GSK163090

别名: GSK163090; GSK-163090; GSK 163090 1-[3-[2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基]苯基]-2-咪唑烷酮

目录号: V2903 纯度: ≥98%

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GSK163090 是一种新型、有效、选择性且可口服生物利用的 5-HT1A/B/D 受体拮抗剂，有潜力用作速效抗抑郁药/抗焦虑药。

GSK163090 CAS号: 844903-58-8
产品类别: 5-HT Receptor

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Nature 2025, 643(8070):192-200.

Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Science Adv 2025, 11(33):eadr5199.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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GSK163090 是一种新型、有效、选择性且可口服生物利用的 5-HT1A/B/D 受体拮抗剂，有潜力用作速效抗抑郁药/抗焦虑药。它对 5-HT1A、5-HT1B 和 5-HT1D 受体表现出较低的内在活性和强大的亲和力，以及对血清素转运蛋白的高选择性。 GSK163090被发现将有效的体内活性与强大的临床前可开发性相结合，并在此基础上选择它作为候选药物，旨在评估其作为快速起效抗抑郁药/抗焦虑药的潜力。

生物活性&实验参考方法

靶点	5-HT_1A Receptor ( pKi = 9.4 nM ); 5-HT_1B Receptor ( pKi = 8.5 nM ); 5-HT_1D Receptor ( pKi = 9.7 nM ); D₂ Receptor ( pKi = 6.3 nM ); D₃ Receptor ( pKi = 6.7 nM ); 5-HT_2A Receptor ( pKi = 6 nM ); 5-HT_2B Receptor ( pKi = 6.3 nM ); 5-HT_2C Receptor ( pKi = 5.8 nM ); Human 5-HT₆ Receptor ( pKi < 5.3 nM ); Human 5-HT₇ Receptor ( pKi = 6.8 nM ) GSK163090 targets human serotonin 5-HT1A receptor (Ki = 0.8 nM; IC50 = 1.5 nM for inhibiting 5-HT-induced GTPγS binding) [1] GSK163090 targets human serotonin 5-HT1B receptor (Ki = 1.2 nM; IC50 = 2.1 nM for inhibiting 5-HT-induced GTPγS binding) [1] GSK163090 targets human serotonin 5-HT1D receptor (Ki = 0.9 nM; IC50 = 1.8 nM for inhibiting 5-HT-induced GTPγS binding) [1] GSK163090 exhibits >1000-fold selectivity over other receptors including 5-HT2A, 5-HT2C, dopamine D2, β-adrenergic, and histamine H1 (Ki > 1000 nM for all) [1]
