| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Trypanosoma
- Fexinidazole (Hoe239) is a nitroimidazole prodrug that targets the anaerobic metabolic pathways of Trypanosoma brucei. - Its activation by parasite-specific nitroreductases generates reactive oxygen species (ROS) that damage DNA and disrupt mitochondrial function[1] Fexinidazole targets trypanosomes, the parasites that cause African trypanosomiasis. It is a nitroimidazole derivative that shows trypanocidal activity against T. brucei subspecies and strains with IC50s of 0.7-3.3 μM (0.2-0.9 μg/ml). The precise mechanism of action is not fully known, but it is thought to involve the production of toxic compounds within the parasite cells, leading to DNA damage and cell death. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
非西硝唑 (HOE 239) 的两种主要代谢产物为亚砜和砜。其 IC50 值范围为 0.7-3.3 μM (0.2-0.9 μg/ml)，体外实验表明，它们对所有测试的锥虫株均具有杀灭活性[1]。
- 抗锥虫活性： - 非西硝唑 (0.1-10 μM) 呈剂量依赖性地抑制培养物中布氏锥虫血流型的生长，IC50 值为 0.8 μM[1] - 它对冈比亚锥虫的活性比对其他锥虫高 10 倍。罗得西亚锥虫[1] - 作用机制： - 用非西硝唑（2 μM）处理可导致锥虫DNA发生剂量依赖性片段化，彗星试验可检测到该片段化[1] - 暴露于5 μM药物2小时内即可观察到线粒体膜电位崩溃[1] 体外实验表明，非西硝唑对布氏锥虫亚种和菌株具有杀锥虫活性，IC50值为0.7-3.3 μM（0.2-0.9 μg/ml）。用非西硝唑（2 μM）处理可导致锥虫DNA发生剂量依赖性片段化。其活性及其代谢物（M1和M2）均具有杀锥虫活性，且该活性似乎与浓度和时间相关。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
非西硝唑（HOE 239；连续四天；腹腔注射 20–50 mg/kg/天或口服 25–100 mg/kg/天）具有抗锥虫特性[1]。
- 动物模型疗效： - 口服非西硝唑（50-200 mg/kg/天，连续 7 天）可治愈 100% 感染 T. b. 的小鼠。冈比亚锥虫（DAL 972株）[1] - 在晚期人类非洲锥虫病（HAT）大鼠模型中，非西硝唑（100 mg/kg/天，连续10天）可使脑内寄生虫负荷降低99%[1] - 药代动力学特征： - 大鼠口服非西硝唑（100 mg/kg）后，脑内药物浓度达到12 μg/g，超过了锥虫的IC50值[1] - 小鼠血浆半衰期为8小时，70%的剂量以原形经尿液排出[1] 体内，非西硝唑是一种口服有效的药物，已被批准用于治疗人类非洲锥虫病。其作用机制是通过在寄生虫细胞内产生毒性化合物来杀死寄生虫。它被认为是昏睡病治疗领域的一项重要进展。 |
| 酶活实验 |
硝基还原酶活性测定：将非西硝唑（1-100 μM）与锥虫硝基还原酶提取物孵育。在340 nm处用分光光度法测定NADPH依赖的硝基还原[1]
- DNA损伤测定：将锥虫用非西硝唑（0.5-5 μM）处理4小时后裂解，并通过琼脂糖凝胶电泳分析DNA片段化[1] 可以使用基于细胞的锥虫培养测定来评估非西硝唑的活性。将寄生虫与不同浓度的化合物孵育，并测量细胞活力。根据剂量反应曲线确定锥虫杀灭活性的IC50值。可以使用彗星试验评估DNA损伤的诱导。 |
| 细胞实验 |
增殖抑制试验：将布氏锥虫血流型（1×10^6 个细胞/mL）暴露于非西硝唑（0.1-10 μM）中 72 小时。- 通过 MTT 还原法和台盼蓝排除法测定细胞活力[1]
- 线粒体功能试验：用非西硝唑（2 μM）处理的细胞用 JC-1 染料染色。- 通过流式细胞术定量分析线粒体膜电位的丧失[1] 为了评估非西硝唑的细胞效应，用该化合物处理锥虫，并测量 DNA 片段化、氧化应激和其他细胞死亡标志物。评估其对寄生虫代谢和活力的影响。 |
| 动物实验 |
体重在 20 至 25 克之间的成年雌性 NMRI 小鼠感染罗得西亚锥虫
20、50 mg/kg（腹腔注射）或 25、50、100 mg/kg（口服） 腹腔注射或口服；每日一次；连续四天 - 小鼠感染模型： - 将 6-8 周龄的 BALB/c 小鼠腹腔注射 1×10^4 个冈比亚锥虫。 - 将溶于 0.5% 羧甲基纤维素的 非西硝唑（50-200 mg/kg）每日一次口服，连续 7 天[1] - 大鼠中枢神经系统穿透性研究： - Sprague-Dawley 大鼠口服 非西硝唑（100 mg/kg），并在给药后 2、4、8 和 24 小时处死。 - 采用高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）分析脑组织和血浆样本中的药物浓度[1] 非西硝唑的体内研究通常包括给感染布氏锥虫的动物服用。评估该化合物对寄生虫清除、存活率和疾病进展的影响。同时评估药代动力学参数和毒性。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
