Ethionamide   中文名称: 乙硫异烟胺

Ethionamide disrupts mycolic acid synthesis in the bacterial cell wall. It is a prodrug that undergoes intracellular activation by the monooxygenase EthA in Mycobacterium tuberculosis. The activated form targets InhA, an enoyl-acyl carrier protein reductase, which is a key enzyme in the fatty acid synthesis pathway. This inhibition disrupts the synthesis of mycolic acids, essential components of the mycobacterial cell wall.

乙硫异烟胺具有窄谱抗菌活性，主要针对结核分枝杆菌和麻风分枝杆菌。在临床可达到的浓度下，它通常仅表现出抑菌作用。体外药敏试验采用标准肉汤微量稀释法测定其对结核分枝杆菌分离株的最低抑菌浓度（MIC）。

乙硫异烟胺在体内用作治疗耐多药结核病的二线药物。它口服给药，常与其他抗结核药物联合使用。乙硫异烟胺可提高异烟肼和环丝氨酸等其他抗结核药物的血药浓度，从而增强其疗效。

乙硫异烟胺的非细胞酶活性测定包括使用纯化的重组酶评估其对InhA（烯酰-ACP还原酶）的抑制作用。将该酶与底物和NADH在乙硫异烟胺活化形式存在下孵育。通过监测NADH的氧化，用分光光度法测定酶活性。InhA抑制的IC₅₀值由剂量-反应曲线确定。

乙硫异烟胺的体外细胞活性测定包括用该化合物处理结核分枝杆菌培养物并评估其生长抑制情况。最低抑菌浓度 (MIC) 根据标准指南通过肉汤微量稀释法测定。该化合物的活性也可在巨噬细胞感染模型中评估，在该模型中，用乙硫异烟胺处理细胞内细菌并测量细菌存活率。

在结核病小鼠模型中开展了乙硫异烟胺的体内动物实验。小鼠通过气雾剂或静脉注射感染结核分枝杆菌，然后通过灌胃给予乙硫异烟胺治疗。通过测量肺和脾脏中的细菌载量以及存活率来评估该化合物的疗效。此外，还进行了药代动力学研究，以表征其吸收和分布情况。

吸收、分布和排泄
乙硫异烟胺口服后几乎完全吸收，无明显的首过代谢。生物利用度约为100%。口服剂量中，乙硫异烟胺的排泄量不足1%。乙硫异烟胺广泛代谢为活性和非活性代谢物。93.5 L [健康志愿者] 口服后，乙硫异烟胺可迅速从胃肠道吸收。生物利用度约为100%。乙硫异烟胺口服后几乎完全吸收，无明显的首过代谢。空腹成年人单次口服250 mg乙硫异烟胺薄膜衣片后，血浆中乙硫异烟胺的平均峰浓度为2.16 mcg/mL，1小时内达到。健康成人单次口服250毫克乙硫异烟胺糖衣片（Trecator-SC；已在美国停产）后，平均血浆峰浓度为1.48微克/毫升，1.5小时内达到峰值。达峰时间：约1.8小时；单次口服500毫克乙硫异烟胺后，血清峰浓度约为2.2微克/毫升。有关乙硫异烟胺类药物（共11种）的吸收、分布和排泄的更完整数据，请访问HSDB记录页面。代谢/代谢物：主要在肝脏代谢。它代谢为活性代谢物亚砜和几种非活性代谢物。亚砜代谢物已被证明对结核分枝杆菌具有抗菌活性。乙硫异烟胺广泛代谢为活性和非活性代谢物。乙硫异烟酰胺的代谢被认为发生在肝脏，迄今为止已分离出六种代谢物：2-乙基异烟酰胺、羰基二氢吡啶、硫代羰基二氢吡啶、S-氧代氨基甲酰基二氢吡啶、2-乙基硫代异烟酰胺和乙硫异烟酰胺亚砜。亚砜代谢物已被证实对结核分枝杆菌具有抗菌活性。

