Floxuridine   中文名称: 氟尿苷

DNA synthesis; Bacterial; HSV; CMV

体外活性：Floxuridine 对 PEPT1 的亲和力比相应的 5-O-单氨基酸酯前药更高。氟尿苷与亚叶酸联合对人 T 淋巴细胞白血病细胞的生长产生协同抑制作用。 Floxuridine 显着抑制 [(3)H]-肌苷和 [(3)H]-腺苷的摄取（对照的 60-70%），而其氨基酸酯前药包括 Val、Phe、Pro、Asp 和 Lys酯类表现出显着降低的抑制效力（对照的 10-30%）。 36天时，氟尿苷相对于未处理的对照细胞抑制细胞增殖超过50%，与初始细胞密度相比，细胞数量仍增加四倍。 Floxuridine 对体外人 Tenons 囊成纤维细胞的增殖具有长期影响。氟尿苷（FUDR）因其半衰期短、剂量反应曲线陡、全身清除率高、肝提取率高，是肝动脉输注（HAI）的理想药物。

肝转移主要由肝动脉供血。通过肝动脉给药的某些药物可以实现持续的高水平瘤内药物Floxuridine（FUDR）因其半衰期短、剂量反应曲线陡峭、全身清除率高、肝脏提取率高，是肝动脉输注（HAI）的理想药物。HAI FUDR一直显示出比单独全身化疗更高的反应率，一些研究表明它具有生存优势。HAI FUDR联合全身化疗多年来不断发展，可用于姑息治疗、新辅助治疗和辅助治疗。HAI FUDR加现代全身化疗观察到的显著反应为选定患者的切除和治愈提供了可能性。FUDR的高肝提取物限制了全身副作用。毒性包括胆道和胃肠道溃疡。[5]

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HAIFloxuridine（FUDR）单独使用或与全身化疗联合使用，可导致高反应率、更长的无肝进展生存期，并提高CRC不可切除肝病的切除率。50多年来，氟丙脒一直是CRC治疗的基石。将这些药物，特别是FUDR，输送给CRC肝转移患者的一个好方法是通过HAI。现代植入式HAI泵的即时和长期并发症发生率较低。HAI FUDR联合现代全身化疗是治疗此类肝转移患者的有效方法。在辅助治疗中，HAI FUDR和全身化疗组合可以提高无病生存率和无肝病生存率。这些研究并没有着眼于总体生存率。应考虑在肝切除时放置HAI泵，并辅以HAI FUDR加全身化疗。如果肝脏疾病不可切除，并且有或没有生物制剂（如贝伐单抗或西妥昔单抗）的全身化疗试验未能使肝脏可切除，则应考虑HAI加全身化疗。HAI FUDR/Dex联合现代全身化疗在治疗结直肠癌肝转移中起着重要作用[5]。

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Floxuridine (FUDR)（5’-氟脱氧尿苷，FUdR）通过与胸苷酸合酶结合，作为DNA复制的抑制剂，广泛用于治疗癌症。FUdR也经常用于秀丽隐杆线虫衰老的研究，因为通过阻断繁殖，它可以维持同步的线虫种群。在这里，研究了暴露于50μM FUdR对病理和死亡率的年龄特异性影响。报告说，在发育后期或成年早期开始接触FUdR会缩短寿命，但后期开始会延长寿命。此外，早期开始会导致衰老性肠萎缩的加剧，但会改善其他几种衰老病理（咽部退化和子宫肿瘤）。这些结果为FUdR对秀丽隐杆线虫衰老的复杂影响提供了进一步的证据，因此支持了反对将其常规用于线虫衰老研究的论点，因为它可能具有混杂作用。然而，他们也说明了FUdR对衰老的影响本身是多么有趣[6]。

水解研究。[1]
（a） 酶稳定性[1]
将汇合的Caco-2、Capan-2和AsPC-1细胞用盐水冲洗两次。用5mL pH 7.4的磷酸盐缓冲液（10mmol/L）洗涤细胞，通过超声波裂解，并在1000g下离心5分钟。使用牛血清白蛋白作为标准，用Bio-Rad DC蛋白质测定法定量蛋白质量。将蛋白质量调节至500μg/mL，在96孔板中进行水解反应。将Caco-2、AsPC-1和Capan-2细胞悬浮液（250μL）放入三个重复孔中，反应从添加底物开始，细胞在37°C下孵育120分钟。在所需的时间点，取出样品等分试样（35μL），加入150μL含有0.1%TFA的乙腈（ACN）中。用0.45μm过滤器在4°C下以1000g过滤混合物10分钟。然后通过反相HPLC分析滤液。

