Efavirenz (formerly L-743,726/DMP-266) targets human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase (HIV-1 RT) with an IC50 of 1.7 nM (enzyme activity inhibition) and an EC50 of 3.0 nM (anti-HIV-1 activity in cell culture)[1]

研究发现依非韦伦 (L-743726) 可以抑制一组对表达单一 RT 氨基酸取代的非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTI) 具有抗性的突变病毒，95% 抑制剂量≤ 1.5μM。当检查依非韦伦抑制不同聚合酶的能力时，发现它缺乏活性（IC50>300μM）。依非韦伦可有效抑制多种野生型 T 淋巴细胞系适应性变异。在原代淋巴样细胞和单核细胞样细胞培养物中，病毒的野生型原代分离株表现出相同的活性（IC95，1.5 至 3.0 nM）。此外，含有 RT 氨基酸变化（赋予对其他 NNRTI 耐药性）的 HIV-1 基因型可被依非韦伦有效抑制。出于比较目的[1]。 efavirenz 是一种非核苷类似物逆转录酶抑制剂 (NNRTI)，IC50 为 60 nM[2]。 efavirenz 的 IC50 为 17 nM，利用 RNA PPT 引发的底物抑制合成[3]。

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依法韦仑（Efavirenz） 浓度依赖性强效抑制纯化的重组HIV-1 RT活性，1.7 nM时抑制率达50%，8.0 nM时抑制率达90%[1]
- 在感染HIV-1（IIIB株）的MT-4淋巴母细胞中，依法韦仑（Efavirenz） 抑制病毒复制的EC50为3.0 nM，治疗指数（CC50/EC50）大于3333（CC50>10 μM，即引起50%细胞毒性的浓度）[1]
- 该化合物与齐多夫定（AZT）等核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）无交叉耐药性，对AZT耐药的HIV-1毒株仍有抑制作用，EC50为3.2 nM[1]
- 依法韦仑（Efavirenz） 结合于HIV-1 RT的非核苷结合口袋，诱导酶的构象改变，从而阻断其逆转录活性[1]

依非韦伦 (Efavirenz) (L-743726) 静脉注射后会很快从大鼠体内消除，但从猴子体内消除的速度要慢得多。在这两个物种中，大体积的分布（身体含水量的两到四倍）表明广泛的组织结合。大鼠口服生物利用度为 16%。静脉注射1mg/kg依非韦伦后，在猴子体内的半衰期超过2.5小时。口服依非韦伦吸收良好。当给猴子口服 0.5% 甲基纤维素水溶液的细悬浮液时，血浆水平始终很高。 2.0 mg/kg 剂量后约 3.0 小时，达到 0.5μM 的峰值水平。据测算，绝对生物利用度为42%。剂量为 10 mg/kg 时，血浆峰浓度为 3.22 μM。一只黑猩猩口服剂量为 10 mg/kg，给药后 2、8 和 24 小时血浆浓度分别为 4.12、2.95 和 2.69 μM[1]。

HIV-1 RT活性抑制实验：将系列浓度的依法韦仑（Efavirenz） 与纯化的重组HIV-1 RT、模板-引物复合物（poly(rC)-oligo(dG)）及[³H]-标记的脱氧鸟苷三磷酸（[³H]-dGTP）在反应缓冲液中37°C孵育60分钟。加入三氯乙酸（TCA）终止反应，通过液体闪烁计数器检测沉淀的放射性（即掺入的[³H]-dGTP量），相对于溶媒对照组计算抑制率，采用非线性回归分析确定IC50值[1]

抗HIV-1细胞培养实验：MT-4细胞以每孔2×10⁴个细胞的密度接种于96孔板，用HIV-1（IIIB株）以感染复数（MOI）0.01感染细胞。感染后立即加入系列浓度（0.1–1000 nM）的依法韦仑（Efavirenz），在37°C、5% CO₂培养箱中培养5天。通过显微镜观察细胞病变效应（CPE）评估病毒复制，计算抑制50% CPE的浓度（EC50）；在未感染HIV-1的MT-4细胞中检测相同浓度化合物的细胞毒性，确定CC50（50%细胞毒性浓度），并计算治疗指数（CC50/EC50）[1]
- AZT耐药HIV-1抑制实验：采用上述相同细胞培养方案，以AZT耐药HIV-1毒株（A01A株）感染细胞，依法韦仑（Efavirenz） 浓度调整为0.1–1000 nM，通过CPE抑制法确定EC50[1]

配制方法：0.5% 甲氧苄啶（口服）；DMSO（静脉注射）；10、40 和 160 mg/kg（口服）；2、5、10 和 15 mg/kg（静脉注射）；静脉注射或口服给药。
Sprague-Dawley 大鼠