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生物半衰期
2至3小时
口服250毫克薄膜衣片后，乙硫异烟酰胺的血浆半衰期为1.92小时。
半衰期：约2至3小时。
乙硫异烟酰胺的分子量为166.24，分子式为C₈H₁₀N₂S。它是一种黄色结晶性粉末，纯度≥98%。该化合物可溶于有机溶剂，通常在室温下干燥避光保存。它具有口服生物利用度，半衰期约为2-3小时。

毒性概述
鉴别：乙硫异烟胺是一种用于治疗结核病的药物。乙硫异烟胺为黄色结晶性粉末。可溶于1:30乙醇。微溶于水。微溶于氯仿。微溶于乙醚。溶于甲醇。微溶于丙二醇。适应症：用于治疗肺结核和肺外结核，可与其他抗结核药物联合使用（当对一线药物产生耐药性时）。用于治疗麻风病，作为多药联合疗法的一部分。用于治疗由堪萨斯分枝杆菌和其他非典型分枝杆菌引起的肺部疾病。人体暴露：主要风险和靶器官：最常见的不良反应是胃肠道紊乱，包括厌食、恶心、呕吐、唾液分泌过多、口中金属味、口腔炎和腹泻，以及肝炎。中枢神经系统影响包括头晕、嗜睡、头痛、癫痫发作、周围神经病变、震颤和感觉异常。目前尚无乙硫异烟胺急性过量的经验。其一种代谢物与异烟肼相似；应注意类似的症状。临床影响总结：胃肠道：厌食、呕吐、口腔炎、腹泻；全身：唾液分泌过多、口中金属味、肝毒性。中枢神经系统：抑郁、焦虑或精神病；全身性：脑病伴糙皮病样症状、头晕、嗜睡、头痛、惊厥、周围神经病变、震颤、感觉异常；眼部：视神经炎、视神经萎缩、复视；鼻部：嗅觉功能障碍；耳部：耳聋；内分泌系统：甲状腺功能减退、男性乳房发育、阳痿、月经过多、低血糖；皮肤：脱发、痤疮、严重过敏性皮疹、光敏性皮炎；血液系统：血小板减少症；骨骼系统：风湿痛；心血管系统：体位性低血压。禁忌症：除非获益大于潜在风险，否则孕妇禁用乙硫异烟胺。育龄妇女应谨慎使用。严重肝病患者禁用。严重过敏患者禁用。注意事项：对患有抑郁症或其他精神疾病、慢性酒精中毒、癫痫、甲状腺功能减退或糖尿病的患者使用乙硫异烟胺时应谨慎。给药途径：口服：这是常用的给药途径。注射：盐酸乙硫异烟胺曾用于静脉注射，但目前尚无商业制剂。其他：乙硫异烟胺也曾以直肠栓剂的形式给药。吸收：口服后，约80%的乙硫异烟胺剂量可迅速从胃肠道吸收。口服后的生物利用度约为100%。直肠给药后的相对生物利用度为口服后的57.3%。分布：乙硫异烟胺广泛分布于全身组织和体液中。它能透过胎盘并穿透脑膜，脑脊液中的浓度与血清中的浓度相当。蛋白结合率低（10%）。生物半衰期（按暴露途径）：半衰期为2至3小时。乙硫异烟胺主要在肝脏代谢，生成乙硫异烟胺亚砜、2-乙基异烟酸和2-乙基异烟酰胺。亚砜是主要的活性代谢物。消除途径：不到1%的剂量以原形经尿液排出，其余部分以无活性代谢物的形式排出。作用机制：毒理学：鉴于代谢物2-甲基异烟酸与异烟肼的结构相似，一些研究表明其毒性可能与吡哆醇缺乏有关。药效学：乙硫异烟胺抑制分枝菌酸的合成并刺激氧化还原反应。经处理的细胞失去耐酸性。该药物及其亚砜代谢物均对结核分枝杆菌有效。 2-乙基异烟酸和2-乙基异烟酰胺并非活性代谢产物。在治疗浓度下，它对结核分枝杆菌具有抗菌活性，但在较高浓度下可能具有杀菌活性。它对麻风分枝杆菌也具有杀菌活性。单独使用时，耐药性发展迅速，并且与丙硫异烟胺、噻唑烷二酮类和硫代丁腈类药物存在完全交叉耐药性。毒性：成人：临床应用中可能出现神经精神症状，例如头痛、嗜睡、失眠、抑郁和感觉异常。已知会出现肝转氨酶升高。由于剂量根据患者的反应进行调整，因此无需根据年龄采取特殊预防措施。但是，应根据肝肾功能调整剂量。相互作用：乙硫异烟胺和吡嗪酰胺合用可能导致肝功能障碍；应避免同时使用这两种药物。当利福平与硫酰胺类药物（乙硫异烟胺或丙硫异烟胺）联合用于治疗多菌型麻风病时，肝毒性的发生率异常高。乙硫异烟胺、环丝氨酸和异烟肼的神经系统不良反应可能具有叠加效应。乙硫异烟胺与其他抗结核药物联合使用时，其副作用可能会增强。酒精可能诱发接受乙硫异烟胺治疗的患者出现精神反应。需要进一步研究来阐明这种相互作用的临床意义。主要不良反应：最常见的不良反应与剂量相关，包括：胃肠道紊乱，例如厌食、唾液分泌过多、口中金属味、恶心、呕吐、口腔炎、腹泻和肝炎。偶有头晕、嗜睡、头痛、体位性低血压和疲劳的报道。其他已报道的副作用包括痤疮、过敏反应、脱发、癫痫发作、耳聋、皮炎（包括光敏性皮炎）、视力障碍、震颤、男性乳房发育、阳痿、月经紊乱、嗅觉障碍、周围神经病变和视神经病变、血小板减少症以及风湿痛。曾有精神障碍（包括抑郁症、焦虑症和精神病）的报道。罕见病例报告显示，曾有糙皮病样脑病综合征。可能出现低血糖倾向，这在糖尿病患者中尤为重要。也曾有甲状腺功能减退的报道。不同种族人群的耐受性可能存在差异；例如，中国人和非洲人通常比欧洲人对乙硫异烟胺的耐受性更好。动物/植物研究：一项大鼠研究表明，乙硫异烟胺具有亚致死性神经毒性，包括麻痹、握力下降和运动功能减退。致畸性：据报道，乙硫异烟胺对兔、小鼠和大鼠具有致畸性；高剂量可导致流产和一些出生缺陷。致突变性：Ames 沙门氏菌试验和微核试验表明，乙硫异烟胺不具有致突变性。

