| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 靶点 |
ERDRP-0519 targets the RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) complex of morbilliviruses, specifically the large (L) protein subunit. It binds within a conserved pocket in the RdRp palm domain, adjacent to the GDNQ catalytic motif. [1][2][4]
For measles virus (MeV), the EC50 values against a panel of representative genotypes range from 0.07 to 0.3 μM. The EC50 for canine distemper virus (CDV) strain 5804PeH is approximately 0.14 μM, and for the neuroadapted Snyder Hill strain approximately 0.16 μM. [1] For Nipah virus (NiV, Malaysia strain), the EC50 in a mini-replicon assay is 1.6 μM (95% CI: 1.4–1.8 μM). The binding affinity (KD) of ERDRP-0519 for purified NiV polymerase is ~208 nM, while for peste des petits ruminants virus (PPRV) polymerase it is 3.6 nM. [4] ERDRP-0519 targets the measles virus (MeV) RNA-dependent RNA polymerase (RdRp), which is essential for viral RNA replication and transcription. It acts as a polymerase inhibitor, blocking the synthesis of viral RNA. The compound shows selectivity for the viral polymerase over host polymerases, contributing to its antiviral activity and safety profile. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
ERDRP-0519 能有效抑制细胞培养中麻疹病毒的复制。针对代表七种地方性基因型（包括 B3、C2、D3、D6、D7 和 H）的麻疹病毒分离株，其 EC50 值范围为 0.07 至 0.3 μM，选择性指数 (SI = CC50/EC50) >200。它还能抑制致病性犬瘟热病毒 (CDV) 毒株 5804PeH 和 Snyder Hill，EC50 值分别约为 0.14 μM 和 0.16 μM。[1] 在微型复制子报告基因检测中，ERDRP-0519 能阻断麻疹病毒和犬瘟热病毒聚合酶复合物的活性，EC50 值约为 0.12 μM，但即使在 10 μM 的浓度下，它也不会抑制呼吸道合胞病毒 (RSV) 复制子，这表明其对麻疹病毒具有特异性。 [1] 在感染麻疹病毒 (MeV) 的人外周血单核细胞 (PBMC) 中，体外模拟药代动力学指导的每日两次给药方案（目标稳态浓度约为 1.5 μM）可使子代病毒滴度降低三个数量级以上（降低 >99.9%），与未处理的对照组相比。[3] 使用纯化的 MeV 和尼帕病毒 (NiV) 聚合酶进行的体外引物依赖性和从头 RNA 合成实验表明，ERDRP-0519 可抑制这两种 RNA 合成模式，且对从头起始的抑制作用更强。对于 MeV，1 μM 即可显著抑制从头合成；对于 NiV，10 μM 即可显著抑制从头合成。[4] 该化合物在已建立的人类和动物细胞系以及原代人 PBMC 中均显示出较低的细胞毒性。在 Vero 细胞中的 CC50 >75 μM，在 BSR-T7/5 细胞中的 CC50 >100 μM。 [1][4]
ERDRP-0519 对一系列麻疹病毒 (MeV) 分离株显示出有效性，EC50 值为 0.07-0.3 µM[1]。研究表明，ERDRP-0519 能有效抑制 MeV 和麻疹病毒相关感染，包括犬瘟热病毒 (CDV) [3]。 体外实验表明，ERDRP-0519 能强效抑制培养细胞中麻疹病毒的复制。它是一种选择性病毒 RNA 依赖性 RNA 聚合酶抑制剂，可阻断病毒 RNA 的合成。该化合物对多种麻疹病毒株均表现出抗病毒活性。抗病毒试验可获得具体的病毒抑制 EC50 值。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
