| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
GPR109A (HCA2, HM74A) – human: pEC50 = 7.5 (EC50 ≈ 31.6 nM) for GTPγS binding; rat orthologue: pEC50 = 6.9 (EC50 ≈ 126 nM) [2]
HCA3 (human): pEC50 = 5.6 (EC50 ≈ 2.5 μM) [2] GPR109A (also known as HCA2, hydroxy-carboxylic acid receptor 2). GSK256073 is a potent, selective, and orally active GPR109A agonist. Activation of GPR109A inhibits lipolysis in adipocytes, reducing free fatty acid levels and improving glucose homeostasis. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在利用CHO细胞膜进行的GTPγS结合试验中，GSK256073作为重组人HCA2的完全且强效的激动剂，其pEC50值为7.5 ± 0.04（平均值±标准误，n=18-20），而烟酸的pEC50值为6.7。GSK256073在HCA2的大鼠同源物上也显示出良好的活性（pEC50 = 6.9），而烟酸的pEC50值为6.4。在人HCA3上，GSK256073的平均pEC50值为5.6（阿昔芬标准品的pEC50值为4.8）。 [2] 在人脂肪细胞膜中，GSK256073 在 [35S]GTPγS 结合试验中表现出完全激动剂活性，pEC50 = 6.48 ± 0.09，最大反应为烟酸最大反应的 142 ± 10% (n=10)。[2] 在大鼠原代脂肪细胞中，GSK256073 (100 μM) 预处理可抑制异丙肾上腺素 (200 nM) 诱导的 cAMP 水平升高。[2] 对一系列 7 次跨膜受体、离子通道、转运蛋白和磷酸二酯酶的选择性筛选显示，GSK256073 未表现出显著活性；尽管其具有黄嘌呤结构，但 GSK256073 对腺苷受体和磷酸二酯酶具有选择性。 [2] 在表达重组人HCA2的中国仓鼠实验细胞膜中，GSK256073对人HCA2的效力约为烟酸的十倍（pEC50值为7.5，而烟酸为6.7），其活性值（pEC50值为6.9）也优于HCA2比例同源物烟酸（pEC50值为6.4）[2]。使用原代脂肪细胞试剂盒，丙二醇异构体（100 nM）可转化为GSK256073（100 μM）[2]。GSK256073是一种强效的GPR109A激动剂，对人HCA2的pEC50值为7.5。它是一种长效且不引起潮红的HCA2完全激动剂。通过激活GPR109A，它抑制脂质降解，从而显著改善葡萄糖稳态。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在禁食大鼠中，口服 GSK256073（3、10、30 mg/kg）可迅速且呈剂量依赖性地降低血浆非酯化脂肪酸（NEFA）水平（最大抑制率分别为 74%、81% 和 88%）。同时观察到甘油三酯水平的平行下降，10 mg/kg 剂量组在给药后 6 小时仍保持 91% 的降低率。[2] 在用泰洛沙泊处理（以阻断甘油三酯清除）的大鼠中，GSK256073（0.03、0.3、3、30 mg/kg，在泰洛沙泊给药前 30 分钟口服）呈剂量依赖性地抑制甘油三酯的积累，在泰洛沙泊给药后 4 小时分别抑制了 7%、30%、51% 和 78%。 [2] 在麻醉豚鼠中，静脉注射 GSK256073（1-10 mg/kg）可剂量依赖性地降低 NEFA 水平；10 mg/kg 剂量下，NEFA 水平的降低与静脉注射 10 mg/kg 烟酸的效果相似，但耳温升高（冲洗液替代指标）仅为烟酸的 40%。[2] 在清醒豚鼠中，口服 GSK256073（30 mg/kg）在给药后 1 分钟内引起耳温轻微升高（<1°C），并在 5 分钟内恢复至基线水平；而 10 mg/kg 烟酸则引起耳温升高 >5°C。30 mg/kg GSK256073 的抗脂肪分解作用优于 10 mg/kg 烟酸。 [2]
