L-type calcium channel

在 CLL 细胞中，ephacrynic Acid（50 μM；24 小时）可抑制 Wnt/β-catenin 信号传导 [1]。乙醇酸（1-100 μM；48 小时）对 CLL 细胞具有细胞毒性，IC50 为 8.56 μM [1]。眼睛的房水因利尿酸（0.01-0.25mmol/L；30分钟）而升高，水流出率从28%增加至105%[2]。双尿酸具有抗炎特性，当在 10-100 μM LPS (100 ng/mL) 中使用 30 分钟时，可以降低 RAW264.7 细胞中 NF-κB 染色的活化 [3]。乙醇丙烯酸（20 μM/mL；2 小时）可改善暴露于辐射的 MCF-7 斑点。高 K+ (80 mmol/L) 和乙酰胆碱 (乙酰胆碱，ACh，100 μmol/L) 被乙醇酸 (100 μmol/L；62.5-250 分钟) 抑制。在小鼠中，气管环收缩产生的 EC50 分别为 40.28 µmol/L 和 56.22 µmol/L[8]。依他尼酸（100 µmol/L；500-2500 秒）将高 K+ 和 ACh 引起的细胞内 Ca2+ 浓度分别从 0.40 降低至 0.16 和 0.50 至 0.39 [8]。实时聚合酶链式反应

Ethacrynic Acid（450 μg/小鼠；口服形式；每天一次，持续 60 天）可抑制小鼠肿瘤生长 [5]。

RT-PCR[1]
细胞类型： 慢性淋巴细胞白血病 (CLL)
测试浓度： 1 μM、10 μM、100 μM
孵育时间：16 h
实验结果：LEF-1、Cyclin D1 和 Fibronectin 表达的抑制呈浓度依赖性。 （LEF-1、Cyclin D1 和 Fibronectin 是 Wnt/b-catenin 途径的既定靶基因）。

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蛋白质印迹分析 [3]
细胞类型： RAW 264.7
测试浓度： 10 μM、20 μM、50 μM、100微米； LPS 处理前（100 ng/mL；1 小时）
孵育时间： 30 分钟
实验结果： iNOS mRNA 表达的抑制。抑制 IκBα 和 IκBβ 的降解。

动物/疾病模型：骨髓瘤 Balb/c 小鼠模型 [5]
剂量： 450 μg/只小鼠：灌胃给药（po）；每日一次，持续 60 天。将 5 × 10⁵ 个 MPC11 骨髓瘤细胞皮下注射到 Balb/c（Bagg ALBino）小鼠体内。
实验结果： 显著抑制肿瘤生长。

吸收、分布和排泄
依他尼酸起效迅速，口服后通常在30分钟内起效，静脉注射后通常在5分钟内起效。
无论给药途径如何，大鼠和犬尿液中排出的依他尼酸均不超过35%，粪便中排出的依他尼酸超过50%，提示该药物主要经肝脏排泄。
肾脏排泄占67%，胆汁/粪便排泄占33%，20%以原形排出。（数据来自表格）
依他尼酸可迅速从胃肠道吸收。口服后，利尿作用在30分钟内出现，并在约2小时达到峰值。口服后的作用持续时间通常为6-8小时，但最长可达12小时。静脉注射依他尼酸钠后，通常在5分钟内开始利尿，15-30分钟内达到最大利尿量，并持续约2小时。在动物体内，大量依他尼酸仅在肝脏中蓄积。该药物不进入脑脊液。目前尚不清楚依他尼酸是否能通过胎盘或分布到乳汁中。……静脉注射依他尼酸钠后，约30-65%的药物经近端肾小管分泌并随尿液排出；约35-40%的药物经胆汁排出，部分以半胱氨酸结合物的形式存在。在犬体内，尿液中排出的药物约30-40%为原形，20-30%为半胱氨酸结合物，33-40%为不稳定的未知化合物。依他尼酸的尿排泄率随尿液pH值的升高而增加，并可被丙磺舒降低。