犬瘟热病毒/雪貂模型（人类麻疹的致死性替代模型）：口服ERDRP-0519，剂量为50 mg/kg，每日两次（bid），持续14天，显示出显著疗效。预防性治疗（感染前24小时开始）延长了存活期，并降低了病毒血症（峰值降低约250倍）和淋巴细胞减少症。在病毒血症出现时（感染后第3天）开始的暴露后治疗（PET）使所有动物完全存活，病毒载量降低约99%，仅出现轻微的短暂性淋巴细胞减少症。所有接受PET治疗的动物均产生了强烈的抗体中和反应，并在第35天完全抵抗了致死性再次攻击。[1]
松鼠猴麻疹模型：松鼠猴经鼻内感染临床分离的麻疹病毒（MeV）（基因型D8）。预防性治疗（感染前12小时开始）可预防任何麻疹样临床症状（皮疹、发热）。从感染后第3天（病毒血症出现）开始的治疗显著降低了病毒血症（第7天降低高达250倍），并预防了全身皮疹的发生。从感染后第7天（临床症状出现）开始的治疗虽然没有显著降低病毒血症峰值，但加速了咽拭子中病毒的清除（72小时内降低两个数量级），并预防了全身皮疹的发生。所有接受治疗的动物均产生了保护性中和抗体滴度（≥120）。[3] 松鼠猴单次口服（灌胃）ERDRP-0519（50 mg/kg），7天后抽取血液进行药代动力学（PK）分析。血清浓度峰值（Cmax = 3.27 µM）在给药后约2小时达到。[3] 在麻疹病毒感染的动物模型中，已对ERDRP-0519进行了体内研究。该化合物在暴露后给药时，已显示出降低病毒载量和阻止疾病进展的疗效。目前已对其用于免疫功能低下患者的麻疹暴露后预防和治疗进行了研究。临床前研究提供了具体的体内疗效数据。 |
| 酶活实验 |
体外引物依赖性RNA从头合成抑制：将纯化的麻疹病毒（MeV）或尼帕病毒（NiV）LP聚合酶复合物（1.8 μM）与10倍系列稀释的ERDRP-0519（0.01–100 μM）或DMSO对照品在室温下预孵育30分钟。加入生物素标记的RNA模板（5'-AGUGUGUGGU-3'），并加入或不加入pACCA引物，以及2 mM ATP和CTP，在含有6 mM MnCl₂的缓冲液中启动反应。28°C反应1小时后终止反应，产物经22%变性聚丙烯酰胺/7 M尿素凝胶电泳分离，用Stains-All染色，并进行定量。对于MeV，1 μM ERDRP-0519可显著抑制RNA从头合成；对于NiV，10 μM ERDRP-0519可显著抑制RNA从头合成。 [4]
微尺度热泳 (MST) 结合实验：纯化的 His 标签聚合酶复合物用 RED-tris-NTA 染料进行荧光标记。化合物在 MST 缓冲液（20 mM HEPES，150 mM NaCl，0.05% Tween-20，pH 7.5）中以 1:1 的比例进行系列稀释。将标记蛋白（25–50 nM）与化合物混合，并在室温下孵育。在 Monolith NT.115 仪器上于 25°C 下进行 MST 测量。使用 MO.Affinity Analysis 软件计算 KD 值。ERDRP-0519 与 PPRV 聚合酶的结合 KD 为 3.6 nM，与 NiV 聚合酶的结合 KD 约为 208 nM。 [4] 冷冻电镜结构测定：将纯化的聚合酶复合物与10倍摩尔过量的ERDRP-0519孵育，并在多孔载网上进行玻璃化冷冻。在300 kV的Titan Krios冷冻电镜上收集冷冻电镜数据，并以2.66–2.73 Å的分辨率解析结构。发现该化合物结合在由RdRp基序A–D形成的口袋中。[4] ERDRP-0519的体外酶活性测定包括测量其对麻疹病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）活性的抑制作用。将重组病毒聚合酶复合物与不同浓度的ERDRP-0519、病毒RNA模板和核苷酸底物孵育。通过放射性标记核苷酸的掺入或qRT-PCR来测量RNA合成。聚合酶抑制的IC50值由剂量反应曲线确定。 |
| 细胞实验 |
微型复制子荧光素酶报告基因检测：将编码病毒L、P、N蛋白和高斯荧光素酶（GLuc）报告基因的质粒转染至BSR-T7/5细胞，该报告基因在T7启动子的控制下表达。转染6小时后，用ERDRP-0519进行三倍系列稀释（尼帕病毒起始浓度为90 μM，麻疹病毒/小儿麻疹病毒起始浓度为30 μM）或DMSO对照处理细胞。转染48小时后，收集上清液并测定雷尼拉荧光素酶活性。EC50值通过四参数逻辑回归计算。[4]
Vero E6细胞中的抗病毒功效：在ERDRP-0519进行两倍系列稀释的情况下，以0.01的MOI感染标准尼帕病毒（孟加拉或马来西亚毒株）。吸附1小时后，洗涤去除未结合的病毒，并加入含有化合物的培养基。感染后24小时收集上清液，并通过RT-qPCR定量病毒RNA拷贝数。[4] 细胞毒性试验：将Vero E6或BSR-T7/5细胞用ERDRP-0519或DMSO系列稀释液处理24-48小时。使用WST-1法（450 nm吸光度）或CellTiter-Lumi™ II发光法（ATP定量）检测细胞活力。Vero细胞的CC50 >75 μM。[1][4] ERDRP-0519的体外细胞试验包括用不同浓度的化合物处理麻疹病毒感染的培养细胞。通过qRT-PCR或噬斑减少试验检测病毒RNA水平来评估病毒复制。使用MTT法评估细胞活力以确定细胞毒性。抗病毒活性 EC50 和选择性指数由剂量反应曲线计算得出。 |
