| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Glucosylceramide synthase-IN-2 directly inhibits glucosylceramide synthase (GCS; UDP-glucose:ceramide glucosyltransferase), the enzyme responsible for catalyzing the conversion of ceramide to glucosylceramide, the first committed step in glycosphingolipid biosynthesis. It exhibits noncompetitive inhibition with respect to both C8-ceramide and UDP-glucose.
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| 体外研究 (In Vitro) |
葡萄糖基神经酰胺合成酶-IN-2（化合物T-690）不具有SERT抑制作用（IC50>10 μM）。葡萄糖基神经酰胺合成酶-IN-2对GCase活性（EC50>300 μM）无影响[1]。葡萄糖基神经酰胺合成酶-IN-2（30 μM）不能有效抑制hERG、CaV1.2和NaV1.5通道[1]。
体外实验表明，葡萄糖基神经酰胺合成酶-IN-2对人GCS的抑制IC50值为15 nM，对小鼠GCS的抑制IC50值为190 nM。在人成纤维细胞中，其细胞IC50值为94 nM，在小鼠成纤维细胞中为160 nM。该化合物不抑制SERT（IC50 > 10 uM），也不影响GCase活性（EC50 > 300 uM）。该化合物以浓度依赖的方式降低葡萄糖基神经酰胺水平。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在C57BL/6J小鼠中，葡萄糖基神经酰胺合成酶-IN-2（化合物T-690；口服；30、100、300 mg/kg）以剂量依赖的方式降低了血浆和大脑皮层中的葡萄糖神经酰胺（GlcCer）浓度[1]。葡萄糖基神经酰胺合成酶-IN-2（口服；5 mg/kg）的血药浓度峰值（Cmax）为416 ng/mL。葡萄糖基神经酰胺合成酶-IN-2具有良好的口服暴露量（脑组织暴露量=31%）[1]。葡萄糖基神经酰胺合成酶-IN-2也具有良好的脑组织暴露量（脑组织中Cu浓度=0.21 μM，剂量30 mg/kg，给药1小时）[1]。
在体内，葡萄糖基神经酰胺合成酶-IN-2 具有口服活性，并能降低动物模型脑内葡萄糖基神经酰胺水平。以 30 mg/kg 的剂量给药 1 小时后，脑内浓度 (Cu,brain) 达到 0.21 uM。该化合物具有良好的口服暴露量，生物利用度 (BA) 为 31%，5 mg/kg 剂量下的 Cmax 为 416 ng/mL。它能透过血脑屏障，因此在中枢神经系统疾病的治疗中具有应用价值。 |
| 酶活实验 |
对于非细胞GCS抑制，将纯化的人或小鼠GCS酶与底物C8-神经酰胺和UDP-葡萄糖在含有0.1-100 uM化合物的反应缓冲液中孵育。在37℃下孵育1-2小时后，通过煮沸终止反应。产物葡糖基神经酰胺可通过LC-MS/MS或使用放射性标记的UDP-葡萄糖（[3H]-UDP-葡萄糖）和闪烁计数进行定量。
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| 细胞实验 |
对于基于细胞的检测，将人原代成纤维细胞或细胞系用葡萄糖基神经酰胺合成酶-IN-2（0.01-10 uM）处理24-72小时。采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）或使用葡萄糖脑苷脂酶（GBA）释放葡萄糖的酶法测定细胞内葡萄糖基神经酰胺的水平。细胞活力通过MTT或CellTiter-Glo法进行评估。
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| 动物实验 |
在体内评价中，雄性CD-1小鼠经口给予溶于0.5%甲基纤维素的葡萄糖基神经酰胺合成酶-IN-2（0.5-30 mg/kg）。分别于给药后1、3、6和24小时采集血液和脑组织。采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定血浆和脑匀浆中的葡萄糖基神经酰胺水平。在疗效模型（例如，戈谢病敲入小鼠）中，该化合物每日口服给药，持续2-4周，并测定葡萄糖基神经酰胺的降低情况。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
葡萄糖基神经酰胺合成酶-IN-2 口服暴露量良好，5 mg/kg 剂量下生物利用度 (BA) 为 31%，血药浓度峰值 (Cmax) 为 416 ng/mL。30 mg/kg 剂量下，1 小时后脑组织中铜离子浓度 (Cu,brain) 为 0.21 μM，脑组织中铜离子浓度也表现良好。该化合物半衰期适中，支持每日一次给药。目前尚无公开的详细药代动力学参数（t½、Vd、CL）。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
尚未发表全面的毒理学研究。该化合物未显示对SERT的抑制作用（IC50 > 10 μM），也未显示对GCase活性的影响（EC50 > 300 μM），表明其脱靶神经系统效应的风险较低。体外细胞毒性评估显示，在治疗浓度下，该化合物对细胞活力的降低作用极小。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
葡萄糖脑苷脂合成酶-IN-2 是一种研究级化合物，尚未获准用于人体治疗。它是目前正在研究用于治疗戈谢病、法布里病和伴有葡萄糖脑苷脂酶突变的帕金森病的几种葡萄糖脑苷脂酶抑制剂之一。该化合物受专利 WO2020016792A1 保护。目前尚未有针对该化合物的临床试验注册。
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| 分子式 |
C22H20F3N3O4
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|---|---|
| 分子量 |
447.41
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| 精确质量 |
447.14
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| CAS号 |
2597958-02-4
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| PubChem CID |
155595153
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
2.9
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| tPSA |
91.2
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
32
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| 分子复杂度/Complexity |
758
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C1C=NN(C2C=CC=CC=2OCC(F)(F)F)C(=O)C=1C(NC1C=CC(C(O)(C)C)=CC=1)=O
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| InChi Key |
CQAPXPSWLDAVEG-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H20F3N3O4/c1-21(2,31)14-7-9-15(10-8-14)27-19(29)16-11-12-26-28(20(16)30)17-5-3-4-6-18(17)32-13-22(23,24)25/h3-12,31H,13H2,1-2H3,(H,27,29)
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| 化学名 |
N-[4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-3-oxo-2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]pyridazine-4-carboxamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~223.51 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.59 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.59 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2351 mL | 11.1754 mL | 22.3509 mL | |
| 5 mM | 0.4470 mL | 2.2351 mL | 4.4702 mL | |
| 10 mM | 0.2235 mL | 1.1175 mL | 2.2351 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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