| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
β-ketoyl reductase (KR) of fatty acid synthase (FASN) (IC50 = 7.7 nM)
GSK2194069 targets fatty acid synthase (FASN), a key enzyme in the de novo lipogenesis pathway. It specifically inhibits the β-ketoacyl reductase (KR) domain of FASN. The compound shows potent efficacy on acetoacetyl-CoA and NADPH with IC50 or Ki values of 4.8 nM and 5.6 nM, respectively. By inhibiting FASN, GSK2194069 reduces fatty acid synthesis in cancer cells. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在癌细胞系（KATO-III、MKN45、A549、SNU-1）中，脂肪酸合成酶（FAS）可被GSK2194069（100 nM；24小时）抑制，且不降低FAS生成蛋白的含量[1]。GSK2194069的半数有效浓度（EC50）值为15.5 ± 9 nM（n = 78），可降低A549细胞中的磷脂酰胆碱水平，这与棕榈酸酯生成减少有关[1]。LNCaP细胞中FASN的表达水平较高，而GSK2194069（5 μM和20 μM）在FASN阳性的LNCaP细胞中比在FASN阴性的PC3细胞中表现出更高的抑制效果[2]。 GSK2194069（50 μM；24 小时）可抑制 LNCaP-LN3 人前列腺癌细胞的增殖 [3]。GSK2194069（60.4 nM；24 小时）在 LNCaP-LN3 细胞中的代谢组学特征包括 L-乙酰肉碱、硬脂酰肉碱、空腹肉碱和棕榈酰-L-肉碱的减少 [3]。GSK2194069 可抑制表达 FAS 的癌细胞的增殖。在 100 nM 浓度下，GSK2194069 可抑制癌细胞系（KATO-III、MKN45、A549、SNU-1）中的脂肪酸合成酶 (FAS) 活性，且不降低 FAS 蛋白水平。 GSK2194069 能降低 A549 细胞中的磷脂酰胆碱水平，其 EC50 值为 15.5 nM，这与棕榈酸合成减少相关。与 FASN 阴性的 PC3 细胞相比，GSK2194069 在 FASN 阳性的 LNCaP 细胞中显示出更高的疗效。
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| 体内研究 (In Vivo) |
我们的目标是合成并评估一系列基于GSK2194069的小分子三唑酮，GSK2194069是一种FASN抑制剂，IC50 = 7.7 ± 4.1 nM，用于FASN表达的PET成像。这些三唑酮以良好的收率和优异的放射化学纯度被碳-11标记，并且与FASN阳性LNCaP细胞的结合显著高于FASN阴性PC3细胞。然而，尽管这些分子具有这些令人鼓舞的特性，但它们的体内药代动力学性质较差，主要滞留在淋巴结和肝胆系统中。未来的研究将致力于寻找能够改善肿瘤靶向性并保持这些第一代11C-甲基三唑酮[2]排泄特性的结构修饰。
研究发现，GSK2194069能够抑制NOD-SCID-γ小鼠体内前列腺癌C42b细胞异种移植瘤的生长。细胞内 FAS 抑制剂可降低非小细胞肺癌 (A549) 细胞系的细胞生长，平均 EC50 为 15 ± 0.5 nM。这些发现证明了 GSK2194069 在 FASN 依赖性癌症中的体内抗肿瘤活性。 |
| 酶活实验 |
我们测定了探针在LNCaP细胞（高表达FASN）和PC3前列腺癌细胞（FASN表达水平低得多，作为阴性对照）中的活性。在将收集的细胞计数标准化至蛋白质含量后，每种化合物与LNCaP细胞的结合均高于与PC3细胞的结合。结合的特征是初始摄取速率迅速，随后达到平衡。细胞结合峰值在10-15分钟后达到，且在LNCaP细胞中的结合量是PC3细胞的两倍。添加放射性物质后50分钟内，放射性物质的外排可以忽略不计。[11C]5和[11C]6与LNCaP细胞的结合峰值相当（分别为4.23 ± 0.14%和5.06 ± 0.18%的添加放射性），而[11C]4的结合峰值略低（2.37 ± 0.21%的添加放射性）。 [11C]5 与 LNCaP 细胞的结合显著高于 PC3 细胞 (p = 0.03) [2]。
GSK2194069 的 FASN 抑制试验包括将该化合物与重组人 FASN 和底物（乙酰辅酶 A、丙二酰辅酶 A 和 NADPH）在测定缓冲液中孵育。反应在 37°C 下进行指定时间。棕榈酰辅酶 A 的生成量通过比色法或荧光法检测释放的辅酶 A 来测定。IC50 值由剂量反应曲线计算得出。 |
| 细胞实验 |
Western Blot 分析[1]
细胞类型： A549 测试浓度： 0、10、100、1000 nM 孵育时间： 48 小时或 120 小时 实验结果： FAS 蛋白水平未降低。 蛋白质印迹分析[2] 细胞类型：FASN阳性LNCaP细胞，FASN阴性PC3细胞 测试浓度：1 nM-0.1 mM 孵育时间：48小时 实验结果：显著抑制肿瘤细胞生长，对减少LNCaP细胞的效果更佳。 为评估GSK2194069的细胞活性，将癌细胞系（如A549、LNCaP或KATO-III细胞）接种于96孔板中，并用不同浓度的GSK2194069处理。处理24-72小时后，使用MTT或CellTiter-Glo法检测细胞增殖。计算抑制细胞增殖的EC50值。通过将[¹⁴C]-乙酸盐掺入脂质中来测定脂肪酸合成。采用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定磷脂酰胆碱水平。 |
| 动物实验 |
微型PET/CT成像[2]
