Gestrinone ^{DEA controlled substance}   中文名称: 孕三烯酮

- Estrogen Receptor (ER) - Binding Affinity: Higher binding affinity than progesterone and androgen receptors in human endometrial cytosol [1]
- Progesterone Receptor (PR) - Competitive binding with progesterone in uterine tissues [1]
- Androgen Receptor (AR) - Activates AR-mediated signaling pathways [2]
- c-Src Kinase - Inhibits c-Src autophosphorylation (p-Src Y416) in leiomyoma cells [2]
- P38 MAPK - Suppresses P38 MAPK phosphorylation (p-P38) in leiomyoma cells [2]

妊娠激素与雌激素、孕激素和雄激素的子宫内膜受体结合，占据类固醇靶细胞中类固醇的所有特异性结合位点，甚至在内源性类固醇存在的情况下也是如此[1]。与20和40小时相比，60小时孕三烯酮对平滑肌瘤细胞发育的抑制作用更大。用超过 10 μM 孕三烯酮处理后，平滑肌瘤细胞表现出密度降低的迹象，包括细胞质变小、细胞间连接减少和核聚集。在 0.1-3.0 μM 剂量下，孕三烯酮治疗会以浓度依赖性方式降低雌激素 α 的相对 mRNA 水平 [2]。

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1. 类固醇受体结合 - 实验设计：人子宫内膜胞浆与Gestrinone (R2323)及放射性标记类固醇（如雌二醇、孕酮、睾酮）共孵育。 - 结果： - Gestrinone以更高亲和力置换雌二醇与ER的结合，优于孕激素或雄激素受体[1]
- 即使存在内源性类固醇，仍占据靶细胞中所有特异性类固醇结合位点[1]
2. 抑制子宫肌瘤细胞生长 - 细胞系：人子宫平滑肌瘤细胞经Gestrinone（0.1–30 μM）处理24–72小时。 - 结果： - IC₅₀：约43.67 μM（MTT法）[2]
- ≥10 μM时细胞密度降低、胞质萎缩、核聚集[2]
- 浓度依赖性下调ERα mRNA表达（0.1–3 μM）[2]
- Western blot显示抑制c-Src（p-Src Y416）和P38 MAPK（p-P38）磷酸化[2]

氟他胺加达那唑或孕三烯酮治疗可改善子宫孕酮受体浓度、阴道角化以及对雌激素敏感的终点。这里提供的信息表明达那唑和孕三烯酮的雄激素特性隐藏了它们的雌激素活性[3]。孕三烯酮治疗后激素结合球蛋白的平均水平从 56.4 nM 下降至 28.1 nM，治疗 4 周后从 56.4 nM 下降至 7.1 nM [4]。

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1. 抑制豚鼠子宫肌瘤生长 - 动物模型：卵巢切除的豚鼠通过苯甲酸雌二醇（E2）诱导子宫肌瘤，给予Gestrinone（0.1–1 mg/kg/天，口服）10周。 - 结果： - 阻止结节形成，恢复组织学结构[2]
- 降低子宫组织中ERα、PR、c-Src和p-Src Y416的蛋白水平[2]
2. 大鼠中的隐蔽雌激素活性 - 动物模型：卵巢切除的大鼠单独或联合氟他胺（AR拮抗剂）接受Gestrinone（1–10 mg/kg/天，口服）。 - 结果： - AR信号阻断时，增强阴道角化和子宫PR表达[3]
- 提示雄激素成分掩盖了雌激素活性[3]
3. 调节性激素结合球蛋白（SHBG） - 人体研究：子宫内膜异位症患者接受Gestrinone（2.5 mg每周两次）治疗4周。 - 结果： - SHBG结合能力从56.4 nM降至4周后的7.1 nM[4]
- 因SHBG抑制导致游离睾酮水平降低[4]

1. 类固醇受体结合实验 - 试剂：人子宫内膜胞浆、放射性标记类固醇（³H-雌二醇、³H-孕酮、³H-睾酮）、Gestrinone。 - 流程： - 胞浆与放射性标记类固醇（1 nM）及Gestrinone（0.1–10 μM）在4°C孵育2小时。 - 通过葡聚糖包被活性炭吸附分离结合的类固醇。 - 分析：闪烁计数显示Gestrinone竞争性结合ER、PR和AR[1]

1. 子宫肌瘤细胞活力与信号通路分析 - 细胞培养：子宫肌瘤细胞在含10% FBS的DMEM/F12培养基中培养。 - 处理：细胞暴露于Gestrinone（0.1–30 μM）48小时。 - 检测： - MTT法：570 nm处检测细胞活力[2]
- Western Blot：检测ERα、c-Src、p-Src Y416、P38和p-P38蛋白[2]
- 免疫荧光：观察核浓缩和凋亡标志物[2]