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代谢/代谢物
肝脏代谢。
大鼠静脉注射（5或50 mg/kg）¹⁴C-依他尼酸后，60-70%在4小时内排泄到胆汁中；其中<25%为依他尼酸，其余为生物转化产物。在胆汁中鉴定出两种主要代谢物：一种是谷胱甘肽加合物（依他尼酸-GSH），另一种是依他尼酸-巯基尿酸盐。两种剂量中约40%以依他尼酸-GSH的形式排泄。依他尼酸-巯基尿酸盐分别占低剂量组和高剂量组胆汁排泄量的18%和30%。给犬静脉注射 5 mg/kg 剂量的依他尼酸后，分别有 25%、11% 和 9% 的剂量以依他尼酸-巯基尿酸盐、依他尼酸-半胱氨酸和依他尼酸-谷胱甘肽的形式排出体外。
动物研究表明，依他尼酸代谢为半胱氨酸结合物（可能有助于药物的药理作用）和一种不稳定的、未鉴定的化合物。

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
由于目前尚无关于依他尼酸在哺乳期使用的信息，且强效利尿可能导致泌乳减少，因此建议选择其他药物，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。低剂量依他尼酸可能不会抑制泌乳。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
据报道，依他尼酸曾成功用于抑制6名不愿母乳喂养的产后妇女的泌乳，并用于降低另一名妇女的泌乳强度。尚未研究利尿剂对其他有效抑制泌乳措施的额外作用。目前尚无关于袢利尿剂对已建立的持续泌乳期影响的数据。

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蛋白结合
> 98%

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相互作用
高效利尿剂可能与其他药物发生不良相互作用。依他尼酸和呋塞米与血浆白蛋白的结合率很高，可能与华法林和氯贝特等药物竞争蛋白质结合位点。……应谨慎使用任何头孢菌素类药物与依他尼酸合用。
氨基糖苷类抗生素（链霉素、卡那霉素等）与袢利尿剂（如依他尼酸）之间的耳毒性相互作用已有充分的文献记载。这种相互作用会导致耳蜗毛细胞的广泛破坏。紫霉素、卷曲霉素和多粘菌素B与依他尼酸合用时，被发现会造成耳蜗毛细胞损伤，其程度与氨基糖苷类抗生素与依他尼酸合用所造成的损伤相似。
在小鼠接受依他尼酸治疗前60分钟，先肌注新霉素（100 mg/kg体重），可使依他尼酸在耳蜗结构中的积累量增加3-5倍。提示新霉素可能破坏了血迷路或组织通透性屏障，从而促进了另一种药物向内耳的渗透。
对一名在服用呋塞米和依他尼酸后出现突发性耳聋和共济失调的患者，采用光镜和电镜检查了其颞骨。结果显示，未见毛细胞或支持细胞的丢失。前庭神经上皮和柯蒂氏器中的一些毛细胞，尤其是在基底回，染色较正常更浓，颗粒感更强。这些细胞的线粒体内也常见膜旋涡。部分螺旋神经节细胞的内质网扩张。主要的细胞学改变见于耳蜗血管纹和前庭系统的暗细胞区。细胞间隙明显扩张，这与生化观察结果一致，即袢利尿剂首先干扰负责内耳液体运输的酶系统。
有关依他尼酸（共11种）的更多相互作用（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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非人类毒性值
小鼠静脉注射LD50：175 mg/kg（依他尼酸钠）
小鼠口服LD50：627 mg/kg
大鼠口服LD50：1 g/kg
大鼠腹腔注射LD50：43 mg/kg

[1]. Ethacrynic acid exhibits selective toxicity to chronic lymphocytic leukemia cells by inhibition of the Wnt/beta-catenin pathway. PLoS One. 2009 Dec 14;4(12):e8294.

[2]. Ethacrynic acid increases facility of outflow in the human eye in vitro. Arch Ophthalmol. 1992 Jan;110(1):106-9.

[3]. Ethacrynic acid inhibits multiple steps in the NF-kappaB signaling pathway. Shock. 2005 Jan;23(1):45-53.

[4]. Ethacrynic acid: a novel radiation enhancer in human carcinoma cells. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996 Jan 15;34(2):375-80.

[5]. In vivo efficacy of the diuretic agent ethacrynic acid against multiple myeloma. Leuk Res. 2012 May;36(5):598-600.