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（b） 人血浆稳定性[1]
使用以下程序测定前药在人血浆中的稳定性。将未稀释的血浆（250μL）加入每个孔中，一式三份，并加入底物以引发在37°C下进行2小时的反应。在不同的时间点，取出等分试样（35μL），加入150μL含有0.1%TFA的ACN中。用0.45μm过滤器在4°C下以1000g过滤混合物10分钟。然后通过反相HPLC分析滤液。

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（c） 化学稳定性[1]
如上所述测定前药的非酶水解，除了每个孔含有pH 7.4的磷酸盐缓冲液（10mmol/L）而不是细胞匀浆或人血浆。

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（d） 胸苷磷酸化酶对Floxuridine (FUDR)/氟尿苷（FUDR）及其前药代谢的抗性[1]
通过在37°C下将所需底物（200μM）与TP（2.0 ng/μL）在磷酸盐缓冲液（pH 7.0）中孵育，评估氟尿苷及其前药在胸苷磷酸化酶（TP）存在下的稳定性。在0、1、3、5、10、30、60和120分钟时对孵育混合物的等分试样进行取样，用含有0.1%TFA的冷乙腈（ACN）淬灭，通过0.45μm膜过滤，并通过HPLC分析前药、氟尿苷和5-FU的浓度。

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[3H]Gly-Sar摄取抑制[1]
将接种后9天的Caco-2细胞和接种后4天的AsPC-1和Capan-2细胞与10μmol/L的Gly-Sar（9.98μmol/L Gly-Sar和0.02μmol/L[3H]Gly-Sar）以及各种前药浓度（5-0.05mmol/L）一起孵育30分钟。用冰冷的PBS洗涤细胞三次，用10mL闪烁鸡尾酒溶解，并通过闪烁计数测定细胞相关的放射性量。使用非线性数据拟合（GraphPad Prism 3.0版）确定IC50值。

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交通研究[1]
Caco-2细胞单层在胶原包被的聚四氟乙烯膜上生长21至24天，Capan-2细胞单层则在相同类型的膜上生长14天。监测跨上皮电阻（TEER），研究中使用Caco-2为240−280Ω/cm2，Capan-2为380−420Ω/cm2（两个细胞的总面积为4.67 cm2）。分别用MES（pH 6.0）和HEPES（pH 7.4）洗涤经口插入物的根尖侧和基底外侧。将新鲜的MES和HEPES缓冲液重新施加到transwell插入物上，并在37°C下孵育15分钟。将新鲜制备的0.1 mM MES缓冲液药物溶液（共1.5 mL）放入供体室，接收器室填充HEPES缓冲溶液（共2.5 mL）。在37°C下，以15、30、45、60、75、90和120分钟的时间间隔从接收器室（200μL）中取样2小时，并用等体积的新鲜HEPES缓冲物替换，以保持接收器室中的沉降条件。所有样品立即用0.1%TFA酸化，并通过反相HPLC进行分析。

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开发了抗病毒和抗癌核苷药物的氨基酸酯前药，以提高口服生物利用度或降低全身毒性。研究人员研究了从肠道克隆的人浓缩核苷转运蛋白（hCNT2）与各种氨基酸酯前药Floxuridine (FUDR)/氟尿苷（FUdR）和5,6-二氯-2-溴-1-β-D-呋喃核糖基苯并咪唑（BDCRB）的相互作用。在瞬时表达肠hCNT2的U251细胞中，测量了Na（+）依赖性摄取[（3）H]-肌苷和[（3-H]-腺苷。FUdR显著抑制了[（3）H]-肌苷和[（3”H]-腺苷的摄取（对照组的60-70%），而其氨基酸酯前药包括Val、Phe、Pro、Asp和Lys酯，其抑制效力显著降低（对照组为10-30%）。另一方面，BDCRB及其氨基酸前体药物显著抑制了[（3）H]-肌苷和[（3-H]-腺苷的摄取。BDCRB的缬氨酸、苯丙氨酸和前酯前药显示出与母体化合物BDCRB相似的抑制能力（腺苷为80-90%，肌苷为60-80%）。氨基酸附着位点（3'-和5'-单酯）和立体化学（L-和D-氨基酸酯）对[（3）H]-肌苷和[（3”H]-腺苷的摄取没有显著影响。这些结果表明，与FUdR相比，hCNT2与BDCRB及其氨基酸前体药物有良好的相互作用，BDCRB的中性氨基酸酯对这种转运蛋白具有很高的亲和力。因此，肠道hCNT2可能是调节BDCRB前药口服药代动力学的靶转运蛋白[3]。

