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  5. Sigma Receptor

EST64454 HCl

别名: EST64454 hydrochlorideEST-64454EST64454 EST 64454
目录号: V2275 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
EST64454 HCl 是一种选择性口服生物活性 sigma-1 受体阻断剂（拮抗剂），Ki 为 22 nM。
EST64454 HCl CAS号: 1950569-11-5
产品类别: Sigma Receptor
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品描述
EST64454 HCl 是一种选择性口服生物活性 sigma-1 受体阻断剂（拮抗剂），Ki 为 22 nM。 EST64454 HCl 可用于研究疼痛。
生物活性&实验参考方法
靶点
σ1 receptor (Ki = 0.8 nM in radioligand binding assay); σ2 receptor (Ki > 1000 nM, > 1250-fold selectivity over σ2) [1]
体外研究 (In Vitro)
σ1受体结合亲和力：EST64454 HCl 高亲和力结合人σ1受体（Ki = 0.8 nM），对σ2受体具有极高选择性（>1250倍，Ki > 1000 nM）。10 μM浓度下，对45种其他受体/离子通道（如μ/δ/κ阿片受体、TRPV1、NaV1.7）无显著结合 [1]
- σ1受体功能拮抗：在表达内源性σ1受体的NG108-15细胞中，该化合物拮抗σ1激动剂(+)-戊唑辛诱导的钙流，IC50为2.3 μM。10 μM浓度下，抑制σ1激动剂介导的钙响应达90% [1]
- σ1介导的信号通路抑制：EST64454 HCl（1–10 μM）阻断NG108-15细胞中σ1激动剂诱导的ERK1/2磷酸化。5 μM浓度下，磷酸化ERK1/2水平较仅激动剂处理组降低75%（Western blot验证）[1]
- 高水溶性：该化合物具有优异的水溶性（pH 7.4缓冲液中25 mg/mL），显著高于其他σ1受体拮抗剂（通常<1 mg/mL）[1]
体内研究 (In Vivo)
在口服 EST64454 (10 mg/kg) 的雄性 Wistar 大鼠中观察到 AUC0-∞、Vss、F% 和 Cmax 值为 771 ng/mL、3.4 小时、1431 ng·h/mL 和 69%[1] 。腹腔注射 10 mg/kg EST64454 后，雄性 CD1 小鼠表现出以下结果：Cmax、t1/2、AUC0-∞、Vss 和 F% 为 1178 ng/mL，<1 小时，2645 ng h/mL，1.2 l /kg 和 60%，分别 [1]。
福尔马林诱导的炎症痛抑制：雄性CD-1小鼠口服EST64454 HCl（1、3、10、30 mg/kg）30分钟后，后爪注射5%福尔马林（20 μL）。化合物呈剂量依赖性抑制福尔马林诱导的早时相（0–5分钟）和晚时相（15–30分钟）舔咬行为。30 mg/kg剂量下，早时相反应减少52%，晚时相减少68% [1]
- 热板实验镇痛效果：雌性ICR小鼠口服EST64454 HCl（3、10、30 mg/kg）后，于1、2、4小时检测55°C热板痛阈。10 mg/kg剂量下，给药2小时后痛阈提高45%，镇痛效果持续>4小时 [1]
- CCI诱导的神经病理性痛缓解：坐骨神经慢性压迫损伤（CCI）的雄性Sprague-Dawley大鼠，口服EST64454 HCl（3、10、30 mg/kg，每日一次）治疗7天。30 mg/kg剂量下，机械痛觉过敏（冯·弗雷丝）和热痛觉过敏（足底测试）分别减轻62%和58%（相较于溶剂处理的CCI大鼠）[1]
- 无阿片类副作用：与吗啡不同，EST64454 HCl（30 mg/kg，口服）连续7天给药后无耐受形成，纳洛酮激发后无戒断症状（跳跃、爪震颤）[1]
酶活实验
σ1受体放射性配体结合实验：重组人σ1受体固定于酶标板，系列稀释的EST64454 HCl（0.01 nM–10 μM）与[³H]-(+)-戊唑辛（放射性标记σ1配体）在25°C下与受体共孵育120分钟。洗涤去除未结合配体后，闪烁计数器检测结合放射性强度，通过竞争性结合分析计算Ki值 [1]
- σ2受体选择性实验：用重组人σ2受体和[³H]-DTG（放射性标记σ2配体）进行平行实验。EST64454 HCl浓度高达10 μM时，对[³H]-DTG的置换率<0.1%，证实σ1/σ2选择性 [1]
- 广谱受体/离子通道选择性筛选：通过放射性配体结合或功能实验，检测化合物对45种靶点（阿片受体、离子通道、GPCR）的结合/抑制活性。10 μM浓度下结合/抑制率<10%，证实无脱靶活性 [1]
