| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 靶点 |
GNE-207 targets the bromodomain of CREB-binding protein (CBP), a histone acetyltransferase and transcriptional coactivator that plays a critical role in regulating gene expression. CBP and its closely related paralog p300 are epigenetic reader proteins that bind acetylated lysine residues on histone tails, facilitating the assembly of transcriptional complexes. GNE-207 binds selectively to the CBP bromodomain with an IC50 of 1 nM, potently blocking the interaction between CBP and acetylated histones. This inhibition disrupts CBP-mediated transcription of target genes including MYC, a key oncogenic driver in many cancers.
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| 体外研究 (In Vitro) |
GNE-207 是一种口服有效且选择性高的 CBP 溴结构域抑制剂，其 IC50 为 1 nM，对 BRD4 的选择性指数 >2500 倍 (1)（IC50 为 3.1 μM）[1]。GNE-207 在 MV-4-11 细胞中表现出卓越的 CBP 抑制活性，对 MYC 表达的 EC50 为 18 nM [1]。GNE-207 在体外对 CBP 具有强效活性，IC50 为 1 nM，并且对 BRD4 具有优异的选择性（>2500 倍）。在 MV-4-11 白血病细胞中，GNE-207 可抑制 MYC 表达，EC50 为 18 nM。该化合物还能抑制 MYC 依赖性癌细胞系的增殖。机制研究证实，GNE-207 可将 CBP 从染色质上置换下来，降低 CBP 调控增强子区域的组蛋白乙酰化水平，并下调 MYC 和其他 CBP 靶基因的表达。该化合物的体外活性和选择性使其成为研究 CBP 在转录调控和肿瘤发生中作用的宝贵工具。
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| 体内研究 (In Vivo) |
GNE-207 (5 mg/kg) 具有良好的口服生物利用度和中等的药代动力学清除率 [1]。体内研究表明，GNE-207 在 MYC 驱动型癌症的临床前模型中显示出疗效。口服 GNE-207（例如 5 mg/kg 剂量）可抑制异种移植模型中的肿瘤生长。药效学研究证实了其靶点结合和靶向效应，包括降低肿瘤组织中 MYC 的表达和减少肿瘤细胞的增殖。该化合物良好的口服生物利用度和药代动力学特性使其能够在体内持续抑制靶点。GNE-207 已被用于验证 CBP 作为 MYC 过表达依赖型癌症的治疗靶点。体内疗效与 CBP 溴结构域的占据程度和 MYC 的抑制程度相关。
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| 酶活实验 |
体外酶/受体结合试验利用荧光偏振 (FP)、AlphaScreen 或时间分辨荧光共振能量转移 (TR-FRET) 等生化技术测定 GNE-207 与 CBP 溴结构域的亲和力。这些试验使用荧光标记的乙酰化组蛋白肽作为示踪剂，并通过测量 GNE-207 的置换作用来确定 IC50 值。选择性评估是通过筛选 GNE-207 与一系列含溴结构域的蛋白质（包括 BRD2、BRD3、BRD4、BRDT 和其他 BET 家族成员）的结合情况来进行的。表面等离子共振 (SPR) 或等温滴定量热法 (ITC) 可用于测定直接结合亲和力 (Kd)。对 BRD4 的选择性超过 2500 倍，证实了该化合物对 CBP 的高特异性。
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| 细胞实验 |
在依赖MYC表达的癌细胞系（例如MV-4-11白血病细胞）中进行GNE-207的体外细胞实验。将细胞用递增浓度的GNE-207处理24-72小时，并通过Western blot或qRT-PCR检测MYC表达以确定EC50值。使用CellTiter-Glo、MTT或克隆形成实验评估细胞增殖和活力。通过ChIP-seq或ChIP-qPCR评估GNE-207对CBP染色质占有率的影响。通过RNA-seq评估整体基因表达变化，以鉴定CBP调控的转录程序。通过caspase-3/7活性或Annexin V染色定量细胞凋亡。
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| 动物实验 |
在MYC驱动型肿瘤的小鼠异种移植模型中开展了GNE-207的体内动物研究。荷瘤小鼠通过灌胃给予GNE-207，剂量为5 mg/kg，每日一次或两次。采用游标卡尺测量肿瘤生长情况，并在终点收集肿瘤组织进行药效学分析，包括MYC表达（Western blot、IHC）、增殖标志物（Ki67）和细胞凋亡（cleaved caspase-3）。采用LC-MS/MS测定血浆和肿瘤组织中的化合物浓度，以进行药代动力学-药效学（PK-PD）相关性分析。同时监测体重、临床症状和器官重量，以评估安全性。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
