Efaroxan HCl   中文名称: 盐酸依法克生

α adrenergic receptor; I1-Imidazoline receptor
Efaroxan HCl primarily targets α2-adrenoceptors (α2A, α2B, and α2C) and the imidazoline I1 receptor. It acts as a potent and highly selective antagonist at α2-adrenoceptors, with pKi values of 7.87, 7.42, and 5.74 for the α2A, α2B, and α2C subtypes, respectively. This high affinity for α2-adrenoceptors underlies its ability to block the effects of endogenous catecholamines and synthetic agonists at these receptors. Efaroxan HCl also binds to the I1 receptor with a pKi of 7.28, while its affinity for I2 receptors is low (pKi < 5). The compound's selectivity for α2-adrenoceptors over α1-adrenoceptors is exceptionally high, with a selectivity ratio (α2/α1) of 724. This selectivity is crucial for its pharmacological effects, as it allows for the specific modulation of α2-mediated pathways without significant interference with α1-mediated responses. In addition to its receptor binding, Efaroxan HCl promotes insulin secretion. This effect is mediated at a site distinct from I1 or I2 receptors, which has been termed the putative I3 receptor. The compound's ability to promote insulin secretion contributes to its antidiabetic activity. By blocking α2-adrenoceptors, Efaroxan HCl also antagonizes the hyperglycemic actions of α2-agonists, further contributing to its glucose-lowering effects. The compound's dual action on α2-adrenoceptors and imidazoline receptors, along with its insulinotropic effects, makes it a valuable tool for studying the complex interplay between these systems in the regulation of glucose homeostasis and cardiovascular function.

盐酸依法罗沙可与牛延髓腹外侧膜上的α2-肾上腺素能受体和I1-咪唑啉受体结合，其Ki值分别为5.6 nM和0.15 nM[1]。

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盐酸依法罗沙在体外表现出强效的α2-肾上腺素能受体拮抗剂活性和咪唑啉受体配体活性。在利用牛延髓腹外侧膜制备物进行的放射性配体结合试验中，盐酸依法罗沙与α2-肾上腺素能受体和I1-咪唑啉受体的结合Ki值分别为5.6 nM和0.15 nM。这表明其对这两种受体均具有高亲和力。在利用离体组织进行的功能性分析中，依法罗沙坦可竞争性拮抗对氨基可乐定在电刺激大鼠输精管中的抑制作用，pA2值为8.89，证实其对突触前α2-肾上腺素能受体具有强效拮抗作用。它还能拮抗苯肾上腺素对大鼠肛尾肌的收缩作用，pA2值为6.03，表明其对α1-肾上腺素能受体具有活性，但效力远低于α2-肾上腺素能受体。依法罗沙坦的选择性比值（α2/α1）为724，凸显了其对α2-肾上腺素能受体的极高亲和力。除肾上腺素能活性外，盐酸依法罗沙坦还可在体外和体内促进胰岛素分泌。这种促胰岛素分泌作用是通过一个不同于I1或I2受体的位点——I3受体介导的。这些体外研究结果表明，盐酸依法罗沙是一种高效选择性的α2-肾上腺素受体拮抗剂，同时具有咪唑啉受体结合和胰岛素释放特性。

盐酸依法罗沙可提高清醒、饱食和禁食大鼠的血浆胰岛素水平，而对血浆葡萄糖水平无显著影响[3]。

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本研究在离体组织、脊髓切断大鼠和清醒大鼠中考察了依法罗沙（RX 821037A；2-[2-(2-乙基-2,3-二氢苯并呋喃基)]-2-咪唑啉盐酸盐）对α1和α2肾上腺素能受体的作用。在离体组织中，依法罗沙可竞争性拮抗对氨基可乐定在电刺激（0.1 Hz）大鼠输精管中的抑制作用（pA2 = 8.89）以及苯肾上腺素对大鼠肛尾肌的收缩作用（pA2 = 6.03）。依法罗沙的选择性比值（α2/α1）为724，而咪唑啉的该值为182。在脊髓切断的大鼠中，静脉注射依法罗沙（efaroxan，μmol/kg）可使UK-14,304在突触前心脏α2-肾上腺素能受体和突触后血管α2-肾上腺素能受体上的剂量-反应曲线发生2倍偏移，而使西拉唑啉在突触后血管α1-肾上腺素能受体上的剂量-反应曲线发生2倍偏移的剂量-反应曲线则分别为0.05、0.13和2.96。在清醒禁食的大鼠中，哌唑嗪（5 mg/kg，口服）可升高静息血糖水平，并加剧UK-14,304和肾上腺素引起的高血糖作用。相反，依法罗沙（1-5 mg/kg，口服）对静息血糖水平影响甚微，但可显著拮抗UK-14,304和肾上腺素引起的高血糖作用。依法罗沙可提高静息血浆胰岛素水平，并显著增强肾上腺素引起的胰岛素水平升高；后者作用可被普萘洛尔联合用药所阻断。这些结果表明，依法罗沙是一种强效且选择性的α2-肾上腺素能受体拮抗剂，并进一步支持α2-肾上腺素能受体参与葡萄糖稳态的观点。[1]

