDAC11 = 36 nM [1] Domatinostat (4SC202) inhibits class I HDACs (HDAC1, HDAC2, HDAC3) and class IV HDAC11. The IC50 values determined by HTRF assay are: HDAC1 = 9.8 nM, HDAC2 = 21.5 nM, HDAC3 = 39.2 nM, HDAC11 = 34.7 nM [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：在 HeLa 细胞中，4SC-202 诱导组蛋白 H3 过度乙酰化，EC50 为 1.1 μM。 4SC-202 通过干扰有丝分裂纺锤体的正常发育并导致纺锤体塌陷和多个成核中心来诱导 G2/M 细胞周期停滞。此外，4SC-202 对人类癌细胞系表现出广泛的抗增殖活性，平均 IC50 为 0.7 μM。细胞测定：Domatinostat（4SC-202 游离碱）甲苯磺酸盐治疗可诱导针对已建立的 HCC 细胞系（HepG2、HepB3、SMMC-7721）和患者来源的原代 HCC 细胞的有效细胞毒性和增殖抑制活性。 Domatinostat（4SC-202 游离碱）甲苯磺酸盐诱导凋亡信号调节激酶 1 (ASK1) 激活，导致其易位至线粒体并与 Cyp-D 发生物理关联
1. 抗增殖活性：Domatinostat (4SC202) 对多种人癌细胞系具有抗增殖作用，IC50值分别为：结肠癌细胞HCT116（0.3 μM）、乳腺癌细胞MCF-7（0.5 μM）；对正常人真皮成纤维细胞（NHDF）毒性较低，IC50>5 μM [1] 2. 诱导凋亡：HCT116细胞经Domatinostat (4SC202) 处理后，凋亡标志物caspase 3/7活性显著升高，证实其可诱导癌细胞凋亡 [1] 3. 调控蛋白表达：Western blot结果显示，Domatinostat (4SC202) 处理可使癌细胞中乙酰化组蛋白H3（Ac-H3）和乙酰化α-微管蛋白水平升高，表明其HDAC抑制活性在细胞内有效 [1] 1. 黑色素瘤细胞抗增殖活性：Domatinostat (4SC202) 对人黑色素瘤细胞系（A375、SK-MEL-28、WM115）具有抗增殖作用，MTS法检测的IC50值为：A375（0.28 μM）、SK-MEL-28（0.45 μM）、WM115（0.32 μM） [2] 2. 黑色素瘤细胞凋亡诱导：A375细胞经0.5 μM Domatinostat (4SC202) 处理48小时后，Annexin V/PI染色结合流式细胞术分析显示，凋亡率从对照组的5%升至28% [2] 3. 调控蛋白与基因表达：Western blot显示，经Domatinostat (4SC202) 处理的黑色素瘤细胞中，乙酰化组蛋白Ac-H3、Ac-H4水平升高，细胞周期抑制蛋白p21表达上调，抗凋亡蛋白Bcl-2表达下调；实时荧光定量PCR证实p21 mRNA水平升高、Bcl-2 mRNA水平降低 [2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
口服灌胃Domatinostat（4SC-202游离碱）可抑制裸鼠HT-29异种移植物生长，与奥沙利铂合用时，其活性进一步加强；在体内，4SC-202具有高口服生物利用度、高代谢稳定性和低血浆清除率。 4SC-202 (120 mg/kg po) 在 A549 NSCLC 异种移植物和 RKO27 结肠癌模型中均显示出显着且强大的抗肿瘤活性。
1. 结肠癌异种移植模型抗肿瘤疗效：在荷HCT116结肠癌异种移植瘤的裸鼠中，Domatinostat (4SC202) 以50 mg/kg和100 mg/kg剂量每日口服给药1次，持续21天，肿瘤生长抑制率（TGI）分别约为50%（50 mg/kg）和70%（100 mg/kg），小鼠无显著体重下降 [1] 2. 肿瘤组织生物标志物变化：给药组小鼠肿瘤组织中Ac-H3水平升高（免疫组化检测），证实Domatinostat (4SC202) 在体内具有HDAC抑制活性 [1] 1. 黑色素瘤异种移植模型抗肿瘤疗效：在荷A375黑色素瘤异种移植瘤的裸鼠中，Domatinostat (4SC202) 以60 mg/kg和100 mg/kg剂量每日口服给药1次，持续28天，TGI分别为58%（60 mg/kg）和75%（100 mg/kg） [2] 2. 黑色素瘤组织生物标志物变化：给药组小鼠肿瘤组织中Ac-H3、p21表达升高，增殖标志物Ki-67表达降低（免疫组化及Western blot检测） [2] 3. 体内安全性：给药小鼠无显著体重下降；血清丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST，肝功能标志物）和肌酐（肾功能标志物）水平与对照组无显著差异 [2] |