1. 豚鼠子宫肌瘤模型 - 动物：雌性豚鼠（250–300 g），卵巢切除。 - 诱导：皮下注射雌二醇（E2，0.1 mg/kg/天）6周以诱导子宫肌瘤。 - 治疗：与雌二醇联合口服孕三酮（0.1 mg/kg/天），持续10周。 - 评估：子宫重量、组织学分析和免疫组化蛋白表达[2]
2. 大鼠雌激素活性研究 - 动物：卵巢切除的Sprague-Dawley大鼠（180–200 g）。 - 治疗：单独口服孕三酮（1 mg/kg/天）或与氟他胺（50 mg/kg/天）联合口服，持续7天。 - 评估：阴道细胞学检查和ELISA法检测子宫孕激素受体（PR）水平[3]

吸收、分布和排泄
孕三酮的口服吸收率为30%±30%。
约40-45%的剂量经尿液排泄，30-35%经粪便排泄。
67升
肾脏排泄量<1%。

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代谢/代谢物
孕三酮在肝脏中进行羟基化。孕三酮在肝脏中主要通过羟基化代谢为结合代谢物16β-羟基-13-乙基（1-OH）和D-高孕三酮。体外研究表明，这些代谢物具有活性，但活性弱于原药。

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生物半衰期
血浆半衰期为24小时。

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- 代谢： - 主要在肝脏经羟基化代谢为 16β-羟基和 13-乙基代谢物 [3]
- 半衰期： - 在人体内约为 24 小时 [9]
- 组织分布： - 在子宫和卵巢组织中高度蓄积 [1]
- 排泄： - 以结合物形式经尿液 (60%) 和粪便 (40%) 排泄 [3]

急性毒性：- LD₅₀：1000 mg/kg（小鼠腹腔注射）[10]
- 亚慢性毒性：- 临床试验中肝转氨酶可逆性升高[11]
- 血浆蛋白结合率：- ~95% 与血浆蛋白结合[4]

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27812 大鼠 LDLo 口服 1 gm/kg 行为：睡眠时间改变（包括翻正反射改变）；皮肤及附属器官（皮肤）：皮炎，其他：全身暴露后 Yakuri 至 Chiryo。药理学与治疗学，16(701)，1988
27812 大鼠 LDLo 腹腔注射 1 gm/kg 感觉器官和特殊感觉：视野变化：眼睛；行为：睡眠时间改变（包括翻正反射改变） Yakuri to Chiryo. 药理学与治疗学，16(701)，1988
27812 小鼠 LDLo 腹腔注射 1 gm/kg 行为：睡眠时间改变（包括翻正反射改变）；行为：惊厥或对癫痫阈值的影响；胃肠道：其他变化 Yakuri to Chiryo.药理学与治疗学，16(701)，1988

[1]. Gestrinone (R2323) binding to steroid receptors in human uterine endometrial cytosol. Acta Obstet Gynecol Scand. 1986;65(5):439-41.

[2]. Gestrinone inhibits growth of human uterine leiomyoma may relate to activity regulation of ERα, Src and P38 MAPK. Biomed Pharmacother. 2012 Dec;66(8):569-77.

[3]. Studies on the mechanism of action of danazol and gestrinone (R2323) in the rat: evidence for a masked estrogen component. Fertil Steril. 1989 Apr;51(4):705-10.

[4]. A comparison of the effects of danazol and gestrinone on testosterone binding to sex hormone binding globulin in vitro and in vivo. Clin Endocrinol (Oxf). 1986 May;24(5):555-63.

孕三烯酮是一种氧代类固醇。
孕三烯酮，又称乙基炔诺酮，是一种19-去甲睾酮类合成类固醇，在欧洲、澳大利亚和拉丁美洲有售，但在美国和加拿大没有销售，主要用于治疗子宫内膜异位症。孕三烯酮于20世纪70年代初研发，并在欧洲和北美作为每周一次的口服避孕药进行临床试验。由于其与其他口服避孕药相比没有显著优势，且价格昂贵，孕三烯酮在II期临床试验后便停止使用。然而，自1982年起，由于其在治疗子宫内膜异位症方面具有显著疗效，该药物引起了人们的更多关注。在不同的内分泌条件下，孕三烯酮具有雌激素、孕激素、雄激素、抗雌激素和抗孕激素作用。
它是一种非雌激素类避孕药，具有弱孕激素活性和强抗孕激素特性。每周口服一次即可有效，也可用于阴道内给药装置。

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药物适应症
子宫内膜异位症，伴或不伴不孕。治疗仅限一生一次，疗程为6个月。

