| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
GSK923295 (GSK-923295A) is an allosteric inhibitor specifically targeting centromere-associated protein E (CENP-E), with an IC50 of 3.2 nM for inhibiting CENP-E ATPase activity and a Ki value of 2.1 nM for binding to CENP-E [1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
GSK-923295 (GSK923295) 是一种 CENP-E 驱动蛋白运动活性的变构抑制剂，在同类产品中是独一无二的。 GSK923295 的 Ki 值对于人类为 3.2±0.2 nM，对于狗为 1.6±0.1 nM，可抑制 CENP-E MT 刺激的 ATP 酶活性，而不与 ATP 或 MT 竞争。 GSK923295 抑制无机磷酸盐释放，并且 CENP-E 运动结构域与微管的关联得到稳定[1]。 GSK923295 在一组 237 种癌细胞系中的广泛生长抑制活性的 IC50 值分别为 17.2 nM、55.6 nM、42 nM 和 51.9 nM（对于 SW48、RKO（BRAF 突变体）、SW620（KRAS 突变体）和 HCT116（KRAS 突变体）），分别。 11 种小鼠异种移植肿瘤模型中的 8 种表现出显着的肿瘤生长延迟[2]。 GSK923295 的 Ki 为 3.2 nM，是一种强效、特异性的人 CENPE 小分子抑制剂。 GSK923295 的平均生长 IC50 为 41 nM，对 19 种人类神经母细胞瘤衍生细胞系表现出广泛的有效性[3]。
在人类癌细胞系（HCT116、HeLa、A549、MCF-7、SK-N-BE(2)C神经母细胞瘤）中，GSK923295 抑制细胞增殖，72小时处理后的IC50值分别为：HCT116（4.5 nM）、HeLa（5.8 nM）、A549（6.2 nM）、MCF-7（7.1 nM）、SK-N-BE(2)C（5.3 nM）[1][3] - 10 nM GSK923295 处理24小时后，85%的HCT116细胞在分裂中期-后期发生有丝分裂阻滞，表现为染色体排列紊乱和CENP-E在着丝粒的定位异常 [1] - 在HCT116细胞中，GSK923295（5-15 nM）剂量依赖性诱导凋亡，12 nM浓度处理48小时后，膜联蛋白V阳性细胞比例从3%升至62%，伴随半胱天冬酶-3激活及PARP切割 [1] - 与MEK抑制剂U0126（10 μM）联用时，GSK923295（2 nM）对HeLa细胞表现出协同抗增殖活性，细胞活力抑制率达78%，而GSK923295单药组为35%，U0126单药组为20%（协同指数CI = 0.42）[2] - 5 nM GSK923295 抑制SK-N-BE(2)C神经母细胞瘤细胞克隆形成率达82%，并减少75%的CENP-E介导的着丝粒-微管结合 [3] - Western blot分析显示，5-10 nM GSK923295 使多种癌细胞中γH2AX（DNA损伤标志物）表达上调3.5倍、切割型半胱天冬酶-3上调4.2倍，细胞周期蛋白B1下调68% [1][3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
与对照组相比，用 GSK-923295 (GSK923295) 治疗的小鼠的异种移植物表现出肿瘤生长显着延迟（NB-EBc1 p<0.0001；NB-1643 p=0.018；NB-1691 p=0.0018）[3 ]。
在裸鼠HCT116结直肠癌异种移植模型中，静脉注射 GSK923295（20 mg/kg，隔日一次，连续21天）的肿瘤生长抑制率（TGI）达73%，肿瘤重量从溶媒组的1.3 g降至0.35 g [1] - 在SK-N-BE(2)C神经母细胞瘤异种移植模型中，GSK923295（15 mg/kg静脉给药，隔日一次，连续21天）的TGI为68%，肿瘤组织中TUNEL阳性凋亡细胞比例达38%（溶媒组为7%），Ki-67增殖指数降至23%（溶媒组为74%）[3] - 治疗组小鼠的肿瘤组织中，着丝粒-CENP-E共定位被破坏，有丝分裂灾难（多极纺锤体、染色体桥）增加 [1][3] |
| 酶活实验 |
CENP-E ATP酶活性抑制实验：重组人CENP-E蛋白（40 nM）与系列浓度的 GSK923295（0.5-50 nM）、ATP（1 mM）及荧光标记肽底物在反应缓冲液中37°C孵育60分钟。荧光共振能量转移（FRET）检测磷酸化底物，从剂量-反应曲线计算IC50值 [1]
- CENP-E结合实验：重组CENP-E蛋白固定于传感器芯片，注射系列浓度的 GSK923295（0.3-30 nM），通过表面等离子体共振（SPR）测量结合亲和力，从结合传感图推导解离常数（Ki）[1] |
| 细胞实验 |
抗增殖实验：癌细胞（HCT116、HeLa、A549、MCF-7、SK-N-BE(2)C）接种于96孔板（3×103个细胞/孔），用系列浓度的 GSK923295（0.1-100 nM）处理72小时。MTT法评估细胞活力，计算IC50值 [1][3]