在 2 型糖尿病受试者（39 名入组，35 名完成试验）中，连续 2 天给予 GSK256073（5 mg，每日两次；10 mg，每日一次；25 mg，每日两次；50 mg，每日一次）可显著降低加权平均血糖浓度（基线值，24-48 小时间隔），与安慰剂组相比，其中 25 mg，每日两次给药组的降幅最大，为 -0.87 mmol/L（-1.20，-0.52）。所有剂量组均持续抑制了非酯化脂肪酸 (NEFA) 和甘油水平。血清胰岛素和 C 肽水平降低，HOMA-IR 评分降低 27-47%。每日一次给药与每日两次给药之间，以及每日总剂量 10 mg 与 50 mg 之间均无显著差异。[1] 当给予 GSK256073（侧壁；1、30 和 100 mg/kg）时，拓扑结构中 NEFA 的恢复迅速开始；峰值剂量相关抑制率分别为 74%、81% 和 88%。尽管甘油三酯降低的持续时间较长，但在 10 mg/kg 给药 6 小时后，仍能观察到 91% 的降低 [2]。GSK256073（静脉注射；1–10 mg/kg）以剂量依赖的方式降低非酯化脂肪酸 (NEFA) 水平。静脉注射 10 mg/kg 烟酸和 10 mg/kg GSK256073 后，耳温升高了 40% [2]。GSK256073 可通过抑制脂质降解显著改善葡萄糖稳态。它具有用于研究 2 型糖尿病 (T2DM) 和血脂异常的潜力。作为一种不引起潮红的 HCA2 受体激动剂，它可能比会引起潮红副作用的烟酸更具优势。 |
| 酶活实验 |
使用稳定表达人HCA2、人HCA3或大鼠HCA2的CHO细胞膜进行GTPγS结合测定：将细胞膜与递增浓度的配体孵育。采用PV-WCA磁珠闪烁邻近测定法测定GTPγ[35S]结合。测定缓冲液包含20 mM HEPES、100 mM NaCl、10 mM MgCl2（pH 7.4）、皂苷（60 μg/ml）、WGA磁珠（250 μg/孔）和10 μM GDP。加入放射性配体后，将培养板在室温下孵育4小时，然后在微孔板成像仪上读取结果。[2]
使用人原代脂肪细胞膜进行GTPγS结合测定：用胶原酶消化人脂肪细胞，过滤、洗涤并匀浆。通过差速离心（100,000 g，20分钟，4°C）制备细胞膜。该检测方法与上述类似。[2] 大鼠原代脂肪细胞中 cAMP 抑制试验：用胶原酶消化大鼠脂肪垫，过滤，离心分离脂肪细胞。将脂肪细胞与测试化合物 (100 μM) 和 200 nM 异丙肾上腺素在 37°C 下孵育 10 分钟。用稀盐酸裂解细胞，并通过 ELISA 法测定 cAMP 水平。[2] GSK256073 的体外受体结合和功能测定包括测定其在 GPR109A 上的活性。用 GSK256073 处理表达 GPR109A 的细胞膜或细胞，并通过评估下游信号通路（例如 cAMP 积累的抑制）来测定受体激活情况。pEC50 由剂量反应曲线确定。 |
| 细胞实验 |
体外细胞实验用于评估 GSK256073 对脂肪细胞或其他表达 GPR109A 的细胞的影响。实验中，细胞经 GSK256073 处理后，通过定量分析游离脂肪酸或甘油的释放量来检测脂肪分解的抑制情况。此外，还可以测量 cAMP 水平作为受体激活的指标。
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| 动物实验 |
大鼠抗脂肪分解活性：雄性Sprague-Dawley大鼠（200-250 g）禁食≥12小时。化合物以3、10、30 mg/kg的剂量口服给药（体积10 ml/kg）。溶剂：10% DMSO + 90%碳酸氢钠水溶液（1.5 mg/ml，溶于无菌水中）。给药前及给药后8小时内，从尾静脉采集血样（0.3 ml）。测定血浆非酯化脂肪酸（NEFA）水平。[2]
大鼠甘油三酯合成（泰洛沙泊模型）：禁食的雄性大鼠（每组n=4）口服GSK256073（0.03-30 mg/kg）或溶剂。30分钟后，所有动物静脉注射泰洛沙泊（300 mg/kg）。注射泰洛沙泊4小时后采集血液，定量分析甘油三酯水平。 [2] 麻醉豚鼠冲洗模型：雄性Dunkin Hartley豚鼠禁食12小时，用氯胺酮/赛拉嗪和戊巴比妥麻醉。行气管切开术、机械通气、颈静脉/颈动脉插管。静脉注射试验化合物（烟酸或GSK256073，1-10 mg/kg）。给药前5分钟至给药后40分钟，每1分钟用红外探头测量耳温。采集血液样本用于测定非酯化脂肪酸（NEFA）。[2] 清醒豚鼠口服冲洗模型：禁食豚鼠口服（5 ml/kg）赋形剂、烟酸（1、10 mg/kg）或GSK256073（1、30、100 mg/kg）。给药前及给药后每隔一段时间测量耳温，持续2小时。在终末麻醉下，于0.5、1、2、3、4小时通过心脏穿刺采集血液样本。[2] 2型糖尿病临床试验（NCT01147861）：39名受试者，随机、单盲、安慰剂对照、三周期交叉试验。每位受试者接受安慰剂和以下四种方案中的两种：GSK256073 5 mg每日两次、10 mg每日一次、25 mg每日两次、50 mg每日一次，持续2天。受试者每日摄入2200千卡热量（早餐25%，午餐35%，晚餐40%；碳水化合物45%，脂肪35%，蛋白质20%）。