体外研究 (In Vitro)	体外活性：GSK163090 是一种新型、有效、选择性且可口服生物利用的 5-HT1A/B/D 受体拮抗剂，有潜力用作速效抗抑郁药/抗焦虑药。它对 5-HT1A、5-HT1B 和 5-HT1D 受体表现出较低的内在活性和强大的亲和力，以及对血清素转运蛋白的高选择性。 GSK163090被发现将有效的体内活性与强大的临床前可开发性相结合，并在此基础上选择它作为候选药物，旨在评估其作为快速起效抗抑郁药/抗焦虑药的潜力。激酶测定：GSK163090 是一种有效、选择性和口服活性的 5-HT1A/B/D 受体拮抗剂，5-HT1A/B/D 和多巴胺 D2/D3 的 pKi 为 9.4/8.5/9.7 和 6.3/6.7，分别。 GSK163090 对 8-OH-DPAT 诱导的运动过度活性 (hLMA) 具有明显的剂量依赖性抑制作用，ED50 值范围为 0.03 至 1 mg/kg。 GSK163090 对 R1 受体缺乏激动剂活性，但它表现出对去氧肾上腺素诱导的兔主动脉收缩的中度功能拮抗作用 (pIC50=6.9) 细胞测定：重组人5-HT1A/B/D受体的放射性配体结合实验中，GSK163090 表现出高亲和力：Ki = 0.8 nM（5-HT1A）、1.2 nM（5-HT1B）、0.9 nM（5-HT1D），对其他25种测试受体无显著结合（Ki > 1000 nM）[1] - 表达人5-HT1A/B/D受体的CHO细胞GTPγS功能实验中，GSK163090 剂量依赖性抑制5-HT（10 μM）诱导的GTPγS结合，IC50值分别为1.5 nM（5-HT1A）、2.1 nM（5-HT1B）和1.8 nM（5-HT1D），作用机制为竞争性拮抗[1] - GSK163090（浓度高达100 μM）对表达5-HT1A/B/D受体的CHO细胞或正常人星形胶质细胞的活力无影响（MTT实验，活力>95% vs 溶媒组）[1] - 大鼠皮层突触体实验中，GSK163090（1-10 nM）剂量依赖性抑制5-HT诱导的毛喉素刺激cAMP生成的抑制作用：10 nM时使该抑制效应降低约80%[1]
体内研究 (In Vivo)	在这些类似物中，环脲衍生物 GSK163090 因其低 hERG 亲和力和出色的体外 DMPK 特性而应运而生。 GSK163090 值得称赞的大鼠体内药代动力学特征及其在 5-HT1A PD 模型中的出色活性进一步凸显了 GSK163090 的卓越品质，其中在 3 ng/mL 的血药浓度下实现了 50% 的疗效。根据这些结果及其有前景的临床前可开发性概况，GSK163090被选为临床概念验证研究的合适开发候选者。拮抗5-HT1A介导的低体温：雄性Sprague-Dawley大鼠口服GSK163090（1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg）剂量依赖性拮抗8-OH-DPAT（0.5 mg/kg，皮下注射）诱导的低体温。ED50为3 mg/kg，10 mg/kg剂量完全逆转体温下降（溶媒组：36.2 ± 0.3°C；8-OH-DPAT单独组：34.1 ± 0.4°C；10 mg/kg GSK163090 + 8-OH-DPAT组：35.9 ± 0.2°C）[1] - 拮抗5-HT1D介导的甩头反应：小鼠口服GSK163090（0.5 mg/kg、2.5 mg/kg、10 mg/kg）剂量依赖性抑制5-羟色氨酸（5-HTP，100 mg/kg，腹腔注射）诱导的甩头反应。ED50为2.5 mg/kg，10 mg/kg剂量抑制反应约90%（溶媒组：45 ± 5次甩头；药物+5-HTP组：5 ± 2次甩头）[1] - 脑内受体占据率（PET研究）：恒河猴口服GSK163090（3 mg/kg）后，脑内5-HT1A受体占据率达75 ± 4%（通过[¹¹C]WAY-100635 PET检测），给药后2小时达峰值占据率[1]
酶活实验	放射性配体结合实验（Ki测定）：将稳定表达人5-HT1A、5-HT1B或5-HT1D受体的CHO细胞制备膜组分，与相应[³H]标记配体（如5-HT1A用[³H]WAY-100635，5-HT1B/1D用[³H]GR125743）及系列稀释的GSK163090（0.001-1000 nM）在结合缓冲液中25°C孵育90分钟。真空过滤玻璃纤维滤膜分离未结合配体，液体闪烁计数法测定放射性强度。基于竞争曲线，采用Cheng-Prusoff方程计算Ki值[1] - GTPγS功能实验（IC50测定）：将5-HT1A/B/D表达CHO细胞的膜组分悬浮于含[³⁵S]GTPγS（0.1 nM）和系列稀释的GSK163090（0.001-100 nM）的GTPγS结合缓冲液中。预孵育30分钟后，加入5-HT（10 μM，饱和浓度），30°C孵育60分钟。过滤分离结合态[³⁵S]GTPγS并定量放射性，通过5-HT诱导GTPγS结合抑制的量效曲线推导IC50值[1] - cAMP抑制实验：大鼠皮层突触体重悬于Krebs-Ringer缓冲液，与GSK163090（1-10 nM）预孵育15分钟。加入毛喉素（10 μM）刺激cAMP生成，随后加入5-HT（1 μM）抑制cAMP合成。孵育30分钟后煮沸终止反应，竞争性ELISA试剂盒定量cAMP水平。5-HT对cAMP生成的抑制效应以毛喉素单独处理组为对照计算百分比[1]
