Doramectin   中文名称: 多拉菌素

对曼氏血吸虫幼虫（NTS）的活性：在10 μM浓度下测试了多拉菌素对新转化血吸虫幼虫的活性。结果表明，多拉菌素具有活性，在暴露72小时后，寄生虫的存活率降低至≤25%（存活率评分≤0.5，评分范围为0-3）。[3]
对曼氏血吸虫成虫的活性：在33.33 μM浓度下测试了多拉菌素对成虫的活性。结果表明，多拉菌素具有活性，在孵育24小时内可导致成虫死亡或存活率降低≥75%（评分≤0.5）。[3]
IC50测定：在成虫剂量反应试验中，测定了不同时间点的IC50值。2小时时，IC50 > 33.33 μM；4小时时，IC50为12.4 μM；7小时时，IC50为5.5 μM。 10 小时时浓度为 3.9 μM。24 小时时浓度为 3.2 μM。48 小时时浓度为 2.4 μM。72 小时时浓度为 2.0 μM。[3]

在感染曼氏血吸虫的小鼠中，多拉菌素（10 mg/kg）可使虫体数量减少 60.1%，表明其在体内有效[3]。

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曼氏血吸虫感染小鼠模型中的疗效：将感染约 100 条曼氏血吸虫尾蚴的雌性 NMRI 小鼠在感染后 7 周，单次口服 10 mg/kg 的多拉菌素进行治疗。治疗 3 周后，解剖小鼠并计数虫体数量。与未治疗的对照组相比，多拉菌素使虫体数量（总虫体数量）减少了 60.1%，雌性小鼠的虫体数量减少了 62.5%。但该结果不具有统计学意义。[3]

血吸虫幼虫体外试验：从感染了血吸虫的利比里亚双脐螺（Biomphalaria glabrata）中收集尾蚴，获得新转化的血吸虫幼虫。将NTS悬液调整至每50 μL含100个NTS，溶于培养基（199培养基，添加5%灭活胎牛血清和1%青霉素/链霉素）中，并在37°C、5% CO2条件下孵育24小时。在96孔板中，以10 μM的浓度进行药物测试，每个浓度设置三个复孔，孵育72小时。采用显微镜观察评估虫体活力，评分标准为0-3分（3分=活动正常；2分=活动减弱/轻微损伤；1分=活动严重减弱/损伤；0分=死亡）。将平均评分≤0.5分（虫体活力≤25%）的化合物定义为有效化合物。 [3]
成虫体外试验：感染后7周，从感染小鼠的肝门静脉和肠系膜静脉中收集成虫。将成虫冲洗干净，置于培养基（RPMI 1640，添加5%灭活胎牛血清和1%青霉素/链霉素）中，于37℃、5% CO₂条件下培养。在24孔板中，将2-4对成虫置于含有33.33 μM测试化合物的培养基中，培养72小时，每个化合物设置2个孔。采用相同的活力评分标准，通过显微镜观察评估成虫活性，24小时后平均评分≤0.5的化合物被定义为有效化合物。为了测定IC50值，采用剂量反应试验，药物浓度分别为33.33、11.11、3.70、1.43和0.41 μM，并在孵育后1、2、4、7、10、24、48和72小时评估细胞活力。使用CompuSyn2软件，通过将细胞活力评分转换为效应评分来计算IC50值。[3]

曼氏血吸虫小鼠模型：** 获得3周龄雌性NMRI小鼠，并在受控条件下（22°C，50%湿度，12小时光照/黑暗循环，自由摄食饮水）适应一周。小鼠皮下注射约100条从感染中间宿主螺类中获得的曼氏血吸虫尾蚴（利比里亚株）。感染7周后，4只小鼠接受多拉菌素治疗，8只小鼠作为对照组不接受治疗。多拉菌素溶于70:30的吐温/乙醇混合液中，最终浓度为10%。小鼠单次口服10 mg/kg，剂量根据小鼠体重调整。治疗3周后（感染后10周），用二氧化碳窒息法处死小鼠并进行解剖。收集肝门静脉和肠系膜静脉中的虫体，进行性别鉴定和计数。蠕虫负荷减少率（WBR）计算公式为：WBR (%) = 100% - (100% / 对照组平均蠕虫负荷 × 治疗组平均蠕虫负荷)。统计学比较采用 Kruskal-Wallis 检验和 Mann-Whitney U 检验，显著性水平为 p < 0.05。本研究已获得巴塞尔城市州兽医部门的批准（许可证号：2070）。[3]

