| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
GPR109A (HCA2, HM74A) – human: pEC50 = 7.5 (EC50 ≈ 31.6 nM) for GTPγS binding; rat orthologue: pEC50 = 6.9 (EC50 ≈ 126 nM) [2]
HCA3 (human): pEC50 = 5.6 (EC50 ≈ 2.5 μM) [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在表达重组人 HCA2 的 CHO 细胞膜 GTPγS 结合实验中，GSK256073 表现为完全、强效激动剂，pEC50 = 7.5 ± 0.04（平均值±标准误，n=18-20），烟酸 pEC50 = 6.7。对大鼠 HCA2 同源物也有良好活性（pEC50 = 6.9），烟酸为 6.4。在人 HCA3 上，GSK256073 的平均 pEC50 = 5.6（对照物阿西弗兰 pEC50 = 4.8）。[2]
在人脂肪细胞膜上，[35S]GTPγS 结合实验中 GSK256073 表现为完全激动剂，pEC50 = 6.48 ± 0.09，最大反应为烟酸最大反应的 142 ± 10%（n=10）。[2] 在大鼠原代脂肪细胞中，GSK256073（100 μM）预处理可抑制异丙肾上腺素（200 nM）诱导的 cAMP 升高。[2] 针对多种 7 次跨膜受体、离子通道、转运体和磷酸二酯酶的选择性筛选显示无显著活性；尽管具有黄嘌呤结构，GSK256073 对腺苷受体和 PDE 具有选择性。[2] 在表达重组人 HCA2 的中国仓鼠实验细胞制成的膜中，GSK256073 对抗人 HCA2 的效力比烟酸强约十倍（烟酸的 pEC50 值为 7.5，而烟酸的 pEC50 值为 6.7），与 HCA2 相比，其活性值为 6.9。比例直系同源物 (pEC50) 酸 6.4 [2]。使用原代脂肪细胞试剂盒，将丙二醇异构体 (100 nM) 转化为 GSK256073 (100 μM) [2]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在禁食大鼠中，口服 GSK256073（3、10、30 mg/kg）可快速、剂量相关地降低血浆 NEFA（最大抑制率分别为 74%、81%、88%）。同时观察到甘油三酯下降，10 mg/kg 剂量下给药后 6 小时仍保持 91% 的降低。[2]
在使用 tyloxapol（阻断甘油三酯清除）处理的大鼠中，提前 30 分钟口服 GSK256073（0.03、0.3、3、30 mg/kg）可剂量依赖性地抑制甘油三酯累积，tyloxapol 后 4 小时的抑制率分别为 7%、30%、51% 和 78%。[2] 在麻醉豚鼠中，静脉注射 GSK256073（1-10 mg/kg）剂量依赖性地降低 NEFA；10 mg/kg 时 NEFA 降低幅度与烟酸 10 mg/kg 相似，但耳温升高（潮红替代指标）仅为烟酸诱导的 40%。[2] 在清醒豚鼠中，口服 GSK256073（30 mg/kg）仅在给药后 1 分钟引起极小的耳温升高（<1°C），5 分钟内恢复基线；而烟酸 10 mg/kg 引起 >5°C 的升高。GSK256073 30 mg/kg 的抗脂解效果优于烟酸 10 mg/kg。[2] 在 2 型糖尿病患者（入组 39 人，完成 35 人）中，GSK256073 给药 2 天（5 mg 每日两次，10 mg 每日一次，25 mg 每日两次，50 mg 每日一次）与安慰剂相比，显著降低了从基线到给药后 24-48 小时加权平均血糖浓度，25 mg 每日两次组降幅最大：-0.87 mmol/l（-1.20, -0.52）。所有剂量均持续抑制 NEFA 和甘油。血清胰岛素和 C 肽下降，HOMA-IR 评分降低 27-47%。每日一次与每日两次、10 mg 与 50 mg 总日剂量之间无显著差异。[1] 当给予 GSK256073（侧壁；1、30 和 100 mg/kg）时，NEFA 的拓扑结构迅速恢复；峰值剂量相关抑制率分别为 74%、81% 和 88%。尽管甘油三酯降低的模式较长，但 10 mg/kg 剂量后 6 小时，91% 的降低仍然明显[2]。 GSK256073（IV；1-10 mg/kg）以剂量相关的方式降低 NEFA。当静脉注射 10 mg/kg iv 烟酸和 10 mg/kg iv GSK256073 时，耳温升高 40% [2]。 |
| 酶活实验 |
使用稳定表达人 HCA2、人 HCA3 或大鼠 HCA2 的 CHO 细胞膜进行 GTPγS 结合实验：将膜与递增浓度的待测物共孵育。通过闪烁亲近技术（含 PV-WCA 微球）检测 GTPγ[35S] 结合。实验缓冲液含 20 mM HEPES、100 mM NaCl、10 mM MgCl2（pH 7.4），另加皂苷（60 μg/ml）、WGA 微球（250 μg/孔）和 10 μM GDP。加入放射性配体后，板在室温孵育 4 小时，然后用微板成像仪读取。[2]