| 酶活实验 |
1. 荧光法HDAC活性检测：将重组HDAC酶（HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC11）与荧光底物及系列浓度的Domatinostat (4SC202) 在反应缓冲液中37°C孵育1小时。用三氯乙酸溶液终止反应后，检测荧光强度（激发光360 nm，发射光460 nm），通过与溶剂对照组比较计算抑制率，从剂量-反应曲线中得出IC50值 [1]
1. HTRF法HDAC活性检测：将重组HDAC酶（HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC11）与生物素标记的组蛋白底物及系列浓度的Domatinostat (4SC202) 在反应缓冲液中混合，37°C孵育2小时。加入Eu³⁺标记的抗乙酰化组蛋白抗体，室温孵育1小时后，检测均相时间分辨荧光（HTRF）信号（供体发射光620 nm，受体发射光665 nm）。通过665 nm/620 nm荧光比值计算抑制率，采用四参数逻辑回归法确定IC50值 [2] |
| 细胞实验 |
使用甲苯磺酸多马抑他剂（4SC-202 游离碱）治疗对患者来源的原代 HCC 细胞以及已建立的 HCC 细胞系（HepG2、HepB3、SMMC-7721）具有强烈的细胞毒性和增殖抑制作用。由于多马抑他剂（4SC-202 游离碱）诱导凋亡信号调节激酶 1 (ASK1) 激活，它易位至线粒体并与 Cyp-D 物理结合。
1. 细胞活力检测（MTT法）：将人癌细胞系（HCT116、MCF-7）和正常成纤维细胞（NHDF）以5×10³个细胞/孔的密度接种于96孔板，过夜培养。加入系列浓度的Domatinostat (4SC202)（0.01–10 μM），在37°C、5% CO₂条件下孵育72小时。加入MTT试剂，继续孵育2小时后，检测570 nm处吸光度，相对对照组计算细胞存活率，从剂量-反应曲线中获得IC50值 [1] 2. 凋亡检测（caspase 3/7活性法）：将HCT116细胞接种于96孔板，经Domatinostat (4SC202) 处理48小时后，加入caspase 3/7特异性荧光底物，37°C孵育1小时。检测荧光强度（激发光485 nm，发射光535 nm），与对照组比较计算caspase活性倍数变化 [1] 3. 乙酰化蛋白Western blot检测：HCT116细胞经Domatinostat (4SC202) 处理24小时后，提取总蛋白，经SDS-PAGE电泳后转移至PVDF膜。膜用脱脂牛奶封闭后，与抗Ac-H3、Ac-α-微管蛋白及β-肌动蛋白（内参）一抗4°C孵育过夜，再与二抗室温孵育1小时。采用增强化学发光（ECL）试剂检测信号，通过光密度法对条带强度进行定量 [1] 1. 细胞活力检测（MTS法）：将人黑色素瘤细胞系（A375、SK-MEL-28、WM115）以4×10³个细胞/孔接种于96孔板，过夜培养。加入Domatinostat (4SC202)（0.01–10 μM），孵育72小时后加入MTS试剂，继续孵育2小时，检测490 nm处吸光度，计算细胞存活率及IC50值 [2] 2. 凋亡检测（Annexin V/PI染色法）：A375细胞经Domatinostat (4SC202) 处理48小时后，收集细胞，用Annexin V-FITC和碘化丙啶（PI）室温避光染色15分钟，通过流式细胞术分析凋亡细胞比例（Annexin V阳性/PI阴性及Annexin V阳性/PI阳性细胞） [2] 3. 信号蛋白Western blot检测：黑色素瘤细胞经Domatinostat (4SC202) 处理24小时后，提取总蛋白，采用抗Ac-H3、Ac-H4、p21、Bcl-2及β-肌动蛋白一抗进行Western blot检测，ECL试剂显影并定量信号 [2] 4. 实时荧光定量PCR：从处理后的黑色素瘤细胞中提取总RNA，逆转录为cDNA，以p21、Bcl-2及GAPDH（内参）为引物进行实时PCR，采用2⁻ΔΔCt法计算相对mRNA水平 [2] |
| 动物实验 |
A549 非小细胞肺癌异种移植模型和 RKO27 结肠癌模型