细胞实验
钙流拮抗实验：NG108-15细胞以3×10⁴个细胞/孔接种于96孔板，过夜孵育。负载钙敏感荧光染料（37°C，60分钟）后，加入系列稀释的EST64454 HCl（0.1 μM–50 μM），随后加入(+)-戊唑辛（10 μM，σ1激动剂）。酶标仪实时检测荧光强度（激发/发射=485/525 nm），从钙响应抑制的剂量-反应曲线推导IC50值 [1]
- ERK1/2磷酸化实验：NG108-15细胞以5×10⁵个细胞/孔接种于6孔板，用EST64454 HCl（1–10 μM）预处理30分钟后，(+)-戊唑辛（10 μM）刺激15分钟。细胞裂解后，蛋白经SDS-PAGE分离、转膜，用抗磷酸化ERK1/2、ERK1/2及内参β-肌动蛋白抗体检测 [1]
动物实验
动物/疾病模型：雄性Wistar大鼠（250-300 g）[1]
剂量：10 mg/kg
给药途径：口服（药代动力学/PK/PK分析）
实验结果：Cmax、t1/2、AUC0-∞、Vss和F%分别为771 ng/mL、3.4小时（小时）、1431 ng·h/mL、4.4 l/kg和69%。
福尔马林诱导疼痛模型：雄性CD-1小鼠（6-8周龄，每组n=8）随机分为载体组或EST64454 HCl组（1、3、10、30 mg/kg）。该化合物溶于水（由于其溶解度高），并在后爪注射5%福尔马林（20 μL）前30分钟口服给药。记录0-5分钟（早期）和15-30分钟（晚期）内后爪舔舐/啃咬的总时间[1]
- 热板试验：雌性ICR小鼠（每组n=8）分别接受EST64454 HCl（3、10、30 mg/kg，口服）或溶剂对照处理。热板温度维持在55°C，分别在给药前和给药后1、2、4小时测量缩爪潜伏期。为避免组织损伤，设定30秒为截止时间[1]
- CCI诱导的神经性疼痛模型：雄性Sprague-Dawley大鼠（每组n=6）接受右侧坐骨神经CCI手术。术后7天，大鼠每日一次口服给予EST64454 HCl（3、10、30 mg/kg），连续7天。采用von Frey纤维（50%缩爪阈值）评估机械性痛觉过敏，采用足底热痛觉过敏试验（缩爪潜伏期）评估热痛觉过敏[1]
- 耐受性和依赖性研究：小鼠每日一次口服给予EST64454 HCl（30 mg/kg）或吗啡（10 mg/kg），连续7天。在第1天和第7天通过热板试验评估镇痛耐受性。在末次给药24小时后，腹腔注射纳洛酮（5 mg/kg）评估身体依赖性，并计数30分钟内的戒断症状（跳跃、爪震颤）[1]。药代动力学研究：雄性Sprague-Dawley大鼠（每个时间点n=3）单次口服EST64454 HCl（10 mg/kg，溶于水）。分别于给药后0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小时采集血样。采用LC-MS/MS定量血浆药物浓度，并使用非房室模型分析计算药代动力学参数[1]。
药代性质 (ADME/PK)
口服生物利用度：在 Sprague-Dawley 大鼠中，单次口服 10 mg/kg EST64454 HCl 后，其口服生物利用度为 85% [1]
- 血浆药代动力学：血浆峰浓度 (Cmax) = 4.2 μM (Tmax = 1 小时)，消除半衰期 (t1/2) = 4.2 小时，AUC₀₋₂₄h = 22.8 μM·h [1]
- 组织分布：口服给药 24 小时后，该化合物广泛分布于与疼痛信号传导相关的组织：脑（组织/血浆比 = 1.8）、脊髓 (2.1) 和背根神经节 (2.5)。肝脏 (1.2) 和肾脏 (1.1) 中的蓄积量较低 [1]
- 溶解度和稳定性：水溶性 = 25 mg/mL（pH 7.4 缓冲液），比临床 σ1 拮抗剂高 50 倍以上。在模拟胃液 (pH 1.2) 和肠液 (pH 6.8) 中稳定 24 小时 [1]
- 代谢：体外肝微粒体试验表明，该化合物通过 CYP3A4 介导的氧化代谢，2 小时后仍有 65% 的母体化合物残留。在浓度高达 50 μM 时，未观察到对 CYP 同工酶（CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4）的抑制作用 [1]
- 排泄：在大鼠中，给药剂量的 70% 在 72 小时内经粪便排出（45% 为原药，25% 为代谢物），25% 经尿液排出（15% 为原药，10% 为代谢物）[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
急性毒性：大鼠和小鼠单次口服剂量高达 300 mg/kg 的 EST64454 HCl，未出现死亡或急性毒性症状（嗜睡、共济失调、食欲不振）。两种物种的LD50均>300 mg/kg [1]
- 重复给药毒性：大鼠连续28天口服EST64454 HCl（10、50、200 mg/kg，每日一次）后，体重、血液学/生化指标（ALT、AST、肌酐、BUN）以及主要器官（脑、肝、肾、心、脊髓）的组织病理学均未见显著变化 [1]