GNE-207 具有良好的药代动力学特征，给药后清除率适中，口服生物利用度良好。5 mg/kg 的剂量下，该化合物可达到足以持续抑制 CBP 的治疗性血浆浓度。该化合物的半衰期、清除率、分布容积和口服生物利用度已在临床前动物模型中得到表征。GNE-207 口服吸收良好，血浆蛋白结合率适中。其主要通过肝细胞色素 P450 酶代谢。良好的药代动力学特性支持在临床前疗效研究中采用每日一次或两次给药方案。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
GNE-207的毒理学数据主要来源于小鼠模型的临床前疗效研究。在有效剂量下，该化合物似乎总体耐受性良好，已发表的文献中未报道严重不良反应。然而，临床开发需要开展全面的毒理学研究，包括啮齿类和非啮齿类动物的遗传毒性、安全性药理学和重复给药毒性研究。作为一种CBP溴结构域抑制剂，鉴于CBP在多种细胞类型中调控基因表达的作用，其潜在的靶向毒性可能包括对正常造血细胞的影响。CBP抑制也可能影响其他CBP依赖性生理过程。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
GNE-207 是一种高效、选择性强且口服生物利用度高的 CBP 溴结构域抑制剂，IC50 值为 1 nM，对 BRD4 的选择性超过 2500 倍。在 MV-4-11 细胞中，GNE-207 能以 18 nM 的 EC50 值抑制 MYC 的表达。该化合物可用作化学探针，用于研究 CBP 介导的转录和 MYC 驱动的肿瘤发生。目前，GNE-207 正处于临床前开发阶段，尚未获得任何监管部门的批准。GNE-207 代表了一种有前景的靶向 MYC 依赖性癌症的治疗方法。
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| 分子式 |
C29H30N6O3
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|---|---|
| 分子量 |
510.586905956268
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| 精确质量 |
510.237
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| CAS号 |
2158266-58-9
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| PubChem CID |
132186469
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
2
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| tPSA |
102
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
38
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| 分子复杂度/Complexity |
852
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O1CCC(CC1)N1C2CCN(C(C)=O)CC=2C(C2C=CC=C3C=C(C4C=NC(C(NC)=O)=CC=4)N=CC=23)=N1
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| InChi Key |
MUJXZEDIWKGKQD-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C29H30N6O3/c1-18(36)34-11-8-27-24(17-34)28(33-35(27)21-9-12-38-13-10-21)22-5-3-4-19-14-26(32-16-23(19)22)20-6-7-25(31-15-20)29(37)30-2/h3-7,14-16,21H,8-13,17H2,1-2H3,(H,30,37)
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| 化学名 |
5-(8-(5-Acetyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-yl)isoquinolin-3-yl)-N-methylpicolinamide
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| 别名 |
GNE-207; GNE207; GNE 207
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~200 mg/mL (~391.70 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (9.79 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 50.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (9.79 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 50.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (9.79 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9585 mL | 9.7926 mL | 19.5852 mL | |
| 5 mM | 0.3917 mL | 1.9585 mL | 3.9170 mL | |
| 10 mM | 0.1959 mL | 0.9793 mL | 1.9585 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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COA
粤公网安备 44011102003439号
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