| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
GSK2981278 targets RORγ (RORC protein, human, Nuclear Receptor Subfamily 1, Group F, Member 3), acting as a selective inverse agonist of RORγ [1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
在 Th17 倾斜条件下培养 5 天期间，GSK2981278 以浓度依赖性方式显着有效地抑制 IL-17A 和 IL-22 蛋白 (IC50=3.2 nM) [1]。 GSK2981278（0.3、1、3、10、30）。有效地局部抑制 IL-17 和 IL-22 水平（剂量为 100、300 和 1000 pM，持续五天）。当与 ≥ 3 nM GSK2981278 一起孵育时，IL-17A 多肽几乎完全受到抑制 [1]。
1. GSK2981278以浓度依赖方式强效抑制转染pGL4-27-5xRORE报告质粒的CHO Tet-on细胞中RORE依赖的激活（以DMSO为溶媒对照计算抑制百分比），且基于cAMP的细胞活力检测显示其无显著细胞毒性 [1] 2. GSK2981278可抑制共转染对照质粒或人il17启动子报告质粒的Jurkat细胞中il17启动子的激活（Student’s t检验，p≤0.01） [1] 3. 哺乳动物单杂交/双杂交实验显示，GSK2981278可抑制共转染对照质粒或RORγ特异性报告质粒的Jurkat细胞中RORγ介导的转录活性（Student’s t检验，p≤0.01） [1] 4. 转染pCMV10-3xFlag-RORγ的Jurkat细胞经24小时刺激后，GSK2981278可显著降低il17 mRNA水平（qRT-PCR检测，Student’s t检验，p≤0.01） [1] 5. 转染pCMV10-3xFlag-RORγ的Jurkat细胞的ChIP-qPCR实验证实，GSK2981278可抑制RORγ与il17启动子区域的结合（Student’s t检验，p≤0.01） [1] 6. 人皮肤外植体模型（皮肤驻留免疫细胞激活，sRICA实验）中，预先用10 μM GSK2981278处理1天，再经24–48小时Th17极化刺激后，Th17相关促炎细胞因子转录水平显著降低（qRT-PCR检测，Student’s t检验，p≤0.05/p≤0.01/p≤0.001），且H&E染色证实组织完整性未受影响 [1] 7. Franz Cell小室培养的离体人皮肤中，零时相局部涂抹GSK2981278（24小时后进行Th17极化），刺激24小时（药物处理48小时）后收取皮肤组织，检测显示il17a和il17f基因表达显著降低（以溶媒处理组为对照计算最大表达百分比，Student’s t检验，p≤0.05） [1] 8. 银屑病皮肤活检样本（3-4mm打孔活检）在角质化培养基中用10 μM GSK2981278处理12–14小时（0.2% DMSO为对照）后，促炎细胞因子水平显著降低（相对DMSO对照组的抑制百分比，配对t检验，p≤0.01） [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
GSK2981278（1% 软性；外用；3 天）可减少皮肤修复和发红，皮肤厚度减少 23%。 GSK2981278 对浣熊模型的依赖 [1]。
1. 咪喹莫特（IMQ）诱导的小鼠银屑病模型中，局部涂抹1% GSK2981278软膏可显著降低表皮增厚程度（每组6–9只小鼠的平均表皮厚度，Student’s t检验，p≤0.05），并减轻皮肤炎症（IMQ处理第9天背部皮肤H&E染色），效果优于安慰剂软膏 [1] 2. 向IMQ诱导的银屑病小鼠局部涂抹1%或0.1% GSK2981278的60:40乙醇水溶液，可显著降低IMQ处理第3天和第9天皮肤组织中局部促炎细胞因子的表达（每组6–9只小鼠的均值±标准误，Student’s t检验，p≤0.05/p≤0.01） [1] |
| 酶活实验 |
1. RORγ介导的RORE报告基因实验：将稳定转染pGL4-27-5xRORE（RORE依赖的荧光素酶报告质粒）的CHO Tet-on细胞用不同浓度的GSK2981278处理（DMSO为溶媒对照）；检测荧光素酶活性以计算RORE依赖激活的抑制百分比，并通过基于cAMP的细胞活力实验排除非特异性细胞毒性 [1]
2. IL-17启动子激活实验：Jurkat细胞共转染对照质粒或人il17启动子报告质粒后，用GSK2981278处理（DMSO为对照）；检测荧光素酶活性以评估il17启动子激活的抑制作用，采用Student’s t检验分析统计学差异 [1] 3. RORγ转录活性实验（哺乳动物单杂交/双杂交）：Jurkat细胞共转染对照质粒或RORγ特异性报告质粒（单杂交/双杂交系统）后，用GSK2981278或溶媒处理；检测报告基因活性以评估RORγ转录活性的抑制效果 [1] 4. RORγ与IL-17启动子结合的ChIP-qPCR实验：转染pCMV10-3xFlag-RORγ的Jurkat细胞用GSK2981278或溶媒处理后交联，用抗Flag抗体免疫沉淀；通过qPCR定量RORγ与il17启动子区域的结合量，采用Student’s t检验分析统计学差异 [1] |
| 细胞实验 |
1. Jurkat细胞IL-17 mRNA表达实验：Jurkat细胞转染pCMV10-3xFlag-RORγ质粒后，用/不用GSK2981278刺激24小时；提取总RNA，通过qRT-PCR定量il17 mRNA水平（DMSO为对照），采用Student’s t检验分析统计学差异 [1]
2. 人皮肤外植体sRICA实验：人皮肤外植体培养≥4天（H&E染色验证组织完整性）；外植体预先用10 μM GSK2981278或DMSO处理1天，再经Th17极化条件刺激24–48小时；提取总RNA，通过qRT-PCR检测促炎细胞因子转录水平（基于3次独立实验计算最大刺激百分比，Student’s t检验分析显著性） [1] 3. 离体人皮肤Franz Cell实验：人皮肤样本置于Franz Cell小室培养48小时；零时相将GSK2981278局部涂抹于干燥皮肤表面，24小时后对皮肤驻留免疫细胞进行Th17极化；48小时收取皮肤组织，提取总RNA，通过qRT-PCR定量il17a/il17f基因表达（以溶媒对照组为参照计算最大表达百分比，Student’s t检验分析显著性） [1] 4. 银屑病皮肤活检实验：银屑病皮肤活检样本（3-4mm打孔）在Unisol缓冲液中隔夜运输后，置于角质化培养基中，用10 μM GSK2981278或0.2% DMSO处理12–14小时（无外源性刺激）；检测细胞因子水平，计算相对DMSO对照组的抑制百分比（配对t检验分析显著性） [1] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： BALB/c JByRj雌性小鼠（研究开始时8周龄；咪喹莫特（IMQ）小鼠模型）[1]