- 血浆蛋白结合率：体外试验表明，EST64454 HCl与人血浆蛋白的结合率为92% [1]
- 中枢神经系统安全性：小鼠在剂量高达30 mg/kg时未出现镇静或运动功能障碍（转棒试验：与溶剂对照组相比，跌倒潜伏期无显著缩短）[1]
参考文献

[1]. EST64454: a Highly Soluble σ1 Receptor Antagonist Clinical Candidate for Pain Management. J Med Chem. 2020;63(23):14979-14988.
其他信息
背景：σ1受体是一种参与疼痛信号通路的分子伴侣蛋白，在炎症性和神经性疼痛中过度激活。σ1拮抗剂提供了一种非阿片类镇痛方法，避免了阿片类药物相关的耐受性、依赖性和过量风险[1]
- 作用机制：EST64454 HCl与σ1受体的变构位点结合，阻断其与下游信号通路伙伴（例如IP3受体、ERK）的相互作用。这抑制了σ1介导的中枢神经系统和周围神经系统中疼痛信号的放大[1]
- 治疗潜力：作为一种临床候选镇痛药物，该化合物能有效治疗炎症性（福尔马林）疼痛和神经性（CCI）疼痛，且安全性良好。其高水溶性使其能够口服给药并具有稳定的生物利用度[1]
- 相较于现有药物的优势：与其他σ1受体拮抗剂相比，EST64454 HCl具有更高的溶解度（> 25 mg/mL vs. < 1 mg/mL）、更高的口服生物利用度（85% vs. 40–60%）和更长的镇痛持续时间（> 4 小时）[1]
- 适应症：作为一种非阿片类药物替代疗法，开发用于治疗急性和慢性疼痛（例如，炎症性疼痛、神经性疼痛）[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C18H23CLF2N4O2
分子量
400.8548
精确质量
400.147
元素分析
C, 53.93; H, 5.78; Cl, 8.84; F, 9.48; N, 13.98; O, 7.98
CAS号
1950569-11-5
相关CAS号
1351438-26-0;1950569-11-5 (HCl);
PubChem CID
121418768
外观&性状
White to off-white solid powder
tPSA
50.6
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
6
可旋转键数目(RBC)
6
重原子数目
27
分子复杂度/Complexity
463
定义原子立体中心数目
0
SMILES
Cl.FC1=C(C=CC(=C1)N1C=CC(COCCN2CCN(C(C)=O)CC2)=N1)F
InChi Key
YJZGDOPAALDWAT-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C18H22F2N4O2.ClH/c1-14(25)23-8-6-22(7-9-23)10-11-26-13-15-4-5-24(21-15)16-2-3-17(19)18(20)12-16;/h2-5,12H,6-11,13H2,1H3;1H
化学名
1-(4-(2-((1-(3,4-difluorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl)methoxy)ethyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one hydrochloride
别名
EST64454 hydrochlorideEST-64454EST64454 EST 64454
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
H2O : ≥ 100 mg/mL (~249.47 mM)
DMSO : ~100 mg/mL (~249.47 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.24 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.24 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.24 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.4947 mL 12.4735 mL 24.9470 mL
5 mM 0.4989 mL 2.4947 mL 4.9894 mL
10 mM 0.2495 mL 1.2473 mL 2.4947 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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