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肝毒性
乙硫异烟胺治疗与部分患者血清转氨酶水平升高相关，但这些升高通常是自限性的且无症状。更重要的是，乙硫异烟胺与许多具有临床意义的急性肝损伤病例相关，发生率高达 5%，病情可能严重甚至致命。乙硫异烟胺引起的肝损伤的起病和临床特征与异烟肼相似，潜伏期从治疗开始后 2 周到 6 个月以上不等（大多数在 1 至 3 个月内出现）。酶升高模式通常为肝细胞性，类似于急性病毒性肝炎。超敏反应（皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多）并不常见。与异烟肼类似，乙硫异烟胺治疗可能与自身抗体（通常为抗核抗体，ANA）的产生有关，但滴度通常较低，且很少与自身免疫性疾病相关。已有乙硫异烟胺引起严重超敏反应的病例报告，包括史蒂文斯-约翰逊综合征和伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS），后者可能伴有肝损伤。概率评分：B（极有可能，但罕见，是临床上显著的肝损伤原因）。妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 关于哺乳期使用乙硫异烟胺的信息很少。虽然有报道称两例婴儿因母乳中的乙硫异烟胺而出现发育问题，但她们的母亲在妊娠和哺乳期间也接触了多种药物，因此这些问题不一定归因于乙硫异烟胺。如果一位较大婴儿的母亲需要使用乙硫异烟胺，这并非停止母乳喂养的理由，但最好在获得更多数据之前选择其他药物，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
乙硫异烟胺曾作为多药联合疗法的一部分，用于治疗两名患有耐多药结核病的孕妇。其中一名妇女在整个孕期和产后都使用了乙硫异烟胺，而另一名妇女仅在产后使用。两名婴儿均接受了母乳喂养（未具体说明母乳喂养的程度和持续时间）。两名儿童分别在4.6岁和5.1岁时发育正常；一名儿童有轻度语言发育迟缓，另一名儿童患有注意力缺陷多动障碍（ADHD）。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
约30%与蛋白质结合。