方法A：将荷瘤小鼠静脉注射100 µL最终产品溶液，该溶液含有8–10 MBq [11C]4、9–11 MBq [11C]5或9–11 MBq [11C]6。然后将小鼠置于成像床上，进行60分钟的微型PET/CT动态采集。采集通常在注射放射性示踪剂后15分钟开始。微型PET扫描结束后立即进行CT扫描，用于衰减校正和解剖配准。图像使用开源图像处理软件（AMIDE）进行处理。 方法B：将500 µL含有约111 MBq（38 ng）[11C]5的10%乙醇/生理盐水溶液加入到预先配制4小时的含有50 mg Captisol®的0.5 mL生理盐水的小瓶中。将混合物剧烈摇晃 10 分钟。对照溶液的制备方法为：取 500 µL 含有约 111 MBq (38 ng) [11C]5 的 10% EtOH/生理盐水溶液，用 0.5 mL 生理盐水稀释。 两只携带 LNCaP 异种移植瘤（150–500 mm3）的雄性无胸腺裸鼠（nu/nu）经静脉注射 100 µL 含有 9–11 MBq [11C]5 和 5 mg Captisol® 的溶液。同时，另两只小鼠经静脉注射 100 µL 含有 9–11 MBq 的对照溶液。随后将小鼠置于成像床上，使用微型 PET/CT 进行 60 分钟的动态采集。采集通常在注射 [11C]5 后 15 分钟开始。微型PET扫描结束后立即进行CT扫描，用于衰减校正和解剖配准。图像使用AMIDE软件进行处理。 GSK2194069的体内疗效在异种移植模型中采用人癌细胞系进行评估。将前列腺癌C42b细胞皮下植入NOD-SCID-γ小鼠体内。当肿瘤达到一定大小后，将小鼠随机分为治疗组，并给予不同剂量的GSK2194069，通常采用口服或腹腔注射给药。每周测量两次肿瘤体积和体重。肿瘤生长抑制率相对于对照组进行计算。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
现有资料中未提供GSK2194069的具体药代动力学数据。该化合物的分子量为536.55，分子式为C29H27F3N4O3。它是一种小分子，具有适合口服给药的特性。标准的药代动力学研究通常包括给啮齿动物服用该化合物，并使用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定其血浆浓度随时间的变化，以确定关键的药代动力学参数。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
现有资料中未提供GSK2194069的具体毒性数据。在C42b异种移植瘤研究中，该化合物抑制了肿瘤生长，但未提及明显的毒性。作为一种研究用化合物，它仅供实验室使用，尚未获准用于人体治疗。处理该化合物时应遵循标准安全预防措施。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
β-酮酰还原酶抑制剂；结构见第一篇文章。
GSK2194069 是一种强效且特异性的β-酮酰还原酶 (KR) 抑制剂，可抑制人脂肪酸合成酶 (FASN) 的活性，IC50 值为 7.7 ± 4.1 nM。它能抑制前列腺癌 C42b 细胞异种移植瘤的生长。细胞 FAS 抑制可降低非小细胞肺癌 (A549) 细胞的生长，EC50 值为 15 ± 0.5 nM。该化合物的分子式为 C29H27F3N4O3，分子量为 536.55。 |
| 分子式 |
C25H24N4O3
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|---|---|
| 分子量 |
428.4831
|
| 精确质量 |
428.185
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| CAS号 |
1332331-08-4
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| PubChem CID |
67376285
|
| 外观&性状 |
Light yellow solid
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| LogP |
3.712
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| tPSA |
84.13
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
32
|
| 分子复杂度/Complexity |
773
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
O=C(C1([H])C([H])([H])C1([H])[H])N1C([H])([H])C([H])([H])[C@@]([H])(C([H])([H])C2=NN([H])C(N2C2C([H])=C([H])C(C3C([H])=C([H])C4=C(C([H])=C([H])O4)C=3[H])=C([H])C=2[H])=O)C1([H])[H]
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| InChi Key |
AQTPWCUIYUOEMG-INIZCTEOSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H24N4O3/c30-24(18-1-2-18)28-11-9-16(15-28)13-23-26-27-25(31)29(23)21-6-3-17(4-7-21)19-5-8-22-20(14-19)10-12-32-22/h3-8,10,12,14,16,18H,1-2,9,11,13,15H2,(H,27,31)/t16-/m0/s1
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| 化学名 |
4-[4-(5-Benzofuranyl)phenyl]-5-[[(3S)-1-(cyclopropylcarbonyl)-3-pyrrolidinyl]methyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one
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| 别名 |
GSK-2194069; GSK 2194069; GSK2194069.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 100 mg/mL (~233.38 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.83 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.83 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.83 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3338 mL | 11.6692 mL | 23.3383 mL | |
| 5 mM | 0.4668 mL | 2.3338 mL | 4.6677 mL | |
| 10 mM | 0.2334 mL | 1.1669 mL | 2.3338 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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