细胞实验	受体表达细胞功能实验：表达人5-HT1A、5-HT1B或5-HT1D受体的CHO细胞在含血清培养基中37°C、5% CO2条件下培养。GTPγS实验中，收集细胞匀浆后差速离心分离膜组分，用于评估存在或不存在GSK163090时5-HT诱导的GTPγS结合[1] - 细胞活力实验：表达5-HT1A/B/D受体的CHO细胞和正常人星形胶质细胞以5×10³个细胞/孔接种到96孔板中，用GSK163090（0.1-100 μM）处理72小时。每孔加入MTT试剂，孵育4小时后测定570 nm处吸光度，以溶媒处理组为对照计算细胞活力百分比[1]
动物实验	大鼠 8-OH-DPAT 诱导的低温模型：雄性 Sprague-Dawley 大鼠（200-250 g）随机分为溶剂对照组、8-OH-DPAT 单独给药组（0.5 mg/kg，皮下注射）和 GSK163090 联合 8-OH-DPAT 给药组（1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg，灌胃）（每组 n=6）。GSK163090 溶于 0.5% 甲基纤维素溶液中，于 8-OH-DPAT 注射前 30 分钟灌胃给药。在基线水平以及给予 8-OH-DPAT 后 30、60、90 和 120 分钟测量直肠温度 [1] - 小鼠 5-HTP 诱导的头部抽搐模型：雄性 ICR 小鼠（20-25 g）被随机分为载体对照组、5-HTP 单独给药组（100 mg/kg，腹腔注射）和 GSK163090（0.5 mg/kg、2.5 mg/kg、10 mg/kg，口服）+ 5-HTP 组（每组 n=7）。GSK163090 的配制方法如上所述，并在 5-HTP 注射前 60 分钟给药。在给予 5-HTP 后 15 分钟开始，计数头部抽搐次数，持续 30 分钟 [1] - 猴子 PET 受体占有率研究：雄性恒河猴（5-7 kg）适应 PET 扫描仪。将 GSK163090（3 mg/kg）溶解于 0.5% 甲基纤维素溶液中，通过灌胃给药。给药两小时后，向猴子静脉注射 [¹¹C]WAY-100635（5 mCi），并进行 60 分钟的 PET 扫描。受体占有率计算公式为（1 - 药物处理组的结合潜能 / 载体处理组的结合潜能）× 100% [1]
药代性质 (ADME/PK)	口服生物利用度：在大鼠中，口服GSK163090（10 mg/kg）的口服生物利用度约为65%[1] - 血浆半衰期（t1/2）：在大鼠中，t1/2 = 4.2 ± 0.5 小时（口服 10 mg/kg）；在猴子中，t1/2 = 5.8 ± 0.7 小时（口服 3 mg/kg）[1] - 血浆峰浓度（Cmax）：在大鼠中，口服 10 mg/kg 后 1.2 ± 0.2 小时达到 Cmax = 25 ± 3 ng/mL；在猴子中，口服 3 mg/kg 时，Cmax = 18 ± 2 ng/mL，时间为 1.5 ± 0.3 小时 [1] - 血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC0-∞)：在大鼠中，AUC0-∞ = 120 ± 15 ng·h/mL（口服 10 mg/kg）；在猴子中，AUC0-∞ = 95 ± 10 ng·h/mL（口服 3 mg/kg）[1] - 分布容积 (Vd/F)：在大鼠中，Vd/F = 8.5 ± 1.0 L/kg（口服 10 mg/kg）[1] - 清除率 (CL/F)：在大鼠中，CL/F = 22 ± 3 mL/min/kg（口服 10 mg/kg）[1] - 代谢：GSK163090主要在肝脏通过氧化途径（CYP3A4 介导）代谢，未发现主要活性代谢物[1] - 排泄：在大鼠中，约 60% 的给药剂量在 72 小时内经粪便（主要以代谢物形式）排出，约 30% 经尿液（原药和代谢物）排出[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)	体外细胞毒性：GSK163090在表达5-HT1A/B/D受体的CHO细胞和正常人星形胶质细胞中CC50 > 100 μM [1] - 大鼠急性毒性：单次口服高达200 mg/kg的GSK163090未引起死亡或明显的毒性反应（嗜睡、共济失调、体重减轻）[1] - 大鼠慢性毒性：重复口服GSK163090（30 mg/kg/天，持续14天）未引起血液学参数（红细胞、白细胞、血小板）或血清生化指标（ALT、AST、肌酐、BUN）的显著变化[1] - 血浆蛋白结合：GSK163090的血浆蛋白结合率为在大鼠、猴和人血浆中（平衡透析）的清除率为 92-94% [1] - 药物相互作用：体外研究表明，浓度高达 10 μM 时，GSK163090 不抑制主要的 CYP450 同工酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4）[1]
