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Fexinidazole

别名: Hoe239; Hoe 239; Fexinidazole; Hoe-239 非昔硝唑; 1-甲基-2-((4-(甲基硫代)苯氧基)甲基)-5-硝基-1H-咪唑
目录号: V12088 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Fexinidazar (Hoe239; Hoe-239) 是一种新型、强效、基于硝基咪唑的抗寄生虫药，已于 2021 年获得 FDA 批准，成为第一种治疗由布氏冈比亚锥虫引起的非洲锥虫病的全口服药物。
Fexinidazole CAS号: 59729-37-2
产品类别: DNA(RNA) Synthesis
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
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25mg
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产品描述
Fexinidazar（Hoe239；Hoe-239）是一种新型、有效的硝基咪唑抗寄生虫药，已于 2021 年获得 FDA 批准，成为第一种治疗由布氏冈比亚锥虫引起的非洲锥虫病的全口服药物。它对第一阶段和第二阶段疾病均有效。一些证据也支持其在恰加斯病中的应用。
生物活性&实验参考方法
靶点
Trypanosoma
- Fexinidazole (Hoe239) is a nitroimidazole prodrug that targets the anaerobic metabolic pathways of Trypanosoma brucei. - Its activation by parasite-specific nitroreductases generates reactive oxygen species (ROS) that damage DNA and disrupt mitochondrial function[1]
体外研究 (In Vitro)
非昔硝唑 (HOE 239) 的两种主要代谢物是亚砜和砜。它们的 IC50 范围为 0.7-3.3 μM (0.2-0.9 μg/ml)，在体外对每种测试的寄生虫菌株均具有杀锥虫活性 [1]。
- 非昔硝唑（0.1-10 μM）剂量依赖性抑制布氏锥虫血流型在培养中的生长，IC50为0.8 μM[1]
- 对布氏冈比亚锥虫的活性比对布氏罗得西亚锥虫高10倍[1]
- 作用机制： - 非昔硝唑（2 μM）处理导致锥虫DNA剂量依赖性碎片化，通过彗星实验检测[1]
- 暴露于5 μM药物后2小时内观察到线粒体膜电位崩溃[1]
体内研究 (In Vivo)
非昔硝唑（HOE 239；连续四天；腹腔注射 20–50 mg/kg/天或口服 25–100 mg/kg/天）具有抗锥虫特性[1]。
- 动物模型疗效： - 口服非昔硝唑（50-200 mg/kg/天，连续7天）治愈100%感染布氏冈比亚锥虫（DAL 972株）的小鼠[1]
- 在晚期昏睡病大鼠模型中，非昔硝唑（100 mg/kg/天，连续10天）使脑内寄生虫负荷减少99%[1]
- 药代动力学特征： - 大鼠口服给药（100 mg/kg）后，脑组织药物浓度达12 μg/g，超过锥虫IC50[1]
- 小鼠血浆半衰期为8小时，70%剂量以原形经尿液排泄[1]
酶活实验
- 硝基还原酶活性实验： - 非昔硝唑（1-100 μM）与锥虫硝基还原酶提取物孵育。 - 通过分光光度法在340 nm处检测NADPH依赖的硝基基团还原[1]
- DNA损伤实验： - 经非昔硝唑（0.5-5 μM）处理4小时的锥虫裂解后，通过琼脂糖凝胶电泳分析DNA碎片化[1]
细胞实验
- 增殖抑制实验： - 布氏锥虫血流型（1×10^6细胞/mL）暴露于非昔硝唑（0.1-10 μM）72小时。 - 通过MTT还原法和台盼蓝拒染法测定细胞活力[1]
- 线粒体功能实验： - 用2 μM 非昔硝唑处理的细胞用JC-1染料染色。 - 通过流式细胞术定量线粒体膜电位损失[1]
动物实验
体重在 20 至 25 克之间的成年雌性 NMRI 小鼠感染罗得西亚锥虫
20、50 mg/kg（腹腔注射）或 25、50、100 mg/kg（口服）
腹腔注射或口服；每日一次；连续四天
- 小鼠感染模型： - 将 6-8 周龄的 BALB/c 小鼠腹腔注射 1×10^4 个冈比亚锥虫。 - 将溶于 0.5% 羧甲基纤维素的 非西硝唑（50-200 mg/kg）每日一次口服，连续 7 天[1]