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曼氏血吸虫小鼠模型：获得 3 周龄雌性 NMRI 小鼠，并在受控条件下（22°C，50% 湿度，12 小时光照/黑暗循环，自由摄食饮水）适应一周。小鼠皮下注射约 100 条从感染中间宿主螺类中获得的曼氏血吸虫尾蚴（利比里亚株）。感染后 7 周，4 只小鼠接受多拉菌素治疗，8 只小鼠作为对照组不接受治疗。多拉菌素溶于70:30的吐温/乙醇混合液中，并用蒸馏水溶解（最终浓度为10%）。小鼠单次口服10 mg/kg，剂量根据小鼠体重进行调整。治疗后3周（感染后10周），用二氧化碳窒息法处死小鼠并进行解剖。收集肝门静脉和肠系膜静脉中的虫体，进行性别鉴定和计数。虫体负荷减少率（WBR）计算公式为：WBR (%) = 100% - (100% / 对照组平均虫体负荷 × 治疗组平均虫体负荷)。采用Kruskal-Wallis检验和Mann-Whitney U检验进行统计学比较，显著性水平为p < 0.05。本研究已获得巴塞尔城市州兽医部门的批准（许可证号：2070）。[3]

吸收、分布和排泄
在第一项研究中，10头荷斯坦奶牛接受了局部多拉菌素治疗，剂量为0.58 mg/kg体重，并在56天后再次接受相同剂量的治疗。分别在第一次和第二次治疗后的第49天和第10天采集牛奶样本。在第7天之前，每天采集两次样本；在第10、13、16、19、22、25、28、32、36、40和49天，每天采集一次样本。再次治疗后，在第7天之前，每天采集两次样本；在第10天，每天采集一次样本。牛奶中多拉菌素残留浓度在治疗后72小时达到峰值，平均为22 mg/kg。治疗后384小时（16天），平均多拉菌素残留浓度降至定量限（3 mg/kg）以下。再次给药后，多拉菌素残留浓度逐渐升高，在给药后48小时达到平均峰值12 mg/kg，并在240小时（10天）降至4 mg/kg以下。分别在给药后第1、4和10天进行乳脂分析。在这些时间点，乳脂中多拉菌素残留的平均浓度分别为171 mg/kg、501 mg/kg和114 mg/kg。乳脂中多拉菌素的残留浓缩因子分别为29.6、32.2和24.7。在另一项研究中，10头奶牛接受了0.58 mg/kg剂量的多拉菌素滴剂局部治疗，并在56天后以相同剂量再次治疗。每天采集两次牛奶样本。治疗后45小时，牛奶中多拉菌素的平均浓度达到峰值9 mg/kg，并在237小时（10天）后降至定量限以下。在第56天重复治疗后，残留浓度在93小时后达到峰值8 mg/kg，并在237小时（10天）后降至定量限以下。第1、4和10天，乳脂中多拉菌素残留的平均浓度分别为91 mg/kg、142 mg/kg和55 mg/kg。乳脂中多拉菌素残留浓度与牛奶中多拉菌素残留浓度的比值分别为14.2、20.9和14.1。第三项研究测定了泌乳奶牛皮下注射0.23 mg/kg体重的多拉菌素制剂后，56天后再次注射相同剂量后，多拉菌素残留的消耗情况。……牛奶中的多拉菌素浓度逐渐升高，在67小时达到平均峰值45 mg/kg。随后，多拉菌素残留逐渐降低，在523小时（22天）时降至低于定量限（LOQ）的平均值。再次给药后，多拉菌素残留在56小时再次升高至平均峰值53 mg/kg。再次给药后237小时（10天），残留浓度降至平均25 mg/kg。在任何时间点，注射给药的残留量均高于局部给药。分别于给药后第1、4和10天早晨挤奶时采集乳脂样品进行分析。在这些时间点，乳脂中多拉菌素残留的平均浓度分别为 557 mg/kg、1036 mg/kg 和 354 mg/kg。乳脂浓缩因子分别为 24、24.2 和 23.4。