各周期之间设有5-12天的洗脱期。 [1] 首次人体研究（健康男性）：A部分——随机、单盲、双模拟、单剂量递增三周期交叉试验，5组，每组8名受试者。剂量：GSK256073 5、25、50、100、150 mg；速释烟酸 100、200、300、400 mg；安慰剂。洗脱期≥7天。B部分——开放标签、单剂量两周期交叉试验，GSK256073 50 mg 空腹与餐后服用。 [2] 动物/疾病模型： SD 大鼠 [2] 剂量： 1、30 和 100 mg/kg 给药途径： 口服 实验结果： 以剂量依赖的方式抑制 NEFA 表达。 动物/疾病模型： 豚鼠 [2] 剂量： 10 mg/kg 给药途径： 静脉注射 实验结果： 具有 HCA2 激动剂的抗脂肪分解和潮红作用。 现有文献中未描述 GSK256073 的具体体内动物模型方案。为了评估其体内疗效，可将 GSK256073 应用于 2 型糖尿病或血脂异常的动物模型。终点指标包括循环游离脂肪酸、葡萄糖耐量和血脂谱的测量。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在健康男性志愿者（A 部分）中，单次口服 GSK256073（5、25、50、100、150 mg）后，中位达峰时间 (Tmax) 为 2.01-5.00 小时。几何平均 AUC(0-∞) 范围为 7296 至 130864 ng·h/ml；Cmax 范围为 394 至 6256 ng/ml。平均半衰期范围为 12.9-17.0 小时。70-95% 的剂量以原形经尿液排出。AUC 和 Cmax 均呈剂量比例增加。[2]
餐后（50 mg 与高脂餐同服），AUC 和 Cmax 分别比空腹时高约 68% 和 20%，Tmax 中位数从空腹时的 3 小时延迟至餐后时的 8 小时。 [2] 在 2 型糖尿病患者（临床试验）中，GSK256073 的药代动力学参数：5 mg 每日两次，第 2 天 AUC(0-24) 几何平均值为 14720 ng·h/ml，Cmax 为 988 ng/ml，中位 tmax 为 2.03 小时。10 mg 每日一次，第 2 天 AUC(0-24) 为 12758 ng·h/ml，Cmax 为 1152 ng/ml，tmax 为 2.00 小时。25 mg 每日两次，第 2 天 AUC(0-24) 为 68337 ng·h/ml，Cmax 为 4960 ng/ml，tmax 为 2.00 小时。每日一次服用 50 mg，第 2 天 AUC(0-24) 为 86895 ng·h/ml，Cmax 为 6815 ng/ml，tmax 为 2.00 小时。受试者间变异性中等至高（变异系数 39-68%）。第 2 天的药物暴露量高于第 1 天。[1] GSK256073 具有口服活性。作为一种小分子 GPR109A 激动剂，预计其具有良好的口服生物利用度。详细的药代动力学参数，例如半衰期、Cmax 和 AUC，尚未得到广泛报道，但这些参数是口服活性嘌呤-2,6-二酮衍生物的特征。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在2型糖尿病临床试验中，未观察到与剂量相关的趋势或具有临床意义的心电图、心率和血压变化。GSK256073各组中最常见的药物相关不良事件为：头痛、头晕、嗜盐、恶心（多数为轻度/中度）。未发生潮红、红斑、刺痛、瘙痒等不良事件。未发生严重不良事件。一名受试者因血红蛋白下降而退出试验（根据方案要求，在3周内抽取约500毫升血液）。未发生低血糖（<3.9 mmol/L）。[1]
在首次人体研究中，单次服用GSK256073（5-150毫克）耐受性良好。未发生严重不良事件或因不良事件而退出试验。服用速释烟酸后，65% (22/34) 的受试者报告出现潮红；服用 GSK256073 后，2% (1/47) 的受试者报告出现潮红；服用安慰剂后，5% (2/41) 的受试者报告出现潮红。[2] 现有文献中未提供 GSK256073 的具体毒理学数据。作为一种 GPR109A 激动剂，它可能与烟酸具有一些相似的作用，但据报道它不会引起潮红，这表明其安全性可能更高。临床开发需要进行全面的毒理学研究。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
作用机制：GSK256073激活脂肪细胞上的GPR109A，导致Gi介导的腺苷酸环化酶抑制，降低cAMP水平，降低PKA活性，并减少脂肪滴蛋白和激素敏感性脂肪酶（HSL）的磷酸化。这抑制了脂肪分解，降低了循环中的非酯化脂肪酸（NEFA）水平。肝脏和肌肉中NEFA可用性的降低导致细胞内二酰甘油（DAG）和长链脂肪酸辅酶A（LCFA-CoA）水平下降，从而降低蛋白激酶C（PKC）活性并增加胰岛素受体酪氨酸磷酸化，进而提高胰岛素敏感性。甘油释放的减少限制了肝脏糖异生底物。[1]