非布拉尼达唑吸收良好，但吸收速率和程度与剂量不成比例；经过14天的给药方案后，当剂量加倍或加三倍时，平均Cmax和AUClast分别增加1.17和1.34，或1.5和1.61。吸收后，非布拉尼达唑迅速转化为其代谢物M1，然后M1缓慢转化为M2。这反映在非布拉尼达唑、M1和M2的Tmax分别为4（0-9）、4（0-6）和6（0-24）小时。健康成年人接受1800 mg负荷剂量后，每日服用1200 mg，持续14天，非西利达唑的平均Cmax在第1天为1.6 ± 0.4 μg/mL，第2天为0.8 ± 0.3 μg/mL，第3天为0.5 ± 0.2 μg/mL。M1的相关值分别为8.1 ± 2.2、8.0 ± 2.3和5.9 ± 2.1，而M2的相关值分别为7.5 ± 3.3、19.6 ± 5.4和12.5 ± 3.5 μg/mL。同样，非西利达唑的AUC分别为14.3 ± 2.6、11.6 ± 2.2和7.0 ± 2.5。 M1 的 AUC 分别为 102.3 ± 28.5、127.9 ± 49.2 和 84.2 ± 36.3；M2 的 AUC 分别为 110.1 ± 41.1、391.5 ± 126.7 和 252.4 ± 73.6 μg/mL。同时进食可使非西硝唑、M1 和 M2 的 Cmax 和 AUC 增加 2～5 倍，但代谢物比例无显著变化。年龄、肾功能或肝功能损害对非西硝唑及其代谢物的吸收或血浆参数无显著影响；可能需要进一步研究来证实或否定这些观察结果。该药物几乎完全通过肾外途径清除。大约0.75%～3.15%的菲西尼唑剂量在168小时内经尿液排出，主要以代谢物M1和M2的形式存在。菲西尼唑的表观分布容积为3222±1199 L。第4天菲西尼唑的平均表观清除率为161±37 L/h。代谢物/代谢物质：菲尼尼唑由多种酶代谢，包括CYP450酶CYP1A2、2B6、2C19、2D6、3A4和3A5，以及黄素单加氧酶-3 (FMO-3)。菲尼尼唑首先转化为亚砜M1，然后转化为砜M2，后者似乎不再进一步代谢。 生物半衰期 苯硝唑、M1 和 M2 的平均第 10 天半衰期分别为 15 ± 6、16 ± 6 和 23 ± 4 小时。 - 吸收：- 大鼠口服非西硝唑后吸收迅速，血浆峰浓度 (Cmax) 在 2 小时内达到 25 μg/mL[1] - 分布：- 在小鼠中观察到较高的脑渗透性（脑/血浆比：0.8），这对于治疗脑膜脑炎型人类血小板减少症 (HAT) 至关重要[1] - 代谢：- 在大鼠中，主要代谢产物是由细胞色素 P450 氧化形成的羟基化衍生物[1] - 排泄：- 约 60% 的剂量在 24 小时内以原形经尿液排出[1] 非西硝唑的分子式为 C12H13N3O3S，分子量为 279.31。其 CAS 编号为 59729-37-2。该化合物是一种硝基咪唑衍生物。它可溶于二甲基亚砜和其他有机溶剂。纯度通常大于98%。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在为期十天的非洲锥虫病治疗中，非西尼唑治疗未引起转氨酶或胆红素水平升高，也未导致具有临床意义的肝损伤。然而，在对克氏锥虫引起的恰加斯病进行评估时，使用更高剂量和非西尼唑治疗，并延长疗程后，观察到多例ALT或AST升高超过正常值上限（ULN）三倍，且在停用非西尼唑后持续长达三个月。酶升高通常为肝细胞性，且在治疗两周后出现。肝损伤无症状，不涉及黄疸、皮疹、发热或其他过敏反应。尽管如此，肝损伤和迟发性中性粒细胞减少症最终导致高剂量非西尼唑治疗恰加斯病的临床试验终止。自非尼替唑获准用于治疗非洲锥虫病以来，尚未有与其使用相关的肝损伤病例报告。 概率评分：E（在非洲锥虫病的推荐治疗方案中，非尼替唑不太可能引起具有临床意义的肝损伤，但仍存在这种可能性）。 蛋白结合 非尼替唑、M1 和 M2 与血浆蛋白的结合率分别约为 98%、41% 和 57%。 -急性毒性：- 小鼠单次口服剂量高达 2000 mg/kg 的 fecilnitazole 后未观察到死亡[1] -亚慢性毒性：- 在一项为期 28 天的大鼠研究中，fecilnitazole（100 mg/kg/天）导致肝酶轻度可逆性升高（ALT 升高 30%）[1] -遗传毒性：- Ames 试验和小鼠微核试验均未检测到明显的 DNA 损伤[1] 现有文献中未提供 fexinidazole 的具体毒理学数据。然而，作为一种已获批准的药物，它已进行了广泛的安全性测试。常见副作用可能包括胃肠道不适和头痛。与所有药物一样，应在医生的指导下使用。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
药效学
非尼替唑是一种2-取代的5-硝基咪唑，可被寄生虫的硝基还原酶激活成一种高活性物质，导致DNA和蛋白质损伤，最终导致寄生虫死亡。给药方案旨在确保非尼替唑及其活性代谢物在至少48小时内保持足够高的浓度；体外研究表明，这是有效杀灭锥虫的最低暴露时间。虽然非尼替唑对晚期冈比亚锥虫感染（非洲锥虫病）有效，但其对重症患者（基线脑脊液白细胞计数>100/μL）的疗效低于非尼替唑辅助联合疗法（NECT）。仅当没有其他治疗方案时，才应考虑对这类患者使用非尼替唑。非尼替唑已被证实能以剂量依赖的方式延长QT间期，并且在临床试验中与较高的失眠、头痛、震颤、精神障碍和自杀意念发生率相关；对于既往存在疾病或正在服用可能加剧这些副作用的药物的患者，应谨慎使用。此外，非尼替唑还与中性粒细胞减少症和肝转氨酶升高相关，应进行监测。硝基咪唑类药物（如非尼替唑）与酒精合用时可能引起类似双硫仑的反应，与双硫仑本身合用时可能引起精神病反应；患者在服用非尼替唑期间应避免饮酒和服用双硫仑。 - 激活机制： - 芬尼替唑需要锥虫硝基还原酶（例如 NTR1）还原其硝基才能产生细胞毒性自由基[1] - 临床开发： - 芬尼替唑于 2018 年完成了一项针对人类非洲锥虫病 (HAT) 的 III 期临床试验，结果显示晚期疾病的治愈率为 91%[1] - 相对于现有药物的优势： - 与基于依福鸟氨酸的方案相比，它可以口服给药，具有较高的中枢神经系统穿透性，且疗程更短（10 天）[1] - 耐药性： - 在临床前研究中未观察到与美拉利索或尼福莫西汀的交叉耐药性[1] 非西硝唑 (HOE 239) 是一种口服有效的强效硝基咪唑类抗锥虫药物。该药于2021年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为首个用于治疗非洲锥虫病的全口服药物。这是昏睡病治疗领域的一项重大进展。 |