细胞系：卵巢癌细胞
浓度：0-25 μM
孵育时间：4、8、24 小时
结果：PARP 抑制剂增强了敏感性。

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细胞增殖试验[1]
用AsPC-1和Capan-2细胞系进行细胞增殖研究。将细胞以每孔125000个细胞的速度接种到96孔板上，并在加入药物溶液之前使其附着/生长24小时。移除培养基（RPMI-1640+10%胎牛血清），用无菌pH 6.0摄取缓冲液轻轻洗涤细胞一次氟尿苷（FUDR）和氟尿苷前药在pH 6.0的摄取缓冲液中从4到0.25 mmol/L连续稀释2倍。单独使用缓冲液作为100%存活率对照。去除洗涤缓冲液，每孔加入25μL药物溶液，在细胞培养箱中与AsPC-1细胞在37°C下孵育2小时，与Capan-2细胞孵育4小时。在此时间段后，取出药物溶液，用无菌摄取缓冲液轻轻洗涤细胞两次。洗涤后，将新鲜的培养基加入每个孔中，让细胞恢复24小时，然后通过2,3-双[2-甲氧基-4-硝基-5-磺基苯基]-2H-四唑-5-甲酰苯胺内盐（XTT）测定评估细胞存活率。将含有XTT（1 mg/mL）的无菌RPMI-1640混合物（30μL）加入细胞中，不含酚红和吩嗪甲硫酸盐（无菌PBS中的N-甲基二苯并吡嗪甲硫酸盐，0.383 mg/mL）试剂，在37°C下孵育1小时，然后读取450 nm处的吸光度。GI50值是使用GraphPad Prism 3.0版通过非线性数据拟合计算的。

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甲酰四氢叶酸（LV）联合5-氟尿嘧啶（FUra）或Floxuridine (FUDR) 对人T淋巴细胞白血病细胞（CCRF-CEM）生长的抑制作用被确定为时间、剂量和暴露顺序的函数。将呈指数增长的CCRF-CEM细胞暴露于LV（1-100微M）4小时，并在最后2小时暴露于FUra（100微米）或FdUrd（0.5微米），对细胞生长产生协同抑制作用。协同作用取决于左心室剂量（100大于10大于1微M），在0.1微M时不会发生。FUra和LV组合没有观察到协同作用对序列的明显依赖性。对于LV和FdUrd组合，协同作用取决于暴露顺序（LV+FdUrd和LV----FdUrd是协同作用的，但FdUrd-----LV不是）。经药物处理后加入的胸苷（0.1μM）显著地保护了CCRF-CEM细胞免受LV-FUra的细胞毒性。伴随的次黄嘌呤（100μM）仅部分保护CCRF-CEM细胞免受这种组合的毒性。这些结果与LV增强氟嘧啶细胞毒性的机制是增强胸苷酸合酶和5-氟脱氧尿苷酸之间的复合物形成的假设是一致的，这可能是LV产生的5,10-亚甲基四氢叶酸细胞内水平增加的结果。此外，在高水平叶酸辅酶存在下，这种复合物的稳定性增强可能有助于观察到的协同作用。这些数据也为使用FUra，特别是FdUrd和LV治疗男性淋巴系统恶性肿瘤提供了理论基础。[2]

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将增殖的人Tenon囊成纤维细胞暴露于不同浓度的氟尿嘧啶、氟尿嘧啶（FUDR）和丝裂霉素中5分钟。与未处理的对照细胞相比，所有三种药物的高浓度对细胞增殖和形态特征的影响延长了36天。最高浓度的氟尿苷（15000微克/毫升）和丝裂霉素（1000毫克/毫升）都有明显的杀菌作用，将细胞数量减少到初始细胞密度以下。相比之下，尽管最高浓度的氟尿嘧啶（25000微克/毫升）在36天时相对于未处理的对照细胞抑制了50%以上的细胞增殖，但细胞数量仍比初始细胞密度增加了四倍。这些结果表明，用高浓度的这些药物进行5分钟的治疗，对体外培养的人Tenon囊成纤维细胞的增殖有延长作用。在手术时使用高浓度这些药物的单剂量方案可能会达到与涉及重复应用的方案类似的结果[4]。