120 mg/kg po 1. 结肠癌异种移植模型：将 5×10⁶ 个 HCT116 细胞皮下注射到 6-8 周龄雌性裸鼠右侧腹部。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，将小鼠随机分为三组（每组 n=6）：对照组（溶剂）、50 mg/kg 多马替诺司他 (4SC202) 组和 100 mg/kg 多马替诺司他 (4SC202) 组。将药物溶解于含 Cremophor EL (5% v/v) 的生理盐水中，每日一次口服给药，连续 21 天。每 3 天测量一次肿瘤体积（计算公式为长×宽²/2）和体重。实验结束时，收集肿瘤进行生物标志物分析[1] 1. 黑色素瘤异种移植模型：将4×10⁶个A375细胞皮下植入6-8周龄雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到约120 mm³时，将小鼠分组（每组n=6）：对照组（溶剂）、60 mg/kg多马替诺司他（4SC202）组和100 mg/kg多马替诺司他（4SC202）组。药物溶于含0.5%甲基纤维素和0.1%吐温80的生理盐水中，每日口服一次，连续28天。每4天测量一次肿瘤体积和体重。收集血清进行肝肾功能检测，并切除肿瘤进行免疫组织化学和蛋白质分析[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
1. 小鼠口服生物利用度：小鼠单次口服100 mg/kg多马替诺司他（4SC202）后，血浆峰浓度（Cmax）为2.8 μg/mL，达峰时间（Tmax）为1.5小时，消除半衰期（t₁/₂）为4.2小时。口服生物利用度计算为35%（与相同剂量静脉给药相比）[2]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. 对正常细胞的体外毒性：多马替诺司他 (4SC202) 对正常人真皮成纤维细胞 (NHDF) 显示出较低的毒性，IC50 >5 μM（远高于癌细胞的 IC50 值）[1]
2. 体内安全性：用 50–100 mg/kg 多马替诺司他 (4SC202) 治疗裸鼠 21 天，未观察到明显的体重减轻；组织病理学检查未发现肝肾组织有明显的病理改变[1] 1. 体外对正常细胞的毒性：Domatinostat (4SC202) 在正常人角质形成细胞 (HaCaT) 中的 IC50 为 2.1 μM，比在黑色素瘤细胞 (A375: 0.28 μM) 中的 IC50 高 7-8 倍[2] 2. 血浆蛋白结合率：通过平衡透析法测定，Domatinostat (4SC202) 的血浆蛋白结合率为 92%（小鼠血浆，药物浓度：1 μg/mL）[2] 3. 体内肝肾安全性：血清 ALT 水平（对照组：25 U/L；100 mg/kg 组：28 U/L），AST 水平（对照组：35 U/L；100 mg/kg 组：28 U/L）治疗组小鼠的血细胞比容（mg/kg组：39 U/L）和肌酐（对照组：0.8 mg/dL；100 mg/kg组：0.85 mg/dL）与对照组相比无显著差异[2] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
4SC-202 已用于晚期血液系统恶性肿瘤治疗的研究性试验。
多马替诺是一种口服生物利用度高的苯甲酰胺类药物，可抑制人 I 类组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 同工酶 1、2 和 3，具有潜在的抗肿瘤活性。多马替诺选择性地结合并抑制 I 类 HDAC，导致高度乙酰化的组蛋白积累。这可能导致染色质重塑的诱导、肿瘤抑制基因的选择性转录以及肿瘤抑制蛋白介导的肿瘤细胞分裂抑制，最终诱导肿瘤细胞凋亡。这可能抑制易感肿瘤细胞的增殖。HDAC 在多种肿瘤类型中表达上调，是一类可使染色质组蛋白去乙酰化的酶。 1. 多马替诺 (4SC202) 是一种口服有效的选择性 HDAC 抑制剂，专为癌症治疗而开发。在2010年研讨会召开时，该药物正处于临床前开发阶段，在结肠癌和乳腺癌模型中显示出良好的抗肿瘤活性[1] 1. 多马替诺司他 (4SC202) 通过抑制 HDACs 发挥抗黑色素瘤作用，从而导致组蛋白乙酰化增加、p21 上调（细胞周期阻滞）、Bcl-2 下调（促进细胞凋亡）以及肿瘤细胞增殖抑制。在2016年发表时，该药物正在进行治疗包括黑色素瘤在内的晚期实体瘤的早期（I/II期）临床试验[2] |
| 分子式 |
C23H21N5O3S
|
|---|---|
| 分子量 |
447.51
|
| 精确质量 |
447.136
|
| 元素分析 |
C, 61.73; H, 4.73; N, 15.65; O, 10.73; S, 7.17