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本研究探讨了α2-肾上腺素能受体拮抗剂育亨宾和依法罗沙对非糖尿病对照组、I型（胰岛素依赖型）和II型（非胰岛素依赖型）糖尿病大鼠血浆葡萄糖和胰岛素水平的影响。育亨宾或依法罗沙预处理可增强非糖尿病对照组大鼠的葡萄糖诱导胰岛素释放，并改善II型糖尿病大鼠的口服葡萄糖耐量，同时增强其葡萄糖诱导的胰岛素释放，但在I型糖尿病大鼠中未观察到此现象。用育亨宾或依法罗沙治疗均可降低非糖尿病对照组和II型糖尿病大鼠的血浆葡萄糖水平并升高其血浆胰岛素水平，但对I型糖尿病大鼠无此作用。依法罗沙的作用更为显著。用育亨宾或依法罗沙预处理非糖尿病对照组和II型糖尿病大鼠可抑制可乐定诱导的高血糖，并抑制或逆转可乐定诱导的低胰岛素血症。此外，用育亨宾或依法罗沙预处理这些动物可增强格列本脲的降血糖和促胰岛素分泌作用。格列本脲与依法罗沙联用可协同增加胰岛素分泌，而格列本脲与育亨宾联用则产生累加效应。在非糖尿病对照组和II型糖尿病大鼠中，二氮嗪的高血糖作用可被育亨宾或依法罗沙的预处理所抑制。二氮嗪在这些动物中的降胰岛素作用分别被育亨宾和依法罗沙的预处理所拮抗和逆转。在I型糖尿病大鼠中，单独使用可乐定或二氮嗪，或与育亨宾或依法罗沙联合使用，均未引起血浆葡萄糖和胰岛素水平的变化。在120分钟的研究结束时，格列本脲使I型糖尿病大鼠的血浆葡萄糖水平略有下降，但血浆胰岛素水平没有变化。用育亨宾或依法罗沙预处理这些动物，并未改变格列本脲的作用。此外，在离体去甲肾上腺素收缩的主动脉条上，应用依法罗沙或格列本脲可抑制不同浓度二氮嗪的舒张作用，而应用育亨宾则无明显影响。格列本脲与依法罗沙联用可完全抑制不同浓度二氮嗪的舒张作用，而格列本脲与育亨宾联用则无此作用。由此得出结论：育亨宾通过阻断突触后α2肾上腺素能受体，依法罗沙通过阻断突触后α2肾上腺素能受体和胰岛β细胞膜上的ATP敏感性钾通道，产生促胰岛素分泌和随后的降血糖作用。[2]

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依法罗沙盐酸盐具有显著的体内活性，主要与其对葡萄糖稳态和心血管功能的影响有关。在清醒的禁食大鼠中，Efaroxan（1-5 mg/kg，口服）对静息血糖水平影响甚微，但能显著拮抗α2-肾上腺素能受体激动剂UK-14,304和肾上腺素引起的高血糖作用。这表明Efaroxan能有效阻断体内α2-肾上腺素能受体介导的高血糖。此外，Efaroxan可升高静息血浆胰岛素水平，并显著增强肾上腺素引起的胰岛素水平升高。这种促胰岛素分泌作用与其促进胰岛素分泌的能力相符。普萘洛尔的联合给药可阻止肾上腺素诱导的胰岛素释放增强作用，提示该作用可能涉及β-肾上腺素能受体介导的机制。在脊髓切断的大鼠中，Efaroxan对突触前和突触后α2-肾上腺素能受体均表现出拮抗活性。静脉注射依法罗沙（Efaroxan）使UK-14,304在突触前心脏α2-肾上腺素能受体和突触后血管α2-肾上腺素能受体的剂量-反应曲线发生2倍偏移所需的剂量分别为0.05 μmol/kg和0.13 μmol/kg。相比之下，使西拉唑啉（cirazoline）在突触后血管α1-肾上腺素能受体的曲线发生偏移所需的剂量要高得多（2.96 μmol/kg），这证实了其在体内的α2选择性。这些体内结果表明，依法罗沙盐酸盐（Efaroxan HCl）是一种强效且选择性的α2-肾上腺素能受体拮抗剂，能够有效调节动物模型中的葡萄糖和胰岛素水平。