将金黄色葡萄球菌（S. aureus）0.5-1.25 mg/kg/天注射一次，连续7天，或单次注射。为了研究氟尿苷（FUDR）对线虫的影响，将药物局部添加到培养2天的细菌菌苔上，使其最终浓度达到50 μM。将线虫从未经处理的NGM培养基平板上转移至L4期，或成虫的第1、2或3天。[6] 寿命测定[6] 将妊娠成虫培养在新鲜的NGM培养基平板上产卵，两天后将L4期幼虫挑取到新的平板上进行寿命测定。N2株的试验在20℃下进行。温度敏感的无菌glp-4(bn2)突变体在15℃下培养至L4期，然后转移至25℃。在繁殖期，每天转移线虫以避免与子代混淆。每隔一天对群体进行死亡率评分，直至最后一条线虫死亡。因幼虫体内孵化或破裂导致的死亡被排除在外。L4期被记录为试验的第0天。

吸收、分布和排泄
氟尿苷可经肾脏以原形药物、尿素、氟尿嘧啶、α-氟丁基丙酸、二氢氟尿嘧啶、α-氟-β-胍基丙酸和α-氟-β-丙氨酸的形式排泄。氟尿苷也可作为呼吸性二氧化碳排出体外。
……氟尿苷……通常采用肠外给药，因为口服后的吸收……难以预测且不完全。
目前尚不清楚氟尿苷是否会分布到乳汁中。
部分氟尿苷可穿过血脑屏障；活性代谢物定位于细胞内。
消除途径为呼吸性（以二氧化碳形式），约占60%。肾脏排泄占10%至13%（以原药及其代谢物形式）。

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代谢/代谢物
肝脏代谢。
生物转化主要在肝脏和组织中进行，广泛转化为单磷酸酯衍生物和氟尿嘧啶；持续动脉内输注后，转化为单磷酸酯衍生物的转化增强；快速静脉或动脉内注射后，大部分转化为氟尿嘧啶。
小剂量氟尿苷输注后，大部分药物似乎被合成代谢为FUDR-MP，即该药物的活性代谢物。快速单次给药时，氟尿苷显然迅速分解代谢为氟尿嘧啶。
氟尿苷和氟尿嘧啶均在肝脏代谢。与单次注射相比，持续输注给药时氟尿苷的代谢降解较少。该药物以原形、尿素、氟尿嘧啶、α-氟-β-脲基丙酸、二氢氟尿嘧啶、α-氟-β-胍基丙酸和α-氟-β-丙氨酸的形式经尿液排出，并以呼吸产生的二氧化碳的形式排出体外。
该药物主要在肝脏代谢降解。氟尿苷经胸苷或脱氧尿苷磷酸化酶转化为5-氟尿嘧啶。5-氟尿嘧啶通过嘧啶环的还原而失活；该反应由二氢尿嘧啶脱氢酶催化，该酶存在于肝脏、肠黏膜和其他组织中。该酶的遗传性缺乏会导致对该药物的敏感性显著增加。该反应的产物5-氟-5,6-二氢尿嘧啶最终降解为α-氟-β-丙氨酸……

肝毒性
接受氟尿苷肝动脉输注治疗的患者中，相当一部分会出现血清转氨酶升高，报道的发生率在25%至100%之间。这些升高通常为轻度至中度，停药后即可恢复正常。然而，“化学性肝炎”常常需要调整剂量或延长治疗周期。此外，长期或反复肝动脉输注氟尿苷可导致非结石性胆囊炎和多发性胆管狭窄，进而引起黄疸和类似慢性硬化性胆管炎的综合征。5%至25%接受氟尿苷肝动脉输注治疗的患者会出现有症状的胆管狭窄，表现为疼痛和黄疸。这些症状通常在治疗2至6个月后出现，但也可能在治疗开始一年后出现。胆道狭窄通常累及肝门区中央胆管，一般位于肝总管分叉处及其周围。类似的炎症和纤维化可导致FUDR治疗期间发生的非结石性胆囊炎，但可通过在肝转移瘤切除术或植入动脉内输注泵时同时行胆囊切除术来避免。胆道狭窄通常在停药后改善，但也可能进展或需要内镜或外科手术干预。已有因进行性胆道狭窄和胆汁淤积性肝损伤导致的死亡病例报道，这可能是该转移性肿瘤幸存者的主要死因之一。FUDR治疗后胆道狭窄的发生率可通过同时使用地塞米松降低，并通过肝胆影像学监测来预防。然而，肝动脉灌注化疗的诸多并发症降低了人们对这种疗法的热情，尤其是在新型、更强效的全身性抗肿瘤药物出现之后。
可能性评分：A（临床上明显的肝胆损伤的已知原因）。