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作用机制
孕三烯酮对兔子宫内膜中的孕激素受体具有弱激动剂活性，在其他多种药理学测试系统中具有孕激素拮抗剂活性。此外，它在体外对前列腺雄激素受体具有中等激动剂活性。在一些体内实验中，发现这种活性较低。孕三烯酮的主要作用于下丘脑-垂体轴，抑制促性腺激素的释放，对其合成的抑制作用较弱。它还具有抗雌激素活性。治疗第一个月后即可观察到排卵期促性腺激素峰值的抑制；卵巢激素分泌的下降会导致子宫内膜迅速萎缩。除了中枢作用外，孕三酮还对子宫内膜和子宫外异位病灶的细胞受体具有抗孕激素活性。孕三酮没有直接的雌激素和/或子宫营养作用。一项研究旨在检验孕三酮在紧急避孕中的疗效。该研究的数据表明，用于紧急避孕的孕三酮的作用机制可能是通过作用于子宫内膜来抑制胚胎着床，而不是抑制排卵。

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药效学
孕三酮是一种合成甾体激素，具有雄激素、抗雌激素和抗孕激素特性。多项研究结果表明，孕三酮在治疗子宫内膜异位症相关不孕症方面与达那唑一样有效，并且在不良反应方面耐受性更好。孕三酮具有中等程度的抗雌激素和抗性腺激素作用，可导致游离睾酮浓度升高，性激素结合球蛋白水平降低，抑制卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）的峰值，并降低LH平均值，从而降低雌激素水平。此外，孕三酮对子宫内膜和异位子宫内膜受体具有直接作用，其抗孕激素和抗雌激素作用可导致子宫内膜和异位子宫内膜萎缩，从而达到治疗效果。孕三酮抑制垂体促性腺激素的释放，对卵巢激素分泌的影响导致子宫内膜组织萎缩，从而使子宫内膜异位症消退。孕三酮的结构与炔诺酮相似，具有一定的雄激素和孕激素活性。然而，孕三酮对子宫内膜组织具有抗孕激素作用。本研究对11名经腹腔镜确诊为轻度或中度子宫内膜异位症的女性患者进行了口服孕三烯酮（每两周一次，每次2.5毫克，疗程6个月）的疗效研究。所有患者在治疗开始后8周内疼痛症状均得到缓解。促性腺激素、催乳素（PRL）、17β-雌二醇（17β-E2）、雌酮（E1）、孕酮（P）、雄烯二酮（A）和硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）水平均维持在生理卵泡期水平。总睾酮（TT）和性激素结合球蛋白（SHBG）水平下降，游离睾酮（FT）水平略有升高。代谢研究显示总甘油三酯、极低密度脂蛋白（VLDL）甘油三酯、高密度脂蛋白（HDL）胆固醇和VLDL胆固醇水平均有所下降。研究发现，孕三烯酮治疗期间低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B水平升高。由此可以推断，孕三烯酮在治疗剂量下，通过作用于中枢和外周类固醇受体，具有抗雌激素、雄激素和孕激素作用。

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1.作用机制：- 双重拮抗作用：抑制雌激素受体 (ER) 和孕激素受体 (PR) 信号通路，同时激活雄激素受体 (AR) [1-2]
- 致癌通路抑制：抑制 c-Src/P38 MAPK 介导的细胞增殖 [2]
2. 临床应用：- 已获准用于治疗子宫内膜异位症，每周口服一次 [8]
- 正在研究其治疗子宫肌瘤和月经过多的疗效 [5]
3. 副作用：- 雄激素样作用（痤疮、多毛症）和雌激素缺乏症状（潮热）[8]
- 4-8% 的患者出现可逆性肝酶升高 [11]

C21H24O2

308.42

308.177

C, 81.78; H, 7.84; O, 10.37

16320-04-0

27812

Off-white to light yellow solid powder

1.2±0.1 g/cm3

507.6±50.0 °C at 760 mmHg

154ºC

214.9±22.7 °C

0.0±3.0 mmHg at 25°C

1.607

3.27

37.3

1

2

2

23

713

4

C#C[C@]1(O)CC[C@@]2([H])[C@]3([H])CCC4=CC(CCC4=C3C=C[C@]12CC)=O

BJJXHLWLUDYTGC-ANULTFPQSA-N

InChI=1S/C21H24O2/c1-3-20-11-9-17-16-8-6-15(22)13-14(16)5-7-18(17)19(20)10-12-21(20,23)4-2/h2,9,11,13,18-19,23H,3,5-8,10,12H2,1H3/t18-,19+,20+,21+/m1/s1

(8S,13S,14S,17R)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one

A 46 745; A-46-745; Gestrinone; 16320-04-0; Dimetriose; Ethylnorgestrienone; Gestrinona; Gestrinonum; RU 2323; A46745; Dimetriose; R2323; R-2323; R 2323; Ethylnorgestrienone

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 50 mg/mL (~162.12 mM)
H2O : ~1 mg/mL (~3.24 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。