| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
E2012 targets gamma-secretase, a multi-subunit enzyme complex involved in the cleavage of amyloid precursor protein (APP) and Notch. As a gamma-secretase modulator, it selectively inhibits APP cleavage to amyloid-β (Aβ) over Notch cleavage to Notch intracellular domain (NICD). E2012 also inhibits 3β-hydroxysterol Δ24-reductase (DHCR24), an enzyme in the cholesterol biosynthesis pathway.
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| 体外研究 (In Vitro) |
E2012 对原代培养的大鼠肝细胞和 HepG2 细胞中胆固醇的生成具有浓度依赖性的抑制作用，其 IC50 值分别为 11.0 nM 和 15.1 nM [1]。
在体外，E2012 在荧光素酶报告基因检测中，于 1 µM 浓度下选择性地抑制 APP 胞内信号结构域 (AICD) 裂解为 Aβ，而非 Notch 裂解为 NICD。它对原代大鼠肝细胞和 HepG2 细胞中 DHCR24 的活性具有抑制作用，IC50 值分别为 11 nM 和 15 nM。E2012 能降低原代大鼠胚胎大脑皮层神经元中 Aβ(1-42) 的生成，IC50 值为 220 nM。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在白内障患者晶状体中，E 2012 的体内浓度显著高于连续给药 13 周后的体外抑制浓度。E 2012 通过阻断胆固醇合成最后阶段的 DHCR24，导致大鼠发生白内障。这会增加晶状体中的去甲基胆固醇（desmosterol）水平，并引起去甲基胆固醇的后续变化，而去甲基胆固醇可作为晶状体混浊的预测性安全生物标志物 [2]。体内研究表明，E2012（100 mg/kg）可降低豚鼠脑组织和脑脊液（CSF）中的 Aβ42 水平。临床前和早期临床研究证实了其在中枢神经系统中具有降低淀粉样蛋白水平的作用。然而，E2012 通过抑制 DHCR24 诱导大鼠发生白内障，并伴有晶状体中去甲基胆固醇水平的升高。该药物的研发并未进入后期审批阶段。
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| 酶活实验 |
体外酶活性测定采用基于细胞的荧光素酶报告基因检测法测定E2012的γ-分泌酶活性。APP和Notch的切割分别进行评估，以评价其选择性。DHCR24活性在原代大鼠肝细胞或HepG2细胞中采用放射性标记底物或质谱法进行测定。IC50值由剂量反应曲线计算得出。Aβ42水平采用ELISA法测定。
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| 细胞实验 |
E2012 的细胞活性检测采用原代大鼠胚胎大脑皮层神经元或表达 APP 的细胞系。细胞用不同浓度的 E2012 处理。培养基中 Aβ42 的水平通过 ELISA 法测定。在肝细胞中，通过测定胆固醇和去甲基胆固醇的水平来评估 DHCR24 的抑制情况。并评估其对 APP 而非 Notch 切割的选择性。
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| 动物实验 |
E2012 的体内动物研究采用豚鼠模型。该化合物以 100 mg/kg 的剂量口服给药。采用 ELISA 法检测脑组织和脑脊液中的 Aβ42 水平。通过眼科检查评估白内障的形成情况。晶状体中去甲基胆固醇的水平被用作晶状体混浊的生物标志物。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
E2012 的分子量为 419.49 g/mol，分子式为 C25H26FN3O2。它可溶于 DMSO。纯度 ≥95%。通常储存于 -20°C。其药代动力学性质包括口服生物利用度。该化合物的开发受到白内障形成的限制。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
E2012 的临床前毒性包括因 DHCR24 抑制而导致大鼠白内障。这与晶状体内去甲基胆固醇水平升高有关。去甲基胆固醇的变化可作为晶状体混浊的预测性安全生物标志物。未报告其他显著毒性。由于该毒性，该化合物未进行进一步开发。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
E-2012 是一种 γ-分泌酶调节剂，目前正在评估其作为阿尔茨海默病新型疗法的潜力。适应症：正在研究用于治疗阿尔茨海默病。作用机制：γ-分泌酶在 β-淀粉样蛋白的形成中发挥作用，β-淀粉样蛋白是脑斑块的主要成分，被认为是阿尔茨海默病的致病因素之一。E-2012 是卫材公司发现的一种新型化合物，在临床前（实验室）研究中，已显示出通过调节 γ-分泌酶的功能来减少 β-淀粉样蛋白形成的潜力。
E-2012 是一种用于治疗阿尔茨海默病的实验性 γ-分泌酶调节剂。它能选择性地减少 Aβ42 的产生，而不影响 Notch 信号通路的加工。它还能抑制 DHCR24。由于在大鼠中观察到白内障的发生，该药物的研发已终止。目前仅供研究用途。 |
| 分子式 |
C25H26FN3O2
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|---|---|
| 分子量 |
419.5004
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| 精确质量 |
419.201
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| CAS号 |
870843-42-8
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| PubChem CID |
11560787
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| 密度 |
1.195g/cm3
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| 沸点 |
649.168ºC at 760 mmHg
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| 闪点 |
346.405ºC
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| 折射率 |
1.6
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| LogP |
5.033
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| tPSA |
47.36
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
31
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| 分子复杂度/Complexity |
649
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CC1=CN(C=N1)C2=C(C=C(C=C2)/C=C/3\CCCN(C3=O)[C@@H](C)C4=CC=C(C=C4)F)OC
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| InChi Key |
PUOAETJYKQITMO-LANLRWRYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H26FN3O2/c1-17-15-28(16-27-17)23-11-6-19(14-24(23)31-3)13-21-5-4-12-29(25(21)30)18(2)20-7-9-22(26)10-8-20/h6-11,13-16,18H,4-5,12H2,1-3H3/b21-13+/t18-/m0/s1
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| 化学名 |
(3E)-1-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-3-[[3-methoxy-4-(4-methylimidazol-1-yl)phenyl]methylidene]piperidin-2-one
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| 别名 |
E 2012 E-2012 E2012
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 50 mg/mL (~119.19 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (5.96 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (5.96 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶. 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.96 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3838 mL | 11.9190 mL | 23.8379 mL | |
| 5 mM | 0.4768 mL | 2.3838 mL | 4.7676 mL | |
| 10 mM | 0.2384 mL | 1.1919 mL | 2.3838 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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