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相互作用
如果氟尿苷与引起白细胞减少和/或血小板减少的药物同时或近期使用，且这些药物也会引起相同的作用，则氟尿苷引起的白细胞减少和/或血小板减少作用可能会增强；如有必要，应根据血细胞计数调整氟尿苷的剂量。
可能会出现骨髓抑制叠加；当两种或两种以上骨髓抑制剂（包括放射线）与氟尿苷同时或先后使用时，可能需要减少剂量。
由于氟尿苷治疗可能会抑制正常的防御机制，因此患者对灭活病毒疫苗的抗体反应可能会降低。停用导致免疫抑制的药物到患者恢复对疫苗的免疫应答能力之间的时间间隔取决于所用免疫抑制药物的强度和类型、基础疾病以及其他因素；估计时间为 3 个月至 1 年不等。
由于氟尿苷治疗可能会抑制正常的防御机制，因此与活病毒疫苗同时使用可能会增强疫苗病毒的复制，增加疫苗病毒的副作用/不良反应，和/或降低患者对疫苗的抗体反应；因此，只有在仔细评估患者的血液学状况后，并在负责氟尿苷治疗的医生知情并同意的情况下，才应极其谨慎地对这些患者进行免疫接种。停用导致免疫抑制的药物到患者恢复对疫苗的免疫应答能力之间的时间间隔取决于所用免疫抑制药物的强度和类型、基础疾病以及其他因素；估计时间为 3 个月至 1 年不等。与患者密切接触者，尤其是家庭成员，应推迟口服脊髓灰质炎疫苗的接种。

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HAI FUDR 的毒性 [5]
HAI 的毒性可能是机械性的、化学性的，或两者兼有。外科植入式泵的并发症发生率较低。Allen 及其同事报告了 544 例患者在整个治疗过程中 HAI 泵的并发症。植入后 30 天内的并发症更可能是导管阻塞或动脉血栓形成，且更难挽救。泵的总体故障率较低，1 年时为 9%，2 年时为 16%。泵的总体并发症发生率为 22%，其中大多数并发症都得到了挽救，80% 的泵至少在 2 年内保持功能正常。所有患者在使用肝动脉灌注泵前均需进行核医学大分子聚集白蛋白扫描，以评估肝脏灌注情况，或是否存在通过胃十二指肠动脉侧支的肝外灌注。如果胃或十二指肠灌注不足，可能导致溃疡或腹泻。与全身化疗不同，肝动脉灌注氟尿嘧啶（HAI FUDR）不会引起骨髓抑制、恶心和呕吐。HAI的肝毒性取决于所用药物和治疗持续时间。肝动脉为胆管供血，因此HAI FUDR的毒性可能表现为胆道毒性。肝酶或胆红素升高是HAI治疗最常见的毒性反应，在上述针对不可切除肝病患者的随机试验中，42%的患者出现这种情况。转氨酶水平升高也并不少见（高达70%），可能是胆道损伤的早期征兆。胆红素和碱性磷酸酶升高更为严重。在泵中添加地塞米松之前，高达 29% 的病例出现胆管狭窄（胆管硬化）（参考文献 38）。在我们机构的辅助泵研究中，27% 至 43% 的病例出现碱性磷酸酶升高超过两倍。6% 至 19% 的病例出现胆红素升高超过 3.0 mg/dL，其中 3% 至 8% 的病例需要胆道支架置入。转氨酶升高 37% 至 59%。在 Kemeny 及其同事最近更新的研究中，HAI FUDR/Dex 与奥沙利铂和伊立替康联合使用，疗程为 5 周。前两个疗程的毒性反应包括：3级腹泻（33%）、3/4级碱性磷酸酶升高（分别为15%和11%）、3/4级AST升高（19%）、3级胆红素升高（4%）和3/4级中性粒细胞减少症（分别为19%和4%）。晚期毒性反应（前两个疗程后）包括：3级腹泻（7%）、3级或4级碱性磷酸酶升高（分别为22%和11%）、3/4级AST升高（7%）、3/4级中性粒细胞减少症（分别为15%和11%）和神经毒性（19%）。因此，我们制定了一种基于肝功能血液检查结果的剂量调整算法，并可据此调整FUDR的剂量（见表3）。如上所述，FUDR联合地塞米松可降低胆道毒性。每月一次肝动脉内注射氟达拉非/地塞米松（HAI FUDR/Dex）（前提是酶指标正常）。泵持续输注药物，两周后清空储液器，然后重新注入肝素盐水或甘油，并在接下来的两周内持续输注。如果患者出现胆红素升高，则暂停化疗，并将肝素盐水中的地塞米松注入泵中。如果胆红素仍未恢复正常，则可进行内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）以评估是否存在可能通过扩张治疗的局灶性狭窄。泵不使用时，每6至8周注入甘油以保持导管通畅。如果不再需要该泵，可通过小切口手术将其取出，并将肝动脉内的导管与泵连接处切断并留在原位。