与烟酸不同，GSK256073在24小时内并未降低糖尿病患者的平均血清甘油三酯浓度。 [1] 在对血脂异常患者进行的长期研究中，GSK256073 并未升高高密度脂蛋白胆固醇 (HDLc)，表明其升高 HDL 的作用与 HCA2 受体激动和非酯化脂肪酸 (NEFA) 降低无关。[2] 该化合物曾被评估为一种潜在的 2 型糖尿病治疗药物，并显示出急性降血糖作用。然而，仍需进行更长期的研究以了解其全部临床获益和风险。[1] GSK256073 是一种用于研究 GPR109A 功能和代谢紊乱的研究化合物。它具有通过抑制脂质降解来研究 2 型糖尿病和血脂异常的潜力。作为一种不引起潮红的 HCA2 受体激动剂，它可能比烟酸更具优势。目前，它尚未被批准作为治疗药物。 |
| 分子式 |
C10H13CLN4O2
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|---|---|
| 分子量 |
256.68882060051
|
| 精确质量 |
256.073
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| 元素分析 |
C, 46.79; H, 5.10; Cl, 13.81; N, 21.83; O, 12.47
|
| CAS号 |
862892-90-8
|
| 相关CAS号 |
1228650-42-7 (tris);862892-90-8 (free);
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| PubChem CID |
46215799
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
1.668
|
| tPSA |
83.8
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
3
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
17
|
| 分子复杂度/Complexity |
325
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O=C1C2=C(N=C(N2)Cl)N(CCCCC)C(=O)N1
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| InChi Key |
CGAMDQCXAAOFSR-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C10H13ClN4O2/c1-2-3-4-5-15-7-6(12-9(11)13-7)8(16)14-10(15)17/h2-5H2,1H3,(H,12,13)(H,14,16,17)
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| 化学名 |
8-chloro-3-pentyl-7H-purine-2,6-dione
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| 别名 |
GSK-256073; GSK 256073; GSK256,073; 862892-90-8; 8-chloro-3-pentyl-7H-purine-2,6-dione; GSK-256073; 1VI94C980K; GSK256073
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~16.7 mg/mL (~64.9 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (6.51 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 16.7 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.8957 mL | 19.4787 mL | 38.9575 mL | |
| 5 mM | 0.7791 mL | 3.8957 mL | 7.7915 mL | |
| 10 mM | 0.3896 mL | 1.9479 mL | 3.8957 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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