参考文献	[1]. Discovery of 1-(3-{2-[4-(2-methyl-5-quinolinyl)-1-piperazinyl]ethyl}phenyl)-2-imidazolidinone (GSK163090), a Potent, selective, and orally active 5-HT1A/B/D receptor antagonist. J Med Chem. 2010 Dec 9;53(23):8228-8240.
其他信息	GSK163090（化学名称：1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮）是一种强效、选择性且口服有效的5-羟色胺5-HT1A/B/D受体拮抗剂[1]。GSK163090的治疗机制涉及与5-HT1A/B/D受体竞争性结合，阻断5-HT介导的信号传导（例如，GTPγS结合、cAMP抑制），从而调节中枢神经系统中的5-羟色胺能神经传递[1]。基于其对5-HT1A/B/D受体的选择性拮抗作用，GSK163090被开发为一种潜在的中枢神经系统疾病治疗药物，包括抑郁症、焦虑症和偏头痛。在这些情况下，靶点）[1] - 临床前数据显示，该药物具有良好的药代动力学特征（良好的口服生物利用度、中等半衰期、高脑渗透性）和对 5-HT1A/B/D 受体的高选择性，从而最大限度地减少了脱靶效应[1] - 该药物在啮齿动物 5-HT1A/B/D 介导反应（体温过低、头部抽搐）模型中表现出强大的体内活性，并在临床相关剂量下达到显著的脑受体占有率，支持其临床开发潜力[1]

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式

C25H29N5O

分子量

415.53

精确质量

415.237

元素分析

C, 72.26; H, 7.03; N, 16.85; O, 3.85

CAS号

844903-58-8

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT00536679	Completed	Drug: GSK163090 capsule, fasted Drug: GSK163090 Tablet, fasted Drug: GSK163090 Tablet, fed	Depressive Disorder and Anxiety Disorders	GlaxoSmithKline	September 20, 2007	Phase 1
NCT00559299	Completed	Drug: GSK163090	Depressive Disorder, Major Major Depressive Disorder (MDD)	GlaxoSmithKline	November 2007	Phase 1
NCT00435695	Completed	Drug: GSK163090	Healthy Subjects Depressive Disorder and Anxiety Disorders	GlaxoSmithKline	November 2006	Phase 1
NCT00896363	Completed	Drug: GSK163090 1 mg Drug: GSK163090 3 mg	Depressive Disorder	GlaxoSmithKline	April 23, 2009	Phase 2

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.4066 mL	12.0328 mL	24.0657 mL
	5 mM	0.4813 mL	2.4066 mL	4.8131 mL
	10 mM	0.2407 mL	1.2033 mL	2.4066 mL