[1]. Mol Pharm. 2008 Sep-Oct;5(5):717-27.

[2]. Cancer Treat Rep. 1987 Apr;71(4):381-9.

[3]. Biol Pharm Bull. 2006 Feb;29(2):247-52.

[4]. Arch Ophthalmol. 1992 Aug;110(8):1150-4.

[5]. Mol Cancer Ther. 2009 May;8(5):1015-25.

[6]. Biochem Biophys Res Commun. 2019 Feb 12;509(3):694-699.

治疗用途
抗代谢药、抗肿瘤药；抗病毒药
氟尿苷通过持续区域动脉内输注给药，适用于对其他治疗无效的肝转移性结直肠癌的姑息治疗。当疾病尚未扩散到单根动脉可输注的区域时，氟尿苷最为有效。/已包含在美国产品标签中/
氟尿苷也适用于对其他抗代谢药无效的卵巢癌和肾癌。/未包含在美国产品标签中/
氟尿苷也曾用于对其他抗代谢药无效的乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、肾癌和前列腺癌。 /未包含在美国产品标签中/

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药物警告
氟尿苷代谢为氟尿嘧啶，但由于采用动脉内输注进行区域给药，因此预计不会出现氟尿嘧啶的全部毒性。然而，应考虑在氟尿苷治疗期间出现氟尿嘧啶典型不良反应的可能性。
恶心、呕吐和腹泻是常见的不良反应；也可能出现厌食、痉挛和疼痛。口腔炎是特定毒性最常见的症状之一。肠炎发生率较高，也有十二指肠溃疡、十二指肠炎、胃炎、胃肠炎、舌炎、胃肠道出血和咽炎的报道。
氟尿苷治疗期间常见白细胞减少症和贫血；也可能发生血小板减少症。必须密切监测患者的血液学状况。
接受氟尿嘧啶治疗的患者曾报告出现全血细胞减少症和粒细胞缺乏症；由于其药理作用相似，接受氟尿苷治疗的患者也可能出现这些不良血液学反应。
有关氟尿苷（共25条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
氟尿苷是一种抗代谢物或嘧啶类似物，其作用机制是通过干扰细胞分裂的S期过程，选择性地靶向快速分裂的细胞。由于结构相似，抗代谢物作为嘧啶样分子发挥作用，阻止正常嘧啶掺入DNA。氟尿苷经生物转化后转化为活性成分氟尿嘧啶，后者可阻断将胞嘧啶核苷转化为脱氧衍生物的酶。氟尿嘧啶还能通过取代胸苷核苷酸的位置，物理性地阻止胸苷核苷酸掺入DNA链，从而进一步抑制DNA合成。