[6]. Metabolism of Strained Rings: Glutathione S-transferase-Catalyzed Formation of a Glutathione-Conjugated Spiro-azetidine without Prior Bioactivation. Drug Metab Dispos. 2019 Nov;47(11):1247-1256.

[7]. Ethacrynic acid decreases expression of proinflammatory intestinal wall cytokines and ameliorates gastrointestinal stasis in murine postoperative ileus. Clinics (Sao Paulo). 2018 Oct 18;73:e332.

[8]. [Ethacrynic acid inhibits airway smooth muscle contraction in mice]. Sheng Li Xue Bao. 2019 Dec 25;71(6):863-873. Chinese. PMID: 31879742.

[9]. Ethacrynic Acid Inhibits Sphingosylphosphorylcholine-Induced Keratin 8 Phosphorylation and Reorganization via Transglutaminase-2 Inhibition. Biomol Ther (Seoul). 2013 Sep 30;21(5):338-42.

依他尼酸是一种白色固体。(NTP, 1992)
依他尼酸是一种芳香醚，是苯氧乙酸的一种衍生物，其苯环的2位和3位被氯原子取代，4位被2-亚甲基丁酰基取代。它是一种袢利尿剂，用于治疗由充血性心力衰竭、肝功能衰竭和肾功能衰竭等疾病引起的高血压。它也是谷胱甘肽S-转移酶（EC 2.5.1.18）抑制剂。它具有离子转运抑制剂、谷胱甘肽S-转移酶（EC 2.5.1.18）抑制剂和袢利尿剂的作用。它是一种芳香醚、单羧酸、芳香酮和二氯苯。它在功能上与乙酸相关。
该化合物主要抑制亨利氏袢升支，但也抑制近端和远端小管中钠、钾和氯的同向转运。这种药理作用导致这些离子的排泄增加，尿量增加，细胞外液减少。该化合物被归类为袢利尿剂或高效利尿剂。
依他尼酸是一种袢利尿剂。依他尼酸的生理作用是通过增加亨利氏袢的利尿作用实现的。
依他尼酸是芳氧基乙酸的不饱和酮衍生物，不含磺酰胺取代基，属于袢利尿剂类药物。依他尼酸与血浆蛋白广泛结合；依他尼酸及其代谢物均以原形经胆汁和尿液排出。
依他尼酸主要抑制亨利氏袢升支钠、钾和氯的同向转运，但也抑制近端和远端小管的同向转运。这种药理作用导致这些离子的排泄增加，尿量增加，细胞外液减少。该化合物被归类为袢利尿剂或高效利尿剂。

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适应症
用于治疗由充血性心力衰竭、肝功能衰竭和肾功能衰竭等疾病引起的高血压和水肿。
FDA标签

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作用机制
依他尼酸主要抑制亨利氏袢升支钠、钾和氯的同向转运，但也抑制近端和远端小管的同向转运。这种药理作用导致这些离子的排泄，增加尿量，并减少细胞外液。利尿剂最初通过减少血浆和细胞外液容量来降低血压；心输出量也随之下降，这解释了其降压作用。最终，心输出量恢复正常，同时外周阻力也降低。其作用机制不涉及碳酸酐酶抑制。
最佳利尿活性至少取决于两个结构要求：(1) 能够与假定受体的巯基自由基反应的亚甲基和相邻酮基，以及 (2) 芳香环上的取代基。
体外实验表明，依他尼酸抑制亨利氏袢升支管腔内氯离子的主动转运，从而减少该部位对钠和氯的重吸收。由于在半胱氨酸存在的情况下，较低浓度的依他尼酸即可产生这种抑制作用，因此有人提出依他尼酸-半胱氨酸代谢物是该药物最具活性的形式。该药物可增加远端肾小管的钾排泄。依他尼酸不抑制碳酸酐酶，也不是醛固酮拮抗剂。在用药期间，醛固酮分泌可能增加，这可能导致依他尼酸引起的低钾血症。
……与甘油醛-3-磷酸脱氢酶的两个巯基不可逆地结合，从而使该酶失活。然而，无法将利尿作用归因于这种类型的生化反应……