| 动物实验 |
犬瘟热病毒（CDV）/雪貂研究：成年欧洲雪貂（雄性和雌性，对CDV无免疫力）经鼻内感染1×10⁵ TCID₅₀的CDV-5804PeH毒株。ERDRP-0519配制于PEG-200/0.5%甲基纤维素（10/90）中，并以50 mg/kg体重每日两次（bid）灌胃给药，持续14天。预防性给药于感染前24小时开始；治疗性给药于感染后第3天（病毒血症出现时）开始。对照组动物仅接受赋形剂。分别于第0、3、7、10、14天以及之后每周从颈静脉采集血样。 [1]
松鼠猴研究：成年松鼠猴（Saimiri sciureus）经鼻内感染10⁶ TCID₅₀的麻疹病毒MV/FrankfurtMain.DEU/17.11分离株（基因型D8）。ERDRP-0519以PEG-200/0.5%甲基纤维素为载体，以50 mg/kg的剂量每日两次口服（灌胃）给药，持续14天。预防性治疗于感染前12小时开始；治疗性治疗于感染后第3天或第7天开始。每周采集两次血样和咽拭子。监测临床症状（皮疹、发热）、体重和白细胞计数。[3] ERDRP-0519的体内动物实验通常使用小鼠或雪貂麻疹病毒感染模型。动物感染麻疹病毒后，分别以不同剂量经口服或腹腔注射ERDRP-0519进行预防性或暴露后治疗。采用qRT-PCR检测组织（例如肺、脑）中的病毒载量。监测临床症状和存活率以评估疗效。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
大鼠：单次口服ERDRP-0519的口服生物利用度为39%。[1]
雪貂：单次口服50 mg/kg后，血浆峰浓度（Cmax）超过1500 ng/mL（约3.5 μM），约为犬瘟热病毒（CDV）体外EC50值的5倍。血清蛋白结合率<95%。该化合物在室温下可稳定保存1年以上。[1] 松鼠猴：单次口服50 mg/kg后，Cmax为3.27 μM，给药后约2小时达到峰值，末端消除半衰期（t½）未明确，但与每日两次给药一致。多次每日两次给药期间，谷浓度平均约为1.6 μM，超过了体外近乎灭菌所需的1.5 μM阈值。重复给药未观察到药物蓄积。 [3] ERDRP-0519 的药代动力学 (PK) 特性已在临床前研究中得到表征。该化合物的分子量约为 430。作为一种小分子聚合酶抑制剂，预计其具有良好的口服生物利用度和合理的组织分布。临床前药代动力学研究已提供了包括半衰期、Cmax 和代谢途径在内的具体 PK 参数。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在犬瘟热病毒/雪貂研究中，每日两次口服 50 mg/kg ERDRP-0519，持续 14 天，耐受性良好，未出现不良反应。在松鼠猴研究中，第 3 天治疗组的一只动物出现轻度腹泻，并于感染后第 15 天死亡。肝脏和肠道的组织学分析显示，未发现与该化合物相关的病理改变；因此，该动物的死亡被认定与 ERDRP-0519 的给药或麻疹病毒感染无关。未观察到其他与治疗相关的不良事件。体外实验表明，该化合物对 Vero 细胞（CC50 > 75 μM）或 BSR-T7/5 细胞（CC50 > 100 μM）均无显著细胞毒性。[1][3]ERDRP-0519 已在麻疹病毒感染的临床前研究中进行了评估。作为一种聚合酶抑制剂，其潜在的不良反应可能包括与脱靶聚合酶抑制相关的反应。该化合物对病毒聚合酶的选择性高于宿主聚合酶，表明其具有良好的安全性。完整的毒理学数据，包括急性毒性、重复给药毒性和遗传毒性研究，将通过临床前开发项目获得。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
作用机制：ERDRP-0519 是一种非核苷类变构抑制剂，可抑制麻疹病毒的 RdRp。冷冻电镜结构显示，它结合于 RdRp 基序 A-D 形成的口袋中，通过空间位阻阻断模板 RNA 和进入的核苷酸的结合，从而抑制 RNA 合成的起始和延伸。耐药突变位于 L 蛋白 GDNQ 催化基序附近（例如 L589Y、L776A），这些突变与病毒适应性降低和致病性减弱相关。[1][4]
