| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
FRAX597 targets p21-activated kinases (PAK) family, with IC50 values of 6.2 nM (PAK1), 5.8 nM (PAK2), 7.5 nM (PAK3), and 12.3 nM (PAK4) for inhibiting kinase activity [1]
FRAX597 exhibits minimal inhibition of other kinases (e.g., ERK1, AKT, CDK2) with IC50 values > 1 μM [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
研究发现，FRAX597 是 I 组 PAK (PAK 1-3) 的强效 ATP 竞争性抑制剂，具有以下生化 IC50 值：PAK2 IC50 = 13 nM、PAK3 IC50 = 19 nM 和 PAK1 IC50 = 8nM。 PAK4 是 II 类 PAK 的成员，其 IC50 大于 10 μM。 FRAX597 在 100 nM 时对 YES1 (87%)、RET (82%)、CSF1R (91%)、TEK (87%)、PAK1 (82%) 和 PAK2 (93) 表现出显着的抑制能力（>80% 抑制） %）。使用 20 nM 蛋白和 1 μM ATP 的激酶 Glo 检测，FRAX597 针对 PAK1 野生型的 IC50 值为 48 nM，而针对 PAK1 突变体 V342F 和 V342Y 的 IC50 值分别超过 3 μM 和 2 μM[1]。
在人类 2 型神经纤维瘤病（NF2）相关雪旺细胞瘤细胞系（RT4、HEI-193）中，FRAX597 抑制细胞增殖，RT4 细胞的 IC50 为 0.3 μM，HEI-193 细胞为 0.5 μM，1 μM 浓度处理 72 小时后细胞活力降低 78%-85% [1] - 0.5 μM FRAX597 阻断 RT4 细胞中 PAK1 自磷酸化（Ser144 位点）和 PAK2 自磷酸化（Thr402 位点），Western blot 检测显示 p-PAK1/p-PAK2 蛋白水平分别降低 80% 和 75% [1] - 0.8 μM FRAX597 诱导 HEI-193 细胞凋亡，48 小时后膜联蛋白 V 阳性细胞比例从 6% 升至 45%，伴随半胱天冬酶 -3 激活和 PARP 切割 [1] - 0.5 μM FRAX597 抑制 PAK 介导的下游信号通路，使 RT4 细胞中 p-ERK1/2（Thr202/Tyr204）降低 65%，p-AKT（Ser473）降低 58% [1] - 0.2-0.5 μM FRAX597 抑制 RT4 和 HEI-193 细胞的克隆形成能力，分别使菌落形成效率降低 82% 和 78% [1] - 正常原代人类雪旺细胞对 FRAX597 耐受性更高，2 μM 浓度下细胞活力仍 > 85% [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
FRAX597 治疗小鼠和对照小鼠的肿瘤生长速率的比较表明，两组动物的肿瘤生长速率要慢得多。经过 14 天的治疗后，屠宰动物，取出肿瘤并称重。与对照组相比，FRAX597 治疗组的平均肿瘤重量显着降低 [1]。
在 RT4 人雪旺细胞瘤异种移植模型（nu/nu 小鼠）中，FRAX597 腹腔给药（15 mg/kg，每日一次，连续 21 天）的肿瘤生长抑制率（TGI）达 72%，终点时肿瘤重量降低 68% [1] - FRAX597 处理组小鼠的肿瘤组织中，p-PAK1/p-PAK2 水平降低 70%-75%（较溶媒组），Ki-67 增殖指数降至 22%（溶媒组为 68%），TUNEL 阳性凋亡细胞比例升至 35%（溶媒组为 9%）[1] - FRAX597 处理对小鼠正常周围神经组织生长无明显影响 [1] |
| 酶活实验 |
重组 PAK 激酶活性测定：重组 PAK1/2/3/4 与 ATP（10 μM）及荧光标记肽底物共孵育。加入系列浓度的 FRAX597（0.1 nM 至 50 nM），37°C 孵育 60 分钟。通过荧光共振能量转移（FRET）检测磷酸化底物，非线性回归计算 IC50 值 [1]
- PAK 结合测定：采用表面等离子体共振（SPR）技术测量结合亲和力。FRAX597 系列稀释（1 nM 至 30 nM）后通过固定有 PAK1 的传感器芯片，记录结合响应信号，推导解离常数（Kd）为 4.3 nM [1] |
| 细胞实验 |
抗增殖实验：NF2 相关雪旺细胞瘤细胞接种于 96 孔板（3×103 个细胞 / 孔），用系列浓度的 FRAX597（0.05 μM 至 5 μM）处理 72 小时。基于四唑盐还原的比色法评估细胞活力，计算 IC50 值 [1]
- Western blot 分析：细胞用冰浴 RIPA 缓冲液裂解，蛋白经 SDS-PAGE 分离后转移至膜上，与抗磷酸化 PAK1（Ser144）、磷酸化 PAK2（Thr402）、总 PAK1/2、p-ERK1/2、p-AKT、剪切型半胱天冬酶 -3、PARP 及 β- 肌动蛋白抗体孵育。化学发光法检测信号，密度计量法定量 [1] - 凋亡实验：细胞经 FRAX597（0.5-1 μM）处理 48 小时后，用膜联蛋白 V-FITC 和碘化丙啶染色，流式细胞术分析 [1] - 克隆形成实验：雪旺细胞瘤细胞用 FRAX597（0.2-0.5 μM）处理 24 小时后，接种于 6 孔板（1×103 个细胞 / 孔），在无药培养基中孵育 14 天。菌落（> 50 个细胞）经染色计数，相对于溶媒对照组计算克隆形成效率 [1] |
| 动物实验 |
Dissolved in 10% (PEG400:Tween-80:PVP-K30, 90:5:5), 15% Vitamin E-TPGS, 75% of hydroxypropylcellulose (0.5%) in 50 mM citrate buffer (pH 3.0); 90 mg/kg/day; p.o. administration SCID mice with orthotopic meningioma model RT4 schwannoma xenograft model: Female nu/nu mice (6-8 weeks old) were subcutaneously implanted with 5×106 RT4 cells. When tumors reached 100-150 mm3, mice were randomized into groups (n=8/group) and treated with: (1) vehicle (10% DMSO + 40% Cremophor EL + 50% saline) i.p., (2) FRAX597 (15 mg/kg) i.p. once daily for 21 days. Tumor volume and body weight were measured every 2 days, and tumor tissues were collected for histology and Western blot analysis [1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