使用人原代脂肪细胞膜的 GTPγS 结合实验：人脂肪细胞经胶原酶消化、过滤、洗涤、匀浆。通过差速离心（100,000g，20 分钟，4°C）制备膜。后续实验步骤同上。[2] 大鼠原代脂肪细胞中 cAMP 抑制实验：取大鼠脂肪垫，胶原酶消化、过滤，离心浮选获得脂肪细胞。将脂肪细胞与待测化合物（100 μM）和 200 nM 异丙肾上腺素在 37°C 孵育 10 分钟。用稀盐酸裂解细胞，ELISA 法检测 cAMP。[2] |
| 动物实验 |
大鼠抗脂解活性实验：雄性 Sprague-Dawley 大鼠（200-250 g），禁食 ≥12 小时。口服给药（3、10、30 mg/kg，体积 10 ml/kg）。溶媒：10% DMSO + 90% 碳酸氢钠水溶液（1.5 mg/ml，无菌水）。尾静脉采血（0.3 ml），给药前及给药后至 8 小时。检测血浆 NEFA。[2]
大鼠甘油三酯合成（tyloxapol 模型）：禁食雄性大鼠（每组 n=4），口服 GSK256073（0.03-30 mg/kg）或溶媒。30 分钟后，所有动物静脉注射 tyloxapol（300 mg/kg）。tyloxapol 后 4 小时采血，定量甘油三酯。[2] 麻醉豚鼠潮红模型：雄性 Dunkin Hartley 豚鼠禁食 12 小时，氯胺酮/赛拉嗪和戊巴比妥麻醉。行气管插管，机械通气，颈静脉和颈动脉插管。静脉给予待测物（烟酸或 GSK256073 1-10 mg/kg）。红外温度探头置于左耳尖 3-5 mm 处，从给药前 5 分钟至给药后 40 分钟每分钟记录一次耳温。采血测 NEFA。[2] 清醒豚鼠口服潮红模型：禁食豚鼠口服（5 ml/kg）溶媒、烟酸（1、10 mg/kg）或 GSK256073（1、30、100 mg/kg）。给药前及给药后至 2 小时测量耳温。在终末麻醉下于 0.5、1、2、3、4 小时经心脏穿刺采血。[2] 2 型糖尿病临床试验（NCT01147861）：39 名受试者，随机、单盲、安慰剂对照、三周期交叉。每位受试者接受安慰剂和四种方案中的两种：GSK256073 5 mg 每日两次、10 mg 每日一次、25 mg 每日两次、50 mg 每日一次，连续给药 2 天。每日提供 2200 kcal 饮食（早餐 25%，午餐 35%，晚餐 40%；碳水化合物 45%/脂肪 35%/蛋白质 20%）。各周期之间洗脱 5-12 天。[1] 首次人体研究（健康男性）：A 部分 – 随机、单盲、双模拟、单剂量递增、三周期交叉，5 个队列各 8 人。剂量：GSK256073 5、25、50、100、150 mg；速释烟酸 100、200、300、400 mg；安慰剂。洗脱 ≥7 天。B 部分 – 开放、单剂量、两周期交叉，GSK256073 50 mg 空腹对比餐后。[2] 动物/疾病模型： SD 大鼠 [2] 剂量： 1、30 和 100 mg/kg 给药途径： 口服 实验结果： 以剂量依赖的方式抑制 NEFA 表达。 动物/疾病模型： 豚鼠 [2] 剂量： 10 mg/kg 给药途径： 静脉注射 实验结果： 具有 HCA2 激动剂的抗脂肪分解和潮红作用。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在健康男性志愿者（A 部分）中，单次口服 GSK256073（5、25、50、100、150 mg）可被吸收，中位 Tmax 为 2.01-5.00 小时。几何平均 AUC(0-∞) 范围为 7296 至 130864 ng·h/ml；Cmax 范围为 394 至 6256 ng/ml。平均半衰期 12.9-17.0 小时。70-95% 剂量以原形经尿液排泄。AUC 和 Cmax 呈近似剂量比例增加。[2]
餐后状态（50 mg 伴高脂餐）下，AUC 和 Cmax 分别比空腹状态高约 68% 和 20%，Tmax 从中位 3 小时（空腹）延迟至 8 小时（餐后）。[2] 在 2 型糖尿病患者临床试验中，GSK256073 药代参数：5 mg 每日两次，第 2 天 AUC(0-24) 几何均数 14720 ng·h/ml，Cmax 988 ng/ml，中位 tmax 2.03 小时。10 mg 每日一次，第 2 天 AUC(0-24) 12758 ng·h/ml，Cmax 1152 ng/ml，tmax 2.00 小时。25 mg 每日两次，第 2 天 AUC(0-24) 68337 ng·h/ml，Cmax 4960 ng/ml，tmax 2.00 小时。50 mg 每日一次，第 2 天 AUC(0-24) 86895 ng·h/ml，Cmax 6815 ng/ml，tmax 2.00 小时。个体间变异中度至高度（39-68% CV）。第 2 天暴露量高于第 1 天。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在 2 型糖尿病临床试验中，未观察到与剂量相关的趋势或 ECG、心率、血压的临床相关变化。GSK256073 各组最常见的药物相关不良事件：头痛、头晕、嗜盐、恶心（多数为轻度/中度）。未报告潮红、红斑、刺痛、瘙痒等不良事件。无严重不良事件。一名受试者因血红蛋白降低退出（研究方案要求 3 周内采血约 500 ml）。未发生低血糖（<3.9 mmol/l）。[1]