吸收、分布和排泄
放射性标记药物几乎全部以代谢物的形式经尿液排泄。
依非韦伦的口服生物利用度可能受食物影响。与空腹服用相比，与高脂高热量餐（894 千卡，54 克脂肪，54% 的热量来自脂肪）或低脂正常热量餐（440 千卡，2 克脂肪，4% 的热量来自脂肪）同服 600 毫克依非韦伦胶囊，可分别使药物血浆峰浓度增加 39% 或 51%，AUC 分别增加 22% 或 17%。单次服用 600 毫克依非韦伦片剂，并同时摄入高脂肪、高热量餐（约 1000 千卡，其中 500-600 千卡来自脂肪），与空腹服用相比，可使药物的血浆峰浓度和 AUC 分别增加 79% 和 28%。
依非韦伦主要经粪便排泄，以原药和代谢物的形式排出。已对每日服用 400 毫克依非韦伦 1 个月的受试者进行了药物排泄评估。在第 8 天口服 400 mg 放射性标记的依非韦伦后，14-34% 的剂量经尿液排出（不足 1% 为原形药物），16-61% 的剂量经粪便排出（主要为原形药物）。
依非韦伦与血浆蛋白的结合率约为 99.5-99.75%，主要与白蛋白结合。
对于每日一次服用 200、400 或 600 mg 依非韦伦的 HIV 感染成人，药物血浆峰浓度通常在 3-5 小时内出现，稳态血浆浓度在 6-10 天内达到。持续服用依非韦伦后，血浆浓度低于单次给药研究的预期值，这可能是由于药物清除率增加所致。在一项研究中，受试者每日一次服用依非韦伦 200-400 mg，持续 10 天，结果显示药物血浆浓度比单剂量研究预测值低 22-42%。在 HIV 感染成人每日一次口服依非韦伦 600 mg 后，药物稳态血浆峰浓度、谷浓度和 AUC 平均值分别为 4.1 mcg/mL、1.8 mcg/mL 和 58 mcg·h/mL。
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代谢/代谢物
依非韦伦主要通过细胞色素 P450 系统代谢为羟基化代谢物，随后这些羟基化代谢物进一步进行葡萄糖醛酸化。这些代谢物对HIV-1基本无活性。
所有物种均能广泛代谢依非韦伦，尿液中几乎检测不到或仅检测到痕量母体化合物。依非韦伦的代谢存在显著的物种差异。所有物种尿液中排泄的主要代谢物均为8-羟基化代谢物的O-葡萄糖醛酸苷结合物（M1）。依非韦伦还能与葡萄糖醛酸直接结合，在所有五个物种中均生成N-葡萄糖醛酸苷（M2）。8-羟基依非韦伦的硫酸盐结合物（M3）存在于大鼠和食蟹猴的尿液中，但在人类中未检测到。除芳香环羟基化产物外，还分离出了环丙烷环（C14位）羟基化的代谢物。在大鼠和豚鼠中鉴定出了依非韦伦的谷胱甘肽（GSH）相关代谢产物。由谷胱甘肽加合物 (M9) 形成的半胱氨酰甘氨酸加合物 (M10) 仅在大鼠和豚鼠尿液中大量存在，在其他物种中未检测到。体外代谢研究表明，该谷胱甘肽加合物仅在大鼠肝肾亚细胞组分存在下由环丙醇中间体 (M11) 生成，而人类或食蟹猴的类似制备物中则未生成该加合物。这些研究表明，大鼠体内存在一种特异性的谷胱甘肽-S-转移酶，能够将环丙醇代谢物 (M11) 代谢为谷胱甘肽加合物 M9。
依非韦伦是细胞色素 P450 同工酶的底物，特别是 CYP3A4 和 CYP2B6。8-羟基代谢物经尿液排出，而 8-羟基依非韦伦的葡萄糖醛酸苷结合物存在于血浆和尿液中。 60%的剂量以葡萄糖醛酸苷结合物的形式经尿液排出。
依非韦伦已知的代谢产物包括8-羟基依非韦伦。

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生物半衰期
40-55小时
慢性肝病患者的依非韦伦末端消除半衰期延长。单次口服400毫克依非韦伦后，慢性肝病患者和非慢性肝病患者的消除半衰期分别为152小时和118小时。
单剂量研究中报告的依非韦伦末端消除半衰期长于多剂量研究中报告的半衰期，单次口服后平均为52-76小时，每日服用200-400毫克，连续服用10天后平均为40-55小时。