体外酶/受体结合（非细胞）测定法通常用于评估盐酸依法罗沙（Efaroxan HCl）与α2-肾上腺素能受体亚型和咪唑啉受体的亲和力，该测定采用放射性配体结合技术。典型的实验方案是将表达靶受体的组织或细胞的膜制备物与放射性标记的配体（例如，α2-肾上腺素能受体使用[3H]-劳沃尔辛，咪唑啉受体使用[3H]-伊达唑啉）以及不同浓度的盐酸依法罗沙孵育。孵育后，通过过滤或离心分离结合的和游离的放射性配体，并测量放射性。盐酸依法罗沙对放射性配体的置换作用用于计算其结合亲和力（Ki 或 pKi）。对于盐酸依法罗沙，该方法已用于测定其对α2A、α2B和α2C亚型的pKi值分别为7.87、7.42和5.74，对I1受体的pKi值为7.28。这些结合研究对于表征该化合物在其分子靶点的亲和力、选择性和结合动力学至关重要。

盐酸依法罗沙的体外细胞活性测定通常包括评估其作为α2-肾上腺素能受体拮抗剂的功能活性及其对胰岛素分泌的影响。对于α2-肾上腺素能受体拮抗作用，通常采用离体组织或细胞的功能测定。例如，依法罗沙对电刺激大鼠输精管的影响用于评估其对突触前α2-肾上腺素能受体的拮抗作用，而其对苯肾上腺素诱导的大鼠肛尾肌收缩的影响用于评估其对α1-肾上腺素能受体的拮抗作用。在这些测定中，通过测量化合物改变激动剂剂量-反应曲线的能力来确定其效价（pA2）。对于胰岛素分泌的研究，则使用胰岛素分泌细胞系，例如RIN-5AH细胞。用盐酸依法罗沙处理这些细胞，并使用酶联免疫吸附试验（ELISA）或类似方法测定培养基中释放的胰岛素量。依法罗沙在该试验中促进胰岛素分泌，证实了其促胰岛素分泌作用。这些细胞试验为盐酸依法罗沙作为α2-肾上腺素能受体拮抗剂和胰岛素促分泌剂的活性提供了功能性证据。

动物/疾病模型：雄性SD（SD（Sprague-Dawley））大鼠（体重范围250-300g）[3]
剂量：1 mg/kg，5 mg/kg
给药途径：口服
实验结果：治疗后15分钟和30分钟，饥饿大鼠的血浆胰岛素水平显著升高。

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比较了Efaroxan（1和5 mg/kg，口服；一种选择性α2-肾上腺素能受体拮抗剂）与格列本脲（1和5 mg/kg，口服；一种标准磺脲类药物）对喂食和禁食大鼠基础血浆葡萄糖水平的影响。此外，本研究还探讨了单独及联合使用依法罗沙（5 mg/kg，口服）和格列本脲（2 或 5 mg/kg，口服）对葡萄糖负荷诱导的高血糖和高胰岛素血症的影响。采用动脉内（250 mg/kg，动脉内）和皮下（1 g/kg，皮下）葡萄糖负荷来刺激胰岛素分泌的快速和慢速释放期。依法罗沙可提高清醒、饱食和禁食大鼠的血浆胰岛素水平，而对血浆葡萄糖水平的影响不大。格列本脲也能提高胰岛素水平，但伴有明显的低血糖。依法罗沙和格列本脲均能增强胰岛素分泌的快速和慢速释放，但格列本脲在这些试验条件下有引起低血糖的倾向，而依法罗沙则没有这种特性。与单独使用依法罗沙或格列本脲相比，二者联合使用可显著提高胰岛素的慢速释放期和快速释放期，但不会加剧单独使用格列本脲所引起的低血糖。这些结果进一步证实了胰腺α2-肾上腺素能受体参与胰岛素分泌的调节。[3]

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依法罗沙盐酸盐的体内动物实验方案通常采用大鼠模型来评估其对葡萄糖稳态和心血管功能的影响。为了研究其对葡萄糖和胰岛素水平的影响，通常使用清醒的禁食大鼠。在一个典型的实验方案中，以1至5 mg/kg的剂量口服（po）依法罗沙盐酸盐。然后在不同时间点采集血样，以测量血浆葡萄糖和胰岛素水平。此外，还会评估依法罗沙对α2-肾上腺素能受体激动剂（如UK-14,304或肾上腺素）诱导的高血糖的影响。在这些研究中，大鼠先接受依法罗沙（Efaroxan）预处理，随后给予激动剂，并测量血糖水平。为了研究其心血管效应，研究人员使用脊髓切断的大鼠，这样可以选择性地评估外周肾上腺素受体功能，而不会受到中枢神经系统的影响。在该模型中，依法罗沙通过静脉注射给药，并评估其拮抗突触前和突触后α2-肾上腺素受体激动剂作用的能力。这些体内模型对于在整体生物体层面上证明该化合物的药理作用至关重要。