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我们合成了氟尿苷的二肽单酯前药，并测定了它们在缓冲液中的化学稳定性、对糖苷键代谢的抵抗力、对PEPT1的亲和力、酶促活化以及在癌细胞中的渗透性，并与单氨基酸单酯氟尿苷前药进行了比较。含有甘氨酰基的前药在pH 7.4缓冲液中稳定性最差（t_1/2 < 100分钟）。所有氟尿苷前药在细胞匀浆中的活化速度比在缓冲液中的水解速度快2至30倍，表明存在酶促作用。在细胞匀浆中，含有芳香族前体部分的二肽单酯前药的酶促活化速度比其他二肽和大多数单氨基酸单酯前药慢5至20倍（半衰期约为40至100分钟）。与母体氟尿苷相比，所有前药均表现出对胸苷磷酸化酶糖苷键代谢的更强抵抗力。通常，5'-O-二肽单酯氟尿苷前药对PEPT1的亲和力高于相应的5'-O-单氨基酸酯前药。二肽单酯前药穿过Caco-2和Capan-2单层的渗透性比相应的单氨基酸酯前药高2至4倍。在AsPC-1和Capan-2胰腺导管细胞系中进行的细胞增殖试验表明，二肽单酯前药与单氨基酸前药具有相同的效力。5'-L-苯丙氨酰-L-酪氨酰-氟尿苷、5'-L-苯丙氨酰-L-甘氨酰-氟尿苷和5'-L-异亮氨酰-L-甘氨酰-氟尿苷的转运和酶学特征表明，它们具有提高口服吸收率、延缓酶促生物转化和增强对5-氟尿嘧啶代谢的抵抗力的潜力，以及增强癌细胞的摄取和细胞毒活性，这些特性有助于延长全身循环时间，从而增强治疗作用。[1]氟尿苷是一种嘧啶2'-脱氧核苷化合物，以5-氟尿嘧啶为核碱基；用于治疗胃肠道腺癌肝转移，以及缓解肝脏和胃肠道恶性肿瘤的症状。它具有抗肿瘤、抗代谢、抗病毒和放射增敏作用。它是一种嘧啶2'-脱氧核苷，属于有机氟化合物和核苷类似物。
快速注射给药后，氟尿苷代谢为氟尿嘧啶。氟尿苷以无菌、无热原的冻干粉剂形式提供，需复溶后使用。缓慢、持续的动脉内输注给药时，它会转化为氟尿苷单磷酸。它曾用于治疗胃肠道腺癌的肝转移，以及缓解肝脏和胃肠道恶性肿瘤的症状。
氟尿苷是一种抗代谢药物。
氟尿苷（FUDR）是一种嘧啶类似物，用作抗肿瘤药物，通常通过肝动脉持续输注治疗结肠癌肝转移。动脉内注射氟尿苷会导致治疗期间血清酶和胆红素水平显著升高，并常引起胆道损伤，进而导致继发性硬化性胆管炎，病情可能严重并最终发展为肝硬化。
氟尿苷是5-氟-2'-脱氧尿苷-5'-磷酸酯（FUDR-MP）的氟化嘧啶单磷酸酯类似物，具有抗肿瘤活性。作为一种抗代谢药物，氟尿苷抑制胸苷酸合成酶，导致DNA合成受阻并产生细胞毒性。该药物还可代谢为氟尿嘧啶和其他代谢物，这些代谢物可掺入RNA中，抑制RNA合成中预先形成的尿嘧啶的利用。(NCI04)
氟尿苷是一种小分子药物，其临床试验阶段最高为IV期（涵盖所有适应症），于1970年首次获批，用于治疗癌症和肿瘤，并有17项在研适应症。该药物已被美国食品药品监督管理局（FDA）列入黑框警告。
氟尿苷是一种抗肿瘤抗代谢药物，快速注射给药时代谢为氟尿嘧啶；缓慢、持续动脉内输注给药时，则转化为氟尿苷单磷酸。它曾被用于治疗胃肠道腺癌的肝转移，以及缓解肝脏和胃肠道恶性肿瘤的症状。

C9H11FN2O5

246.19

246.065

C, 43.91; H, 4.50; F, 7.72; N, 11.38; O, 32.49

50-91-9

5790

White powder

1.8±0.1 g/cm3

483.0±55.0 °C at 760 mmHg

148 °C(lit.)

245.9±31.5 °C

0.0±2.8 mmHg at 25°C

1.676

-1.22

104.55

3

6

2

17

386

3

FC1C(N([H])C(N(C=1[H])[C@@]1([H])C([H])([H])[C@@]([H])([C@@]([H])(C([H])([H])O[H])O1)O[H])=O)=O

ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N

InChI=1S/C9H11FN2O5/c10-4-2-12(9(16)11-8(4)15)7-1-5(14)6(3-13)17-7/h2,5-7,13-14H,1,3H2,(H,11,15,16)/t5-,6+,7+/m0/s1

5-fluoro-1-[(2R,4S,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (8.45 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (8.45 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (8.45 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 100 mg/mL (406.19 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。