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治疗用途
利尿剂
袢利尿剂的主要用途是治疗急性肺水肿。静脉容量的快速增加以及迅速的钠排泄可降低左心室充盈压，从而迅速缓解肺水肿。袢利尿剂也广泛用于治疗慢性充血性心力衰竭，当需要减少细胞外液容量以最大程度地减少静脉和肺部充血时，袢利尿剂也广泛用于治疗慢性充血性心力衰竭。利尿剂广泛用于治疗高血压，对照临床试验表明，Na+-Cl-同向转运体抑制剂（噻嗪类和噻嗪样利尿剂）可降低发病率和死亡率，而Na+-K+-2Cl-同向转运体抑制剂则无此作用。尽管如此，Na+-K+-2Cl-同向转运抑制剂似乎与Na+-Cl-同向转运抑制剂一样能有效降低血压，同时对血脂谱的影响较小。/袢利尿剂/
肾病综合征引起的水肿通常对其他类型的利尿剂无效，袢利尿剂往往是唯一能够减轻与这种肾脏疾病相关的严重水肿的药物。袢利尿剂也用于治疗肝硬化引起的水肿和腹水；然而，必须注意避免诱发脑病或肝肾综合征。对于药物过量患者，可以使用袢利尿剂诱导强制利尿，以促进肾脏更快地清除致病药物。/袢利尿剂/
袢利尿剂与等渗盐水联合使用以防止容量不足，用于治疗高钙血症。袢利尿剂会干扰肾脏产生浓缩尿液的能力。因此，袢利尿剂与高渗盐水联合使用可用于治疗危及生命的低钠血症。/袢利尿剂/
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药物警告
兽医：对猫有快速耳毒性。肾功能下降时禁用。
不建议常规使用/妊娠期/。/袢利尿剂/
老年患者可能对常用成人剂量的副作用更敏感。
依他尼酸可能引起胃肠道不良反应，包括厌食、腹部不适或疼痛、恶心、呕吐、乏力、腹泻和吞咽困难。胃肠道不良反应最常发生于大剂量用药或连续用药1-3个月后，可能需要停药。可能出现严重、大量水样腹泻；如果出现这种情况，应永久停药。已有胃肠道出血的报道，最常见于接受静脉注射依他尼酸钠治疗的患者，尤其是同时接受肝素钠治疗的患者。已有急性坏死性胰腺炎的报道，伴有血清淀粉酶升高。
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药效学
依他尼酸是一种单磺酰胺类袢利尿剂或高效利尿剂。依他尼酸作用于亨利氏袢升支以及近端和远端小管。尿量通常与剂量相关，并与体液潴留的程度有关。由于依他尼酸抑制滤过钠重吸收的比例远高于大多数其他利尿剂，因此其对水和电解质的排泄量可能比噻嗪类利尿剂高出数倍。因此，依他尼酸对许多肾功能严重受损的患者有效。除快速利尿导致血浆容量显著减少外，依他尼酸对肾小球滤过率或肾血流量几乎没有影响。

C13H12CL2O4

303.14

302.011

C, 51.51; H, 3.99; Cl, 23.39; O, 21.11

58-54-8

Ethacrynic acid sodium;6500-81-8

3278

White to off-white solid powder

1.35g/cm3

480ºC at 760mmHg

125 °C

244.1ºC

3.605

63.6

1

4

6

19

370

0

ClC1C(=C(C([H])=C([H])C=1C(C(=C([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])=O)OC([H])([H])C(=O)O[H])Cl

AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C13H12Cl2O4/c1-3-7(2)13(18)8-4-5-9(12(15)11(8)14)19-6-10(16)17/h4-5H,2-3,6H2,1H3,(H,16,17)

2-[2,3-dichloro-4-(2-methylidenebutanoyl)phenoxy]acetic acid

Taladren; Ethacrynic acid; Etacrinic acid; Hydromedin; Otacril Reomax; Crinuryl; MK-595; Mingit; NSC 624008; NSC 85791

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: 61~100 mg/mL (201.2~329.9 mM)
H2O: ~27.5 mg/mL (~90.7 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.25 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.25 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.25 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 1 mg/mL (3.30 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。