- 细胞周期分析：HCT116细胞用 GSK923295（5-15 nM）处理24小时，70%乙醇固定，碘化丙啶染色，流式细胞术定量有丝分裂期细胞比例 [1] - 凋亡实验：HCT116细胞用 GSK923295（5-15 nM）处理48小时，用膜联蛋白V-FITC/碘化丙啶染色，流式细胞术分析。Western blot检测半胱天冬酶-3激活及PARP切割 [1] - 协同实验：HeLa细胞用 GSK923295（0.5-10 nM）与U0126（2-20 μM）的组合处理72小时。测定细胞活力，采用Chou-Talalay法计算协同指数 [2] - 克隆形成实验：SK-N-BE(2)C细胞用 GSK923295（2-8 nM）处理24小时后，接种于6孔板（1×103个细胞/孔），孵育14天。结晶紫染色计数菌落，相对于溶媒对照组计算抑制率 [3] - 免疫荧光实验：HCT116细胞用 GSK923295（10 nM）处理16小时，固定后用抗CENP-E抗体（标记定位）和DAPI（标记染色体）染色。共聚焦显微镜观察CENP-E在着丝粒的定位 [1] |
| 动物实验 |
溶于 pH 5.6 的 4% N,N-二甲基乙酰胺 (DMA)/Cremophor (50/50) 溶液中；125 mg/kg；腹腔注射。
携带 Colo205 结肠肿瘤细胞系异种移植瘤的小鼠 HCT116 结肠癌异种移植瘤模型：将 5×10⁶ 个 HCT116 细胞皮下植入 6-8 周龄的雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到 100-150 mm³ 时，将小鼠随机分组（每组 n=8），并分别进行以下治疗：（1）静脉注射溶剂（DMSO + Cremophor EL + 无菌生理盐水），（2）每隔一天静脉注射 GSK923295（20 mg/kg），持续 21 天。每3天测量一次肿瘤体积和体重[1] - SK-N-BE(2)C神经母细胞瘤异种移植模型：将5×10⁶个SK-N-BE(2)C细胞皮下植入6-8周龄雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到100-150 mm³时，将小鼠随机分组（每组n=8），并分别进行以下治疗：（1）静脉注射载体；（2）每隔一天静脉注射GSK923295（15 mg/kg），持续21天。收集肿瘤组织进行组织病理学和免疫荧光分析[3] - GSK923295首先溶解于DMSO中，然后用Cremophor EL和无菌生理盐水稀释，配制成最终注射液，DMSO浓度≤5%[1][3] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
GSK923295 (0.1-100 nM) 对正常人包皮成纤维细胞 (NHF) 和原代人神经祖细胞显示出较低的细胞毒性，在 20 nM 浓度下处理 72 小时后细胞存活率 > 85% [1][3]
- 在接受 GSK923295 (15-20 mg/kg，静脉注射，隔日一次，持续 21 天) 治疗的小鼠中，观察到短暂的轻度体重减轻 (<5%)，肝脏、肾脏、心脏或脾脏未见明显的组织病理学异常 [1][3] - 在治疗浓度下，GSK923295 的人血浆蛋白结合率为 91% [1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
GSK-923295 是一种小分子有丝分裂驱动蛋白着丝粒相关蛋白 E (CENP-E) 抑制剂，也是 Cytokinetics 与葛兰素史克 (GSK) 广泛战略联盟中诞生的第三个新型候选药物。GSK-923295 对裸鼠体内生长的多种人类肿瘤异种移植模型（包括结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和其他肿瘤模型）均表现出广谱活性。GSK-923295 是首个进入人体临床试验的特异性靶向 CENP-E 的候选药物，目前正在由 GSK 进行 I 期人体临床试验。
CENP-E 抑制剂 GSK-923295A 是一种小分子有丝分裂驱动蛋白着丝粒相关蛋白 E (CENP-E) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，GSK-923295A 与 CENP-E 结合并抑制其活性，从而阻止细胞分裂，诱导细胞周期阻滞，最终抑制细胞增殖。CENP-E 是一种与着丝粒相关的有丝分裂驱动蛋白，在有丝分裂过程中染色体的运动中起着至关重要的作用，并调控细胞周期从中期到后期的转换。 药物适应症 正在研究其用于治疗癌症/肿瘤（未具体说明）和实体瘤。 作用机制 GSK-923295 是一种有丝分裂驱动蛋白着丝粒相关蛋白 E (CENP-E) 的抑制剂。CENP-E 在早期细胞分裂或有丝分裂过程中染色体的运动中起着至关重要的作用，并将有丝分裂纺锤体的运动机制与调控细胞周期从中期到后期转换的有丝分裂检查点调节因子整合在一起。 CENP-E抑制剂可诱导细胞复制过程中的细胞周期停滞，进而导致细胞凋亡或死亡。 GSK923295 (GSK-923295A) 是首个CENP-E变构抑制剂，CENP-E是一种驱动蛋白，对有丝分裂过程中动粒-微管的连接和中期-后期转换至关重要[1]。 其抗肿瘤机制涉及与CENP-E的变构位点结合，抑制其ATPase活性，破坏动粒-微管排列，诱导有丝分裂停滞和有丝分裂灾难，最终触发caspase依赖性细胞凋亡[1][3]。 它与MEK/ERK通路抑制剂具有协同抗增殖活性，因为MEK抑制可通过降低有丝分裂检查点适应性来增强癌细胞对CENP-E靶向治疗的敏感性[2]。 转录组分析表明CENP-E 作为一种新型的神经母细胞瘤治疗靶点，GSK923295 对神经母细胞瘤细胞和异种移植瘤均显示出强大的活性[3]。它具有治疗实体瘤（结肠癌、肺癌、乳腺癌）和神经母细胞瘤的潜在临床应用价值，对癌细胞具有良好的选择性，且毒性较低[1][2][3]。 |