牛的舔舐行为最近被确定为局部用药伊维菌素动力学分布的决定因素。本研究记录了由于异源舔舐，三种局部用药的体内寄生虫制剂在牛群间的转移情况和程度。四组荷斯坦奶牛，每组两头，分别接受局部多拉菌素、伊维菌素或莫西林治疗，或不进行任何治疗。这些奶牛随后被安置在同一牛栏中。在六头未接受治疗的奶牛中，至少有五头表现出对每种局部用驱虫药的全身暴露。未经治疗的动物血浆和粪便中的药物浓度曲线在不同动物之间以及同一动物的不同部位之间差异显著，有时甚至达到与已治疗动物相当的水平。通过同时静脉注射三种药物（混合物）后测量血浆和粪便清除率来量化药物交换。多拉菌素、伊维菌素和莫西林的血浆清除率分别为185±43、347±77和636±130 ml/kg/天，粪便清除率分别占血浆清除率的75±26%、28±13%和39±30%。未经治疗的奶牛分别摄入了给药剂量（500 μg/kg）的1.3%–21.3%（多拉菌素）、1.3%–16.1%（伊维菌素）和2.4%–10.6%（莫西林）。未治疗牛摄入的药物总量分别占已治疗牛背部所用药物总量的29%（多拉克汀）、19%（伊维菌素）和8.6%（莫西林）。每头未治疗牛摄入的内吞药物累积量占所用剂量的1.3%至27.4%。经舔舐摄入后，多拉克汀、伊维菌素和莫西林的口服生物利用度分别为13.5 ± 9.4%、17.5 ± 3.5%和26.1 ± 11.1%。此处显示的药物交换程度引发了人们对药物疗效和安全性、耐药性产生、已治疗和/或未治疗动物体内药物残留水平异常高以及环境负担过重的担忧。有关多拉克汀（7种类型）的吸收、分布和排泄的更完整数据，请访问HSDB记录页面。
代谢/代谢物

将5-氚标记的多拉菌素通过单剂量灌胃法给予Sprague-Dawley大鼠（2只雄性，5 mg/kg体重，溶于丙二醇：甘油混合液）、比格犬（1只雌性，3.5 mg/kg体重，溶于芝麻油，灌胃）和牛（5头雄性，0.2 mg/kg体重，皮下注射）。在每只动物的肝脏和粪便以及牛的脂肪中鉴定出以下代谢物：未代谢的多拉菌素、3''-O-去甲基多拉菌素、24-羟甲基多拉菌素和24-羟甲基-3''-O-去甲基多拉菌素。
多拉菌素的代谢物在所有研究物种（大鼠、犬、猪和牛）中均相似。这些代谢产物比多拉菌素极性更强，是远端糖环O-去甲基化、24-甲基羟基化以及两种生物转化共同作用的结果。

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生物半衰期
使用原商业配方（75%芝麻油/25%油酸乙酯），以0.3 mg/kg体重（³H）肌注多拉菌素。对8头猪（4头去势雄性猪和4头雌性猪，每头体重约40 kg）进行了血浆动力学研究。……总（³H）标记物质和未代谢的多拉菌素从血浆中清除的表观终末半衰期分别为7.7天和6.4天。

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该文件指出，据报道，与密切相关的伊维菌素相比，多拉菌素具有更有利的药代动力学特性，这可能是其在本研究中体内疗效更高的原因。 [3]
该论文引用了一项马匹单次口服200 μg/kg剂量后的药代动力学研究数据：Cmax = 28.9 ng/mL，Tmax = 9.3 小时，t½ = 78.3 小时，AUC = 4430 ng·h/mL。[3]