药物相互作用
酒精滥用会使HIV感染的治疗复杂化，并与不良预后相关。酒精药物疗法，包括双硫仑（DIS），在合并HIV感染和酒精使用障碍的患者中很少使用，这可能与人们担心抗逆转录病毒（ARV）药物与DIS之间存在药物相互作用有关。本药代动力学研究（n=40）考察了DIS对依非韦伦（EFV）、利托那韦（RTV）或阿扎那韦（ATV）的影响，以及这些ARV药物对DIS代谢和醛脱氢酶（ALDH）活性的影响，ALDH介导DIS与酒精的反应。 EFV 给药与 DIS 的代谢产物 S-甲基-NN-二乙基硫代氨基甲酸酯（DIS 氨基甲酸酯）水平降低相关（p=0.001），DIS 氨基甲酸酯是 ALDH 抑制代谢产物 S-甲基-N,N-二乙基硫代氨基甲酸酯亚砜（DETC-MeSO）的前体。与单独使用 DIS 相比，EFV 可能诱导 CYP 3A4 的表达，而 CYP 3A4 可将氨基甲酸酯代谢为 DETC-MeSO（后者可抑制 ALDH），从而增强 DIS 对 ALDH 活性的抑制作用。相反，ATV 联合用药可能由于 ATV 对 CYP 3A4 的抑制作用而降低 DIS 对 ALDH 活性的影响。DIS 的给药对所研究的任何抗逆转录病毒药物均无显著影响。
在服用精神活性药物的患者中，使用依非韦伦可能导致中枢神经系统效应增强。
依非韦伦可能降低安普那韦的血浆浓度；在进行更多研究之前，无法推荐具体的剂量调整。
依非韦伦可能通过与CYP3A4同工酶竞争抑制这些药物（阿司咪唑或西沙必利）的代谢，从而增加心律失常的风险；禁用。
有关依非韦伦（共15种）的更多药物相互作用（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

[1]. L-743, 726 (DMP-266): a novel, highly potent nonnucleoside inhibitor of the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase. Antimicrob Agents Chemother. 1995 Dec;39(12):2602-5.

[2]. Differential susceptibility of HIV-1 reverse transcriptase to inhibition by RNA aptamers in enzymatic reactions monitoring specific steps during genome replication. J Biol Chem. 2006 Sep 1;281(35):25712-22.

[3]. HIV-1 reverse transcriptase plus-strand initiation exhibits preferential sensitivity to non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors in vitro. J Biol Chem. 2007 Mar 16;282(11):8005-10.

治疗用途
抗HIV药物；逆转录酶抑制剂
由于部分接受依非韦伦 (EFV) 治疗的患者持续出现神经精神不良事件，可考虑换用其他非核苷类逆转录酶抑制剂。利匹韦林 (RPV) 已与恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯 (FTC/TDF) 复配制成单片复方制剂 (STR)，其疗效已证实不劣于 EFV+FTC/TDF，且具有良好的耐受性和较高的依从性。停用 EFV 后，EFV 对细胞色素 P450 (CYP) 3A4 具有持续的诱导作用，换用 RPV 后，可能会降低 RPV 的暴露量，从而对临床疗效产生不利影响。本研究旨在探讨在对依非韦伦（EFV）不耐受的患者从EFV/FTC/TDF方案转换为RPV/FTC/TDF方案时，RPV暴露量降低（同时服用恩曲他滨/替诺福韦酯[FTC/TDF]）以及EFV暴露量下降的临床意义。这项为期48周的IIb期、开放标签、多中心研究评估了从EFV/FTC/TDF（疗程≥3个月）转换为RPV/FTC/TDF方案的疗效和安全性。研究评估了病毒学抑制（HIV-1 RNA <50拷贝/mL）、安全性以及EFV和RPV的药代动力学。在第12周和第24周，所有49名接受RPV/FTC/TDF给药的受试者均保持病毒学抑制。在第48周，46名（93.9%）受试者仍保持病毒学抑制，2/49（4.1%）受试者出现病毒学失败，但未出现耐药性。停用依非韦伦 (EFV) 后数周内，EFV 浓度仍高于抑制浓度 (IC90) 的第 90 百分位数；换药后约 2 周，利匹韦林 (RPV) 暴露量达到 3 期研究中观察到的水平。无受试者因不良事件而退出研究。对于病毒学抑制的 HIV 感染者，若对 EFV 不耐受且希望继续接受单药治疗，则从 EFV/FTC/TDF 换用 RPV/FTC/TDF 是一种安全有效的选择。
依非韦伦适用于与其他抗逆转录病毒药物联合治疗 HIV-1 感染。 /包含于美国产品标签/