| 分子式 |
C12H13N3O3S
|
|---|---|
| 分子量 |
279.314
|
| 精确质量 |
279.067
|
| 元素分析 |
C, 51.60; H, 4.69; N, 15.04; O, 17.18; S, 11.48
|
| CAS号 |
59729-37-2
|
| PubChem CID |
68792
|
| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
|
| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
511.3±40.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
263.0±27.3 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.3 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.629
|
| LogP |
2.28
|
| tPSA |
98.17
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
19
|
| 分子复杂度/Complexity |
305
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
S(C([H])([H])[H])C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])OC([H])([H])C1=NC([H])=C([N+](=O)[O-])N1C([H])([H])[H]
|
| InChi Key |
MIWWSGDADVMLTG-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C12H13N3O3S/c1-14-11(13-7-12(14)15(16)17)8-18-9-3-5-10(19-2)6-4-9/h3-7H,8H2,1-2H3
|
| 化学名 |
1-methyl-2-[(4-methylsulfanylphenoxy)methyl]-5-nitroimidazole
|
| 别名 |
Hoe239; Hoe 239; Fexinidazole; Hoe-239
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 50~56 mg/mL (179.0~200.5 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (8.95 mM) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.5803 mL | 17.9013 mL | 35.8025 mL | |
| 5 mM | 0.7161 mL | 3.5803 mL | 7.1605 mL | |
| 10 mM | 0.3580 mL | 1.7901 mL | 3.5803 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT05607173 | Completed | Drug: Fexinidazole (HOE239) |
Hepatic Function Abnormal | Sanofi | January 18, 2023 | Phase 1 |
| NCT02571062 | Completed | Drug: Fexinidazole | Trypanosomiasis, African | Drugs for Neglected Diseases | March 2015 | Phase 1 |
| NCT03025789 | Completed | Drug: Fexinidazole | Trypanosomiasis, African Sleeping Sickness |
Drugs for Neglected Diseases | November 10, 2016 | Phase 3 |
| NCT02169557 | Completed | Drug: Fexinidazole | Human African Trypanosomiasis (HAT) |
Drugs for Neglected Diseases | April 30, 2014 | Phase 2 Phase 3 |
| NCT01340157 | Completed | Drug: Fexinidazole | PK in Healthy Volunteers | Drugs for Neglected Diseases | February 2011 | Phase 1 |
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