非人类毒性值
小鼠（CD-1）口服LD50 >2000 mg/kg 体重 / 0.1% 甲基纤维素水溶液 / /取自表格 / 大鼠（Sprague-Dawley，雄性）腹腔注射LD50 >300 mg/kg 体重 / 0.1% 甲基纤维素水溶液 / /取自表格 /

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[1]. Davey RB, Pound JM, Klavons JA, Lohmeyer KH, Freeman JM, Olafson PU. Analysis of doramectin in the serum of repeatedly treated pastured cattle used to predict the probability of cattle fever ticks (Acari: Ixodidae) feeding to repletion. Exp Appl Acarol. 2012 Apr;56(4):365-74.

[2]. Wang XJ, Zhang J, Wang JD, Huang SX, Chen YH, Liu CX, Xiang WS. Four new doramectin congeners with acaricidal and insecticidal activity from Streptomyces avermitilis NEAU1069. Chem Biodivers. 2011 Nov;8(11):2117-25.

[3]. Activity Profile of an FDA-Approved Compound Library against Schistosoma mansoni. PLoS Negl Trop Dis. 2015 Jul 31;9(7):e0003962.

多拉菌素是一种兽药，经美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗牛寄生虫，例如胃肠道线虫、肺线虫、眼线虫、蛆、虱子和疥螨。另见：多拉菌素；左旋咪唑（成分）；多拉菌素；盐酸左旋咪唑（成分）。作用机制：阿维菌素类药物可使线虫和节肢动物快速发生非痉挛性麻痹。阿维菌素类药物的一个共同特征似乎是调节线虫神经细胞以及节肢动物神经和肌肉细胞中的跨膜氯离子 (Cl⁻) 通道活性。这些 Cl⁻ 通道可被多种神经递质受体激活，包括 γ-氨基丁酸 (GABA)、谷氨酸和乙酰胆碱。阿维菌素激活氯离子通道，导致氯离子电导增加，进而改变膜电位，最终抑制靶神经或肌肉细胞的电活动。γ-氨基丁酸 (GABA) 也是哺乳动物中枢神经系统 (CNS) 中的一种主要抑制性神经递质，阿维菌素对哺乳动物 GABA 受体/氯离子通道复合物具有内在活性。据报道，阿维菌素还能与哺乳动物中枢神经系统特有的甘氨酸受体/氯离子通道复合物结合。阿维菌素极难穿透血脑屏障，这或许可以解释为什么这些化合物在哺乳动物中具有较高的安全性。/阿维菌素/

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治疗用途
兽药：抗寄生虫药
兽药：多拉菌素是一种体外和体内均有效的杀虫剂，用于牛和猪。它是一种半合成的阿维菌素类药物，结构与阿维菌素和伊维菌素相似。
兽用：多拉菌素（NADA 141-095）获准外用，用于治疗和控制多种蠕虫（蛔虫、肺线虫和眼线虫）、幼虫、虱子、角蝇和疥螨。它还获准用于感染控制，可预防库珀线虫（Cooperia oncophora）和牛肺线虫（Dictyocaulus viviparus）在治疗后21天内的再次感染，奥斯特线虫（Ostertagia ostertagi）、点状库珀线虫（C. punctata）和辐射食道口线虫（Oesophagostomum radiatum）在治疗后28天内的再次感染，以及血矛线虫（Haemonchus placei）在治疗后35天内的再次感染。
兽医：目的：确定局部应用多拉菌素对牛疥螨（Damalinia bovis）、牛红疥螨（Haematopinus eurysternus）、牛细长疥螨（Linognathus vituli）、牛毛疥螨（Solenopotes capillatus）、牛绒螨（Chorioptes bovis）、疥螨（Sarcoptes scabiei）、牛皮螨（Hypoderma bovis）和牛纹皮螨（Hypoderma lineatus）的疗效。动物：不同年龄的牛，自然感染或人工感染一种或多种虱子、螨虫或幼虫。方法：在10项虱子研究和6项螨虫研究中，牛在第0天接受多拉菌素（500 μg/kg，局部用药）治疗，并在28天后再次用药。自然感染牛的牛疥螨和疥癣螨数量在第14-15天降至零，人工感染牛的牛疥螨数量也接近于零。在幼虫研究中，136头对照组牛中有107头患上疥癣，而多拉菌素治疗组的136头牛中只有2头患上疥癣，治愈率为98.5%。有关多拉菌素治疗用途的更完整数据（共6项），请访问HSDB记录页面。