剂量： 1% 给药途径： 软膏；局部用药；三天 实验结果： 皮肤发红和鳞屑减少，增生减少，表皮厚度减少23%。 1. 咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型（软膏制剂）：BALB/c小鼠局部涂抹安慰剂软膏或1%的GSK2981278软膏，并联合咪喹莫特（银屑病诱导）或凡士林（赋形剂对照）；背部皮肤每日涂抹，持续9天（咪喹莫特治疗的第9天）；在研究终点，对背部皮肤进行成像，进行苏木精-伊红染色，并测量每组 6-9 只小鼠的平均表皮厚度 [1] 2. 咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型（乙醇：水溶液）：用咪喹莫特诱导银屑病的 BALB/c 小鼠局部涂抹 1% 或 0.1% 的葛兰素史克 2981278（GSK2981278）的 60:40 乙醇：水溶液（安慰剂溶液作为对照）；在咪喹莫特治疗的第 3 天和第 9 天收集皮肤组织（每组 6-9 只小鼠）；通过 qRT-PCR 检测促炎细胞因子基因表达（平均值 ± 标准误，采用 Student's t 检验进行显著性检验）[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
GSK-2981278 正在临床试验 NCT03004846（一项针对斑块状银屑病患者的 GSK2981278 软膏研究）中进行研究。
1. GSK2981278 是一种新型、高效且选择性的 RORγ 反向激动剂小分子，开发用于局部治疗轻度至中度银屑病 [1] 2. 银屑病是一种由 IL-17 家族细胞因子驱动的慢性炎症性皮肤病（由 Th17 细胞的主要调节因子 RORγt 调节）；靶向IL-17的生物制剂疗效显著，但无法穿透角质层，因此小分子RORγ抑制剂成为一种很有前景的局部用药替代方案[1] 3. GSK2981278在离体银屑病皮损中显示出靶点结合能力，并在人体皮肤（靶组织）中表现出强效活性，同时保持皮肤屏障完整性[1] 4. GSK2981278于2015年末进入轻度至中度银屑病的临床试验，临床前数据支持其通过局部给药具有类似生物制剂的疗效[1] |
| 分子式 |
C25H35NO5S
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|---|---|---|
| 分子量 |
461.614106416702
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| 精确质量 |
461.223
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| 元素分析 |
C, 65.05; H, 7.64; N, 3.03; O, 17.33; S, 6.95
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| CAS号 |
1474110-21-8
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
89875987
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
622.6±65.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
330.3±34.3 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.9 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.564
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| LogP |
4
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| tPSA |
84.4
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
10
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| 重原子数目 |
32
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| 分子复杂度/Complexity |
635
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
S(C1C=CC(=C(CO)C=1)OCC1CCOCC1)(N(C1C=CC(CC)=CC=1)CC(C)C)(=O)=O
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| InChi Key |
LZLBRISQTJVZNP-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H35NO5S/c1-4-20-5-7-23(8-6-20)26(16-19(2)3)32(28,29)24-9-10-25(22(15-24)17-27)31-18-21-11-13-30-14-12-21/h5-10,15,19,21,27H,4,11-14,16-18H2,1-3H3
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| 化学名 |
N-(4-ethylphenyl)-3-(hydroxymethyl)-N-(2-methylpropyl)-4-(oxan-4-ylmethoxy)benzenesulfonamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.42 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.42 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.42 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1663 mL | 10.8317 mL | 21.6633 mL | |
| 5 mM | 0.4333 mL | 2.1663 mL | 4.3327 mL | |
| 10 mM | 0.2166 mL | 1.0832 mL | 2.1663 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Hexyl 4-hydroxybenzoate
RORγ inverse agonist 2
ROR1-IN-4
RORγt inverse agonist 36
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COA
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