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药物相互作用
服用乙硫异烟胺的患者应避免过量饮酒，因为已有报道称过量饮酒会导致精神病反应。
乙硫异烟胺与异烟肼合用时，异烟肼的血清浓度可能会暂时性升高。
乙硫异烟胺可能会增强治疗方案中其他抗结核药物的不良反应。有证据表明，乙硫异烟胺、环丝氨酸和异烟肼对神经系统的不良反应可能具有叠加效应。已有报道显示，接受乙硫异烟胺和环丝氨酸联合治疗的患者出现癫痫发作；因此，建议谨慎使用这两种药物。
乙硫异烟胺与其他神经毒性药物合用可能会增加神经毒性的风险，例如视神经炎和周围神经炎。
与环丝氨酸合用可能会增加中枢神经系统不良反应的发生率，尤其是癫痫发作；可能需要调整剂量，并密切监测患者的中枢神经系统毒性症状。乙硫异烟胺通常耐受性良好，但可能引起严重的胃肠道副作用（恶心、呕吐）、肝毒性和中枢神经系统反应。严重肝功能损害患者禁用。处理该化合物时应遵循标准安全预防措施。

[1]. Vannelli, T.A., A. Dykman, and P.R. Ortiz de Montellano, The antituberculosis drug ethionamide is activated by a flavoprotein monooxygenase. J Biol Chem, 2002. 277(15): p. 12824-9.

[2]. Quemard, A., G. Laneelle, and C. Lacave, Mycolic acid synthesis: a target for ethionamide in mycobacteria? Antimicrob Agents Chemother, 1992. 36(6): p. 1316-21.

根据州或联邦标签要求，乙硫异烟胺可能引起发育毒性。乙硫异烟胺是一种黄色结晶或金丝雀黄色粉末，具有轻微至中等的硫磺气味。(NTP, 1992) 乙硫异烟胺是一种硫代甲酰胺，是吡啶-4-硫代甲酰胺在2位带有乙基取代基的化合物。它是一种前药，可通过代谢活化为相应的S-氧化物。它可用作抗结核药物、降脂药物、脂肪酸合成抑制剂、麻风病治疗药物和前药。它属于吡啶类和硫代甲酰胺类化合物。乙硫异烟胺是一种二线抗结核药物，可抑制分枝菌酸的合成。它也用于治疗麻风病。 （摘自《药理学教科书》，Smith 和 Reynard 著，1992 年，第 868 页）乙硫异烟胺是一种抗分枝杆菌药物。乙硫异烟胺是结核病治疗的二线药物，必须与其他药物联合使用，用于治疗耐药结核病。乙硫异烟胺可引起短暂的、无症状的血清转氨酶水平升高，少数情况下可导致严重的急性肝损伤。乙硫异烟胺是一种具有抗菌活性的烟酰胺衍生物，用于治疗结核病。虽然乙硫异烟胺的确切作用机制尚未完全阐明，但它可能抑制分枝菌酸（一种存在于细菌细胞壁中的饱和脂肪酸）的合成，从而抑制细菌细胞壁的合成。这最终导致细菌细胞壁破裂和细胞溶解。乙硫异烟胺的作用机制取决于感染部位的药物浓度和病原体的敏感性，可表现为抑菌或杀菌作用。
一种抑制分枝菌酸合成的二线抗结核药物。

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适应症
用于治疗对其他抗结核药物无效的肺结核和肺外结核。