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背景：多拉菌素是一种属于阿维菌素家族的驱虫药，与伊维菌素密切相关。在对1600种FDA批准的化合物进行抗曼氏血吸虫活性筛选后，多拉菌素被确定为有效成分。[3]
与伊维菌素的比较：该研究指出，在感染曼氏血吸虫的小鼠中进行的研究表明，单次口服25 mg/kg剂量的伊维菌素疗效甚微。伊维菌素的临床试验表明，其对肠道和泌尿系统血吸虫病的疗效也有限。多拉菌素更优的药代动力学特性或许可以解释其在本研究中表现出的中等活性。[3]
意义：多拉菌素是两种被发现对曼氏血吸虫具有中等体内活性的化合物之一（另一种是氯法齐明），这代表了一种新型药物类别，值得进一步研究作为抗血吸虫药物。该研究指出，多拉菌素此前尚未在人体中进行过研究，因此需要付出大量努力才能获得人用药物的注册许可。[3]

C50H74O14

899.12

898.507

C, 66.79; H, 8.30; O, 24.91

117704-25-3

117704-25-3;

9832750

White to off-white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

967.4±65.0 °C at 760 mmHg

116 - 119ºC

274.4±27.8 °C

0.0±0.6 mmHg at 25°C

1.580

7.16

170.06

3

14

7

64

1790

19

C[C@H]1/C=C/C=C/2\CO[C@H]3[C@@]2([C@@H](C=C([C@H]3O)C)C(=O)O[C@H]4C[C@@H](C/C=C(/[C@H]1O[C@H]5C[C@@H]([C@H]([C@@H](O5)C)O[C@H]6C[C@@H]([C@H]([C@@H](O6)C)O)OC)OC)\C)O[C@]7(C4)C=C[C@@H]([C@H](O7)C8CCCCC8)C)O

QLFZZSKTJWDQOS-CYWJOYLHSA-N

InChI=1S/C50H74O14/c1-27-13-12-16-34-26-57-47-42(51)30(4)21-37(50(34,47)54)48(53)60-36-22-35(63-49(25-36)20-19-29(3)45(64-49)33-14-10-9-11-15-33)18-17-28(2)44(27)61-41-24-39(56-8)46(32(6)59-41)62-40-23-38(55-7)43(52)31(5)58-40/h12-13,16-17,19-21,27,29,31-33,35-47,51-52,54H,9-11,14-15,18,22-26H2,1-8H3/b13-12+,28-17+,34-16+/t27-,29-,31-,32-,35+,36-,37-,38-,39-,40-,41-,42+,43-,44+,45-,46-,47+,49+,50+/m0/s1

(1'R,2S,4'S,5S,6R,8'R,10'E,12'R,13'S,14'E,20'R,21'R,24'S)-6-Cyclohexyl-21',24'-dihydroxy-12'-{[(2R,4S,5S,6S)-5-{[(2S,4S,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy}-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy}-5,11',13',22'-tetramethyl-5,6-dihydro-3',7',19'-trioxaspiro[pyran-2,6'-tetracyclo[15.6.1.14,8.020,24]pentacosane]-10',14',16',22'-tetraen-2'-one

Dectomax;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : 50~100 mg/mL (55.61~111.22 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.78 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (2.78 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.78 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 10% DMSO+40% PEG300+5% Tween-80+45% Saline: ≥ 2.5 mg/mL (2.78 mM)

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。