- 大鼠中枢神经系统穿透性研究： - Sprague-Dawley 大鼠口服 非西硝唑（100 mg/kg），并在给药后 2、4、8 和 24 小时处死。 - 采用高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）分析脑组织和血浆样本中的药物浓度[1]
药代性质 (ADME/PK)
吸收、分布和排泄
非西硝唑吸收良好，但吸收速率和程度与剂量不成比例；在14天的给药方案后，当剂量加倍或加三倍时，平均Cmax和AUClast分别增加1.17和1.34，或1.5和1.61。吸收后，非西硝唑迅速转化为其代谢物M1，M1随后缓慢转化为M2。这反映在非西硝唑、M1和M2的Tmax分别为4（0-9）、4（0-6）和6（0-24）小时。健康成年人接受 1800 mg 负荷剂量，随后每天服用 1200 mg，持续 14 天，非西硝唑的平均 Cmax 在第 1 天为 1.6 ± 0.4 μg/mL，第 2 天为 0.8 ± 0.3 μg/mL，第 3 天为 0.5 ± 0.2 μg/mL。M1 的相关值分别为 8.1 ± 2.2、8.0 ± 2.3 和 5.9 ± 2.1，而 M2 的相关值分别为 7.5 ± 3.3、19.6 ± 5.4 和 12.5 ± 3.5 μg/mL。同样，非西硝唑的AUC分别为14.3 ± 2.6、11.6 ± 2.2和7.0 ± 2.5，M1的AUC分别为102.3 ± 28.5、127.9 ± 49.2和84.2 ± 36.3，M2的AUC分别为110.1 ± 41.1、391.5 ± 126.7和252.4 ± 73.6 μgh/mL。同时进食可使非西硝唑、M1和M2的Cmax和AUC增加2-5倍，但代谢物比例无显著变化。年龄、肾功能或肝功能损害对非西硝唑及其代谢物的吸收或血浆参数无明显影响；可能需要进一步研究来证实/推翻这些观察结果。
药物几乎完全经肾外途径清除；在168小时内，约有0.75-3.15%的非西硝唑剂量从尿液中回收，主要以M1和M2代谢物的形式存在。
非西硝唑的表观分布容积为3222±1199升。
非西硝唑在第4天的平均表观清除率为161±37升/小时。
代谢/代谢物
非西硝唑由多种酶代谢，包括CYP450酶CYP1A2、2B6、2C19、2D6、3A4和3A5以及黄素单加氧酶-3 (FMO-3)。菲西尼达唑首先转化为亚砜 M1，然后转化为砜 M2，后者似乎不会进一步代谢。
生物半衰期
菲西尼达唑、M1 和 M2 的平均第 10 天半衰期分别为 15 ± 6、16 ± 6 和 23 ± 4 小时。
- 吸收： - 大鼠口服非西硝唑后吸收迅速，2 小时内血浆峰浓度 (Cmax) 达到 25 μg/mL[1]
- 分布： - 在小鼠中观察到较高的脑渗透性（脑/血浆比：0.8），这对于治疗脑膜脑炎型人血小板减少症 (HAT) 至关重要[1]
- 代谢： - 大鼠体内的主要代谢产物是经细胞色素 P450 氧化形成的羟基化衍生物[1]
- 排泄： - 约 60% 的剂量在 24 小时内以原药形式经尿液排出[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
肝毒性
在用于治疗非洲锥虫病的十天疗程中，非西硝唑治疗未引起转氨酶或胆红素水平升高，也未出现临床上明显的肝损伤。然而，在对克氏锥虫引起的恰加斯病进行更长时间的疗程和使用更高剂量非西硝唑的评估中，发现多例ALT或AST升高超过正常值上限(ULN) 3倍，且在停用非西硝唑后持续长达3个月。酶升高通常为肝细胞性，且在治疗2周后出现。肝损伤无症状，不伴有黄疸、皮疹、发热或其他过敏反应。尽管如此，肝损伤以及迟发性中性粒细胞减少症导致非西硝唑高剂量治疗恰加斯病的临床试验终止。自非西硝唑获批用于治疗非洲锥虫病以来，尚未有与使用非西硝唑相关的肝损伤个案报告。
可能性评分：E（在推荐的非洲锥虫病治疗方案中，非西硝唑不太可能引起临床上明显的肝损伤，但存在怀疑）。
蛋白结合
非西硝唑、M1 和 M2 与血浆蛋白的结合率分别约为 98%、41% 和 57%。
- 急性毒性：- 小鼠单次口服剂量高达 2000 mg/kg 的非西硝唑后未观察到死亡[1]
- 亚慢性毒性：- 在一项为期 28 天的大鼠研究中，非西硝唑（100 mg/kg/天）引起轻度可逆性肝酶升高（ALT 升高 30%）[1]
- 遗传毒性：- Ames 试验或小鼠微核试验均未检测到明显的 DNA 损伤[1]
参考文献

[1]. Antitrypanosomal activity of fexinidazole, a new oral nitroimidazole drug candidate for treatment of sleeping sickness. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Dec;55(12):5602-8.