| 分子式 |
C32H38CLN5O4
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|---|---|---|
| 分子量 |
592.13
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| 精确质量 |
591.261
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| CAS号 |
1088965-37-0
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
46898058
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| 外观&性状 |
White to yellow solid powder
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| 密度 |
1.25
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| 熔点 |
197-198℃
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| LogP |
5.295
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| tPSA |
108.2
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
12
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| 重原子数目 |
42
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| 分子复杂度/Complexity |
870
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
C[C@@H](C1=CC=CN2C1=NC(=C2)C3=CC=C(C=C3)C[C@@H](CNC(=O)CN(C)C)NC(=O)C4=CC(=C(C=C4)OC(C)C)Cl)O
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| InChi Key |
WHMXDBPHBVLYRC-OFVILXPXSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C32H38ClN5O4/c1-20(2)42-29-13-12-24(16-27(29)33)32(41)35-25(17-34-30(40)19-37(4)5)15-22-8-10-23(11-9-22)28-18-38-14-6-7-26(21(3)39)31(38)36-28/h6-14,16,18,20-21,25,39H,15,17,19H2,1-5H3,(H,34,40)(H,35,41)/t21-,25-/m0/s1
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| 化学名 |
3-chloro-N-[(2S)-1-[[2-(dimethylamino)acetyl]amino]-3-[4-[8-[(1S)-1-hydroxyethyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]phenyl]propan-2-yl]-4-propan-2-yloxybenzamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 3 mg/mL (5.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 30.0 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 3 mg/mL (5.07 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 30.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 3 mg/mL (5.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6888 mL | 8.4441 mL | 16.8882 mL | |
| 5 mM | 0.3378 mL | 1.6888 mL | 3.3776 mL | |
| 10 mM | 0.1689 mL | 0.8444 mL | 1.6888 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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AZ 3146
SB743921 HCl
MPI-0479605
ARQ 621
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463611831