在首次人体研究中，单次 GSK256073 剂量（5-150 mg）耐受性良好。无严重不良事件或导致退出的不良事件。潮红报告率：速释烟酸组 65%（22/34），GSK256073 组 2%（1/47），安慰剂组 5%（2/41）。[2] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
作用机制：GSK256073 激活脂肪细胞上的 GPR109A，通过 Gi 介导抑制腺苷酸环化酶，减少 cAMP，降低 PKA 活性，减少 perilipin 和激素敏感性脂肪酶（HSL）的磷酸化，从而抑制脂解，降低循环 NEFA。肝脏和肌肉中 NEFA 可用性降低，减少细胞内 DAG 和 LCFA-CoA，降低 PKC 活性，增加胰岛素受体酪氨酸磷酸化，进而提高胰岛素敏感性。甘油释放减少，限制肝脏空腹状态下糖异生底物。[1]
在糖尿病患者中，GSK256073 在 24 小时内未降低平均血清甘油三酯浓度（不同于烟酸）。[1] 在血脂异常患者的长期研究中，GSK256073 未升高 HDLc，表明 HDL 升高效应与 HCA2 刺激和 NEFA 降低无关。[2] 该药物曾被评估为治疗 2 型糖尿病的潜在药物，显示急性降糖作用，但需要更长期的研究来全面了解临床获益和风险。[1] |
| 分子式 |
C10H13CLN4O2
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|---|---|
| 分子量 |
256.68882060051
|
| 精确质量 |
256.073
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| 元素分析 |
C, 46.79; H, 5.10; Cl, 13.81; N, 21.83; O, 12.47
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| CAS号 |
862892-90-8
|
| 相关CAS号 |
1228650-42-7 (tris);862892-90-8 (free);
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| PubChem CID |
46215799
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
1.668
|
| tPSA |
83.8
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
3
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
17
|
| 分子复杂度/Complexity |
325
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O=C1C2=C(N=C(N2)Cl)N(CCCCC)C(=O)N1
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| InChi Key |
CGAMDQCXAAOFSR-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C10H13ClN4O2/c1-2-3-4-5-15-7-6(12-9(11)13-7)8(16)14-10(15)17/h2-5H2,1H3,(H,12,13)(H,14,16,17)
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| 化学名 |
8-chloro-3-pentyl-7H-purine-2,6-dione
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| 别名 |
GSK-256073; GSK 256073; GSK256,073; 862892-90-8; 8-chloro-3-pentyl-7H-purine-2,6-dione; GSK-256073; 1VI94C980K; GSK256073
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~16.7 mg/mL (~64.9 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (6.51 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 16.7 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.8957 mL | 19.4787 mL | 38.9575 mL | |
| 5 mM | 0.7791 mL | 3.8957 mL | 7.7915 mL | |
| 10 mM | 0.3896 mL | 1.9479 mL | 3.8957 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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463611831