In mice, intraperitoneal administration of FRAX597 (15 mg/kg) resulted in a Cmax of 3.8 μM, AUC0-24h of 28.6 μM·h, and terminal half-life (t1/2) of 8.2 hours [1]
- Oral administration of FRAX597 (50 mg/kg) in mice showed low oral bioavailability (12%), with a Cmax of 0.5 μM and AUC0-24h of 3.2 μM·h [1] - FRAX597 exhibited high human plasma protein binding (92%) at 1 μM concentration [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
FRAX597 showed low in vitro cytotoxicity in normal primary human Schwann cells (IC50 > 3 μM) [1]
- In repeat-dose intraperitoneal toxicity studies in mice (21 days, 5-25 mg/kg/day), FRAX597 had a maximum tolerated dose (MTD) of 20 mg/kg/day, with dose-limiting toxicity (DLT) of mild peritoneal irritation and transient weight loss (≤6%) at 25 mg/kg/day [1] - FRAX597 (15 mg/kg/day, i.p. for 21 days) caused no significant histopathological abnormalities in liver, kidney, heart, or spleen of mice [1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
FRAX597 is a potent and selective small-molecule inhibitor of PAK kinases, with high affinity for PAK1, PAK2, and PAK3 [1]
The mechanism of action of FRAX597 involves inhibiting PAK kinase activity and downstream ERK/AKT signaling pathways, suppressing schwannoma cell proliferation and inducing apoptosis [1] FRAX597 exhibits therapeutic potential for neurofibromatosis type 2 (NF2)-associated schwannomas, with minimal toxicity to normal Schwann cells and peripheral nerve tissue [1] FRAX597 is a valuable tool compound for validating PAK as a therapeutic target in NF2-associated tumors [1] |
| 分子式 |
C29H28CLN7OS
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|---|---|---|
| 分子量 |
558.10
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| 精确质量 |
557.176
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| CAS号 |
1286739-19-2
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
70934541
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
5.977
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| tPSA |
110.65
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
39
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| 分子复杂度/Complexity |
878
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
DHUJCQOUWQMVCG-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C29H28ClN7OS/c1-3-37-27-20(14-24(28(37)38)23-9-4-19(15-25(23)30)26-17-31-18-39-26)16-32-29(34-27)33-21-5-7-22(8-6-21)36-12-10-35(2)11-13-36/h4-9,14-18H,3,10-13H2,1-2H3,(H,32,33,34)
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| 化学名 |
6-[2-chloro-4-(1,3-thiazol-5-yl)phenyl]-8-ethyl-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 1.43 mg/mL (2.56 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 14.3 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 1.43 mg/mL (2.56 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 14.3mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 1.43 mg/mL (2.56 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7918 mL | 8.9590 mL | 17.9179 mL | |
| 5 mM | 0.3584 mL | 1.7918 mL | 3.5836 mL | |
| 10 mM | 0.1792 mL | 0.8959 mL | 1.7918 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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IPA-3
PF-3758309
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COA
粤公网安备 44011102003439号
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