对其他副黏病毒的交叉抑制：ERDRP-0519 对尼帕病毒 (NiV) 的抑制效力较低（EC50 ~1.6 μM）。在浓度高达 100 μM 时，它不抑制呼吸道合胞病毒 (RSV)、腮腺炎病毒、新城疫病毒、副流感病毒 3 型 (PIV3) 或副流感病毒 5 型 (PIV5) 的聚合酶。 [4] 结构导向优化：基于冷冻电镜结构设计了衍生物 GL22（带有哌嗪和三羟甲基亚氨基乙酰胺基团）和 G671（带有亲脂性苯甲腈基团）。G671 对尼帕病毒 (NiV) 的效力（EC50 ~0.6 μM）和结合亲和力（KD ~52 nM）均有所提高。[4] 耐药性分析：在 ERDRP-0519 存在下，犬瘟热病毒 (CDV) 和麻疹病毒 (MeV) 的体外适应实验产生了逃逸突变（例如 L589Y、L776A），这些突变赋予病毒耐药性，但同时也降低了病毒的适应性和传播能力，因此耐药变异株持续传播的可能性不大。在从经治疗的动物中重新分离的病毒中未检测到耐药突变。 [1][3] ERDRP-0519（CAS号：1374006-96-8）是一种小分子麻疹病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）抑制剂。它已被研究作为麻疹病毒感染的潜在治疗药物，包括暴露后预防和免疫功能低下患者的治疗。ERDRP-0519尚未获准用于临床，目前仍是一种研究性抗病毒药物。 |
| 分子式 |
C23H30F3N5O4S
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|---|---|
| 分子量 |
529.575614452362
|
| 精确质量 |
529.197
|
| 元素分析 |
C, 52.16; H, 5.71; F, 10.76; N, 13.22; O, 12.08; S, 6.05
|
| CAS号 |
1374006-96-8
|
| PubChem CID |
57521469
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
2.4
|
| tPSA |
105
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
10
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
36
|
| 分子复杂度/Complexity |
842
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CN1C(=CC(=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)N3CCCC[C@H]3CCN4CCOCC4
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| InChi Key |
JVZHTUQIMBYDSX-SFHVURJKSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C23H30F3N5O4S/c1-29-20(16-21(28-29)23(24,25)26)22(32)27-17-5-7-19(8-6-17)36(33,34)31-10-3-2-4-18(31)9-11-30-12-14-35-15-13-30/h5-8,16,18H,2-4,9-15H2,1H3,(H,27,32)/t18-/m0/s1
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| 化学名 |
2-methyl-N-[4-[(2S)-2-(2-morpholin-4-ylethyl)piperidin-1-yl]sulfonylphenyl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-3-carboxamide
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| 别名 |
ERDRP0519; ERDRP 0519; ERDRP-05,19; 1374006-96-8; 1-Methyl-N-[4-[[(2S)-2-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1-piperidinyl]sulfonyl]phenyl]-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide; V5S4Z5Q9VU; DTXSID101028018; ERDRP-0519
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~188.83 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8883 mL | 9.4414 mL | 18.8829 mL | |
| 5 mM | 0.3777 mL | 1.8883 mL | 3.7766 mL | |
| 10 mM | 0.1888 mL | 0.9441 mL | 1.8883 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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