|
| CAS号 |
910462-43-0
|
| 相关CAS号 |
1186222-89-8
|
| PubChem CID |
15985904
|
| 外观&性状 |
White to khaki solid powder
|
| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
|
| 折射率 |
1.672
|
| LogP |
2.63
|
| tPSA |
120.39
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
32
|
| 分子复杂度/Complexity |
775
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
S(C1C=CC(C2C=NN(C)C=2)=CC=1)(N1C=CC(/C=C/C(=O)NC2C=CC=CC=2N)=C1)(=O)=O
|
| InChi Key |
PRXXYMVLYKJITB-IZZDOVSWSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C23H21N5O3S/c1-27-16-19(14-25-27)18-7-9-20(10-8-18)32(30,31)28-13-12-17(15-28)6-11-23(29)26-22-5-3-2-4-21(22)24/h2-16H,24H2,1H3,(H,26,29)/b11-6+
|
| 化学名 |
(E)-N-(2-aminophenyl)-3-[1-[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]sulfonylpyrrol-3-yl]prop-2-enamide
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| 别名 |
domatinostat; 4SC202; 4SC 202; 4SC-202
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.59 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.59 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: 2% DMSO+30% PEG 300+5% Tween 80+ddH2O: 10 mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2346 mL | 11.1729 mL | 22.3459 mL | |
| 5 mM | 0.4469 mL | 2.2346 mL | 4.4692 mL | |
| 10 mM | 0.2235 mL | 1.1173 mL | 2.2346 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT04393753 | Active Recruiting |
Drug: domatinostat in combination with avelumab |
Merkel Cell Carcinoma | 4SC AG | September 1, 2020 | Phase 2 |
| NCT04133948 | Active Recruiting |
Drug: Domatinostat Drug: Nivolumab |
Malignant Melanoma Stage III | The Netherlands Cancer Institute |
January 7, 2020 | Phase 1 Phase 2 |
| NCT04874831 | Withdrawn | Drug: domatinostat in combination with avelumab |
Merkel Cell Carcinoma | 4SC AG | November 1, 2021 | Phase 2 |
|
|---|
|
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HDAC6-IN-18
Mz325
WW437
PI3Kα/HDAC6-IN-1
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463611831