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药物警告
报告一例获得性长QT间期综合征病例，在排除所有其他可能病因后，该病例可能与新型非核苷类逆转录酶抑制剂依非韦伦的治疗有关。
在对照临床研究中，约53%接受依非韦伦（每日一次，每次600毫克）治疗的成年患者报告了中枢神经系统不良反应，例如异常梦境、思维异常、躁动、健忘、意识混乱、人格解体、头晕、欣快感、幻觉、注意力不集中、失眠、嗜睡和昏迷；在未接受依非韦伦治疗的对照组成年患者中，25%报告了这些不良反应。接受依非韦伦治疗的患者中，33.3%报告出现轻度不良反应（不影响日常生活），17.4%报告出现中度不良反应（可能影响日常生活），2%报告出现重度不良反应（中断日常活动），2.1%的患者因此需要停药。28.1%的患者报告出现头晕，16.3%的患者报告出现失眠。6.2%至8.3%的患者报告出现注意力不集中、嗜睡或异常梦境，1.2%的患者报告出现幻觉。接受依非韦伦治疗的成人患者罕见严重精神不良反应。在对照临床研究中，0.4%至1.6%的依非韦伦治疗患者报告出现严重抑郁、自杀意念、非致命性自杀未遂、攻击性行为、妄想反应或躁狂反应。在未接受药物治疗的对照组中，高达0.6%的患者报告了这些精神症状。在既往有精神疾病史的患者中，每种精神症状的发生率从0.3%（躁狂反应）到2%（重度抑郁或自杀意念）不等，而且这些患者似乎比其他患者更容易出现此类症状。在接受依非韦伦治疗的成年人的对照临床研究中，报告的其他精神症状包括抑郁（15.8%）、焦虑（11.1%）和紧张（6.3%）；在未接受药物治疗的对照组中，这些症状的发生率分别为13.1%、7.6%和2%。虽然尚未确定依非韦伦与这些症状之间存在因果关系，但上市后偶有报告称，接受依非韦伦治疗的患者出现自杀、妄想或精神病样行为。此外，上市后监测期间还报告了攻击性反应、躁动、情绪不稳、躁狂、神经症和妄想等不良反应。没有证据表明，在依非韦伦治疗期间出现中枢神经系统不良反应（例如，头晕、失眠、注意力不集中、异常梦境）的患者发生精神症状的风险更高。临床研究中，接受依非韦伦治疗的成年患者中，高达 7% 报告出现疲劳。上市后监测期间报告的其他神经系统不良反应包括协调障碍、共济失调、癫痫发作、感觉减退、感觉异常、神经病变和震颤。在临床研究中，接受依非韦伦治疗的儿童中有 18% 出现中枢神经系统不良反应。
有关依非韦伦（共 21 条）的更多药物警告（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
依非韦伦（二脱氧肌苷，ddI）是一种口服非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTI)。它是一种合成嘌呤衍生物，与齐多夫定、扎西他滨和司他夫定类似。依非韦伦最初获批用于治疗齐多夫定治疗失败的 HIV 感染患者。目前，美国疾病控制与预防中心 (CDC) 建议，在治疗 HIV 感染时，应将依非韦伦作为三药联合方案的一部分，该方案还包括另一种核苷类逆转录酶抑制剂（例如拉米夫定、司他夫定、齐多夫定）和一种蛋白酶抑制剂或依非韦伦。

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依非韦伦（代号 L-743,726/DMP-266）是一种新型高效的非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTI)，用于治疗 HIV-1 感染[1]
- 其作用机制是与 HIV-1 逆转录酶的非核苷结合口袋结合，从而诱导酶的结构变化，并阻断其催化病毒 RNA 逆转录为 cDNA 的能力[1]
- 该化合物对 HIV-1 逆转录酶的选择性远高于人类细胞 DNA 聚合酶（α、β、γ），IC50 值大于 10 μM，最大限度地降低了潜在的感染风险。对宿主细胞的细胞毒性[1]

C14H9CLF3NO2

315.67

315.027

154598-52-4

(Rac)-Efavirenz-d4;1246812-58-7;Efavirenz-d5;1132642-95-5;Efavirenz-13C6;1261394-62-0

64139

White to off-white solid powder

1.5±0.1 g/cm3

422.7±55.0 °C at 760 mmHg

139-141ºC

209.4±31.5 °C

0.0±1.1 mmHg at 25°C

1.582

3.72

38.33

1

5

1

21

519

1

C1CC1C#C[C@]2(C3=C(C=CC(=C3)Cl)NC(=O)O2)C(F)(F)F

XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N

InChI=1S/C14H9ClF3NO2/c15-9-3-4-11-10(7-9)13(14(16,17)18,21-12(20)19-11)6-5-8-1-2-8/h3-4,7-8H,1-2H2,(H,19,20)/t13-/m0/s1

(4S)-6-chloro-4-(2-cyclopropylethynyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-3,1-benzoxazin-2-one

DMP-266, DMP 266; Efavirenz; Sustiva; Stocrin; DMP-266; DMP 266; trade name: efavirenz; L-743,726; L-743726; DMP266; EFV; L 743726

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.59 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.59 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.59 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。