FDA标签

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作用机制
乙硫异烟胺的作用机制取决于感染部位的药物浓度和病原体的敏感性，可表现为抑菌或杀菌作用。乙硫异烟胺与丙硫异烟胺和吡嗪酰胺一样，是烟酸衍生物，并与异烟肼联用。乙硫异烟胺被认为会发生细胞内修饰，其作用方式与异烟肼相似。异烟肼抑制分枝菌酸的合成，分枝菌酸是细菌细胞壁的重要组成部分。具体而言，异烟肼通过与NAD辅因子形成共价加合物来抑制结核分枝杆菌的烯酰还原酶InhA。正是这种INH-NAD加合物作为InhA的缓慢而紧密的竞争性抑制剂发挥作用。乙硫异烟胺的作用可能是抑菌或杀菌，这取决于感染部位的药物浓度和感染微生物的敏感性。乙硫异烟胺的确切作用机制尚未完全阐明，但该药物似乎能抑制敏感微生物的肽合成。

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治疗用途
抗菌药（结核病抑制剂）
乙硫异烟胺适用于治疗结核病，包括结核性脑膜炎，需与其他抗结核药物联合使用，尤其适用于一线抗结核药物（链霉素、异烟肼、利福平和乙胺丁醇）治疗失败或因出现毒性或耐药性结核菌而无法使用的情况。乙硫异烟胺仅对分枝杆菌有效。/美国产品标签包含/
乙硫异烟胺也与其他抗麻风病药物联合用于治疗麻风病。/美国产品标签未包含/
乙硫异烟胺用于治疗非典型分枝杆菌感染，例如鸟分枝杆菌复合群 (MAC) 感染。 /美国产品标签未包含/
乙硫异烟胺和丙硫异烟胺是硫酰胺类药物，用作二线抗结核药物，用于治疗耐多药结核病。

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药物警告
乙硫异烟胺最常见的不良反应是胃肠道反应，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛、流涎过多、口中金属味、口腔炎、厌食和体重减轻。恶心和呕吐可能非常严重，需要停用乙硫异烟胺。胃肠道反应似乎与剂量相关，约50%的患者无法耐受单次1克剂量。
服用乙硫异烟胺偶有精神病性障碍、抑郁、躁动、嗜睡、头晕、头痛、体位性低血压和乏力的报道。罕见情况下，曾有报道出现周围神经炎、感觉异常、癫痫发作、震颤、糙皮病样综合征、幻觉、复视、视神经炎、视力模糊和嗅觉功能障碍。
乙硫异烟胺的生产商建议同时服用吡哆醇，以预防或减轻乙硫异烟胺治疗期间的神经毒性。
曾有报道服用乙硫异烟胺的患者出现血清胆红素、AST（SGOT）和ALT（SGPT）水平短暂升高。此外，还有肝炎（伴或不伴黄疸）的报道。肝毒性通常在停药后可逆。
有关乙硫异烟胺药物警告（共22条）的更完整数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
乙硫异烟胺对结核分枝杆菌具有抑制作用。在一项研究乙硫异烟胺耐药性的研究中，口服乙硫异烟胺最初降低了H37Rv感染小鼠肺部可培养的结核分枝杆菌数量。持续使用乙硫异烟胺单药治疗后，小鼠产生了耐药性；但当乙硫异烟胺与链霉素或异烟肼联合治疗时，未观察到耐药性。乙硫异烟胺（CAS 536-33-4）是一种用于治疗耐多药结核病的二线抗结核药物。它是一种前药，由乙硫异烟胺A（EthA）激活，靶向异烟肼A（InhA），抑制分枝菌酸的合成。它通常具有抑菌作用，并与其他抗结核药物联合使用。乙硫异烟胺是结核病研究和治疗中的重要工具。

C8H10N2S

166.24

166.056

536-33-4

Ethionamide-d3

2761171

Yellow crystals from ethanol

1.17 g/cm3

167 °C / 1mmHg

164 °C

133.2ºC

1.599

1.978

71

1

2

2

11

147

0

S=C(C1C([H])=C([H])N=C(C=1[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])N([H])[H]

AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C8H10N2S/c1-2-7-5-6(8(9)11)3-4-10-7/h3-5H,2H2,1H3,(H2,9,11)

2-ethylpyridine-4-carbothioamide

Ethioniamide; Trecator; Ethionamide

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~250 mg/mL (~1503.85 mM)
H2O : ~0.67 mg/mL (~4.03 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (15.04 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (12.51 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (12.51 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。