其他信息
药效学
非西硝唑是一种2-取代的5-硝基咪唑，可能被寄生虫的硝基还原酶激活为高活性物质，导致DNA和蛋白质损伤，最终导致寄生虫死亡。给药方案旨在确保非西硝唑及其活性代谢物在至少48小时内保持足够高的浓度，体外研究表明，这是有效杀灭锥虫的最低暴露时间。虽然非西硝唑对晚期冈比亚锥虫非洲锥虫病有效，但对于重症患者（基线脑脊液白细胞计数>100个/μL），其疗效不如非西硝唑联合治疗（NECT）。仅当没有其他可用治疗方案时，才应考虑对这类患者使用非西硝唑。非西硝唑已被证实能以剂量依赖的方式延长QT间期，并且在临床试验中还与较高的失眠、头痛、震颤、精神障碍和自杀意念发生率相关；既往存在疾病或正在服用可能加重上述任何副作用的药物的患者应谨慎用药。此外，非西硝唑还与中性粒细胞减少症和肝转氨酶升高相关，应进行监测。硝基咪唑类药物（如非西硝唑）与酒精合用时可能引起类似双硫仑的反应，与双硫仑本身合用时可能引起精神病反应；患者在服用非西硝唑期间应避免饮酒和服用双硫仑。
- 激活机制： - 非西硝唑 需要锥虫硝基还原酶（例如 NTR1）还原其硝基才能生成细胞毒性自由基[1]
- 临床开发： - 非西硝唑 于 2018 年完成了针对人类非洲锥虫病 (HAT) 的 III 期临床试验，在晚期疾病中显示出 91% 的治愈率[1]
- 相对于现有药物的优势： - 与基于依氟鸟氨酸的方案相比，可口服给药，中枢神经系统穿透性高，疗程更短（10 天）[1]
- 耐药性： - 临床前研究未观察到与美拉胂醇或硝呋莫司的交叉耐药性[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C12H13N3O3S
分子量
279.314
精确质量
279.067
元素分析
C, 51.60; H, 4.69; N, 15.04; O, 17.18; S, 11.48
CAS号
59729-37-2
PubChem CID
68792
外观&性状
Light yellow to yellow solid powder
密度
1.3±0.1 g/cm3
沸点
511.3±40.0 °C at 760 mmHg
闪点
263.0±27.3 °C
蒸汽压
0.0±1.3 mmHg at 25°C
折射率
1.629
LogP
2.28
tPSA
98.17
氢键供体(HBD)数目
0
氢键受体(HBA)数目
5
可旋转键数目(RBC)
4
重原子数目
19
分子复杂度/Complexity
305
定义原子立体中心数目
0
SMILES
S(C([H])([H])[H])C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])OC([H])([H])C1=NC([H])=C([N+](=O)[O-])N1C([H])([H])[H]
InChi Key
MIWWSGDADVMLTG-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C12H13N3O3S/c1-14-11(13-7-12(14)15(16)17)8-18-9-3-5-10(19-2)6-4-9/h3-7H,8H2,1-2H3
化学名
1-methyl-2-[(4-methylsulfanylphenoxy)methyl]-5-nitroimidazole
别名
Hoe239; Hoe 239; Fexinidazole; Hoe-239
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: 50~56 mg/mL (179.0~200.5 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (8.95 mM) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 3.5803 mL 17.9013 mL 35.8025 mL
5 mM 0.7161 mL 3.5803 mL 7.1605 mL
10 mM 0.3580 mL 1.7901 mL 3.5803 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
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计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT05607173 Completed Drug: Fexinidazole
(HOE239)		 Hepatic Function Abnormal Sanofi January 18, 2023 Phase 1
NCT02571062 Completed Drug: Fexinidazole Trypanosomiasis, African Drugs for Neglected Diseases March 2015 Phase 1
NCT03025789 Completed Drug: Fexinidazole Trypanosomiasis, African
Sleeping Sickness		 Drugs for Neglected Diseases November 10, 2016 Phase 3
NCT02169557 Completed Drug: Fexinidazole Human African Trypanosomiasis
(HAT)		 Drugs for Neglected Diseases April 30, 2014 Phase 2
Phase 3
NCT01340157 Completed Drug: Fexinidazole PK in Healthy Volunteers Drugs for Neglected Diseases February 2011 Phase 1
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