盐酸依法罗沙具有口服生物活性。虽然所提供的参考文献中并未详细说明具体的药代动力学 (PK) 参数，例如半衰期、清除率、分布容积或生物利用度，但其口服活性是其潜在治疗用途的关键特征。口服给药后，清醒大鼠血浆葡萄糖和胰岛素水平的变化表明该化合物能够被吸收并进入体循环。该化合物的分子量为 252.74，可在室温下储存。它溶于二甲基亚砜 (DMSO) 和水。需要进一步研究以全面表征盐酸依法罗沙的药代动力学特性，包括其吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 过程。

目前文献中未报道依法罗沙盐酸盐的具体毒性（毒理学）数据，例如LD50或重复给药毒性研究结果。然而，作为一种强效且选择性的α2-肾上腺素能受体拮抗剂，其毒性特征预计与其药理活性相关。潜在的不良反应可能包括心血管效应，例如低血压或心动过速，以及对中枢神经系统的影响。为全面评估依法罗沙盐酸盐在临床开发中的安全性，需要进行全面的毒理学评估，包括急性和慢性毒性研究、遗传毒性和致癌性研究。该化合物仅供研究使用，不得用于人体。

[1]. Selectivity profile of the alpha 2-adrenoceptor antagonist efaroxan in relation to plasma glucose and insulin levels in the rat. Eur J Pharmacol. 1992 Mar 24;213(2):205-12.

[2]. Selectivity profile of the alpha 2-adrenoceptor antagonist efaroxan in relation to plasma glucose and insulin levels in the rat. Eur J Pharmacol. 1992 Mar 24;213(2):205-12.

[3]. The potential antidiabetic activity of some alpha-2 adrenoceptor antagonists. Pharmacol Res. 2001 Nov;44(5):397-409.

[4]. Comparison of the effects of efaroxan and glibenclamide on plasma glucose and insulin levels in rats. Eur J Pharmacol. 1992 Mar 24;213(2):213-8.

α-肾上腺素能受体拮抗剂：这类药物与α-肾上腺素能受体结合但不激活受体，从而阻断内源性或外源性肾上腺素能激动剂的作用。α-肾上腺素能受体拮抗剂用于治疗高血压、血管痉挛、外周血管疾病、休克和嗜铬细胞瘤。

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盐酸依法罗沙（Efaroxan HCl）也称为RX821037A和盐酸依法罗沙。其化学名称为2-(2-乙基-2,3-二氢-2-苯并呋喃基)-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐。该化合物的分子量为252.74，纯度≥99%（HPLC）。它是一种强效、高选择性的α2-肾上腺素能受体拮抗剂和咪唑啉I1受体配体。盐酸依法罗沙（Efaroxan HCl）在体外和体内均能促进胰岛素分泌，其作用位点不同于I1或I2（推测为I3受体）。它被用于糖尿病和心血管疾病的研究。该化合物对α2-肾上腺素能受体的选择性远高于α1-肾上腺素能受体（比例为724），使其成为研究α2-肾上腺素能受体功能的重要工具。

C13H17CLN2O

252.74

252.102

C, 61.78; H, 6.78; Cl, 14.03; N, 11.08; O, 6.33

89197-00-2

11957548

White to off-white solid powder

387ºC at 760 mmHg

187.9ºC

2.338

33.62

2

2

2

17

302

0

CCC1(CC2=CC=CC=C2O1)C3=NCCN3.Cl

DWOIUCRHVWIHAH-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C13H16N2O.ClH/c1-2-13(12-14-7-8-15-12)9-10-5-3-4-6-11(10)16-13;/h3-6H,2,7-9H2,1H3,(H,14,15);1H

2-(2-ethyl-3H-1-benzofuran-2-yl)-4,5-dihydro-1H-imidazole;hydrochloride

RX821037A; RX 821037A; 89197-32-0; RX-821037A; Efaroxano; Efaroxanum; Efaroxanum [INN-Latin]; Efaroxano [INN-Spanish]; Efaroxan [INN:BAN]; 2-(2-ethyl-3H-1-benzofuran-2-yl)-4,5-dihydro-1H-imidazole; Efaroxan HCl

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~50 mg/mL (~197.83 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.89 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.89 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.89 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。