GSK923295 (GSK-923295A)

GSK-923295 (GSK923295) 是一种 CENP-E 驱动蛋白运动活性的变构抑制剂，在同类产品中是独一无二的。 GSK923295 的 Ki 值对于人类为 3.2±0.2 nM，对于狗为 1.6±0.1 nM，可抑制 CENP-E MT 刺激的 ATP 酶活性，而不与 ATP 或 MT 竞争。 GSK923295 抑制无机磷酸盐释放，并且 CENP-E 运动结构域与微管的关联得到稳定[1]。 GSK923295 在一组 237 种癌细胞系中的广泛生长抑制活性的 IC50 值分别为 17.2 nM、55.6 nM、42 nM 和 51.9 nM（对于 SW48、RKO（BRAF 突变体）、SW620（KRAS 突变体）和 HCT116（KRAS 突变体）），分别。 11 种小鼠异种移植肿瘤模型中的 8 种表现出显着的肿瘤生长延迟[2]。 GSK923295 的 Ki 为 3.2 nM，是一种强效、特异性的人 CENPE 小分子抑制剂。 GSK923295 的平均生长 IC50 为 41 nM，对 19 种人类神经母细胞瘤衍生细胞系表现出广泛的有效性[3]。

与对照组相比，用 GSK-923295 (GSK923295) 治疗的小鼠的异种移植物表现出肿瘤生长显着延迟（NB-EBc1 p<0.0001；NB-1643 p=0.018；NB-1691 p=0.0018）[3 ]。

[1]. Antitumor activity of an allosteric inhibitor of centromere-associated protein-E. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Mar 30;107(13):5839-44.

[2]. Mitogen-activated protein kinase (MEK/ERK) inhibition sensitizes cancer cells to centromere-associated protein E (CENP-E) inhibition. Int J Cancer. 2013 Feb 1;132(3):E149-57.

[3]. Serial transcriptome analysis and cross-species integration identifies centromere-associated protein E as a novel neuroblastoma target. Cancer Res. 2010 Apr 1;70(7):2749-58.

GSK-923295 is a small-molecule inhibitor of the mitotic kinesin centromere-associated protein E (CENP-E), and the third novel drug candidate to arise from Cytokinetics' broad strategic alliance with GlaxoSmithKline (GSK). GSK-923295 demonstrated a broad spectrum of activity against a range of human tumor xenografts grown in nude mice, including models of colon, breast, ovarian, lung and other tumors. GSK-923295 is the first drug candidate to enter human clinical trials that specifically targets CENP-E and is currently in Phase I human clinical trials being conducted by GSK.
CENP-E Inhibitor GSK-923295A is a small-molecule inhibitor of the mitotic kinesin centromere-associated protein E (CENP-E), with potential antineoplastic activity. Upon administration, GSK-923295A binds to and inhibits CENP-E, thereby preventing cell division, inducing cell cycle arrest, and ultimately leading to an inhibition of cell proliferation. CENP-E, a kinetochore-associated mitotic kinesin, plays an essential role in chromosome movement during mitosis and regulates cell-cycle transition from metaphase to anaphase.

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Drug Indication
Investigated for use/treatment in cancer/tumors (unspecified) and solid tumors.

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Mechanism of Action
GSK-923295 is an inhibitor of the mitotic kinesin centromere-associated protein E (CENP-E). CENP-E plays an essential role in chromosome movement during early cell division or mitosis and integrates mitotic spindle mechanics with regulators of the mitotic checkpoint regulating cell-cycle transition from metaphase to anaphase. Inhibition of CENP-E induces cell cycle arrest during cell duplication leading to subsequent apoptosis or cell death.

C32H38CLN5O4

592.13

591.261

1088965-37-0

46898058

White to yellow solid powder

1.25

197-198℃

5.295

108.2

3

6

12

42

870

2

C[C@@H](C1=CC=CN2C1=NC(=C2)C3=CC=C(C=C3)C[C@@H](CNC(=O)CN(C)C)NC(=O)C4=CC(=C(C=C4)OC(C)C)Cl)O

WHMXDBPHBVLYRC-OFVILXPXSA-N

InChI=1S/C32H38ClN5O4/c1-20(2)42-29-13-12-24(16-27(29)33)32(41)35-25(17-34-30(40)19-37(4)5)15-22-8-10-23(11-9-22)28-18-38-14-6-7-26(21(3)39)31(38)36-28/h6-14,16,18,20-21,25,39H,15,17,19H2,1-5H3,(H,34,40)(H,35,41)/t21-,25-/m0/s1

3-chloro-N-[(2S)-1-[[2-(dimethylamino)acetyl]amino]-3-[4-[8-[(1S)-1-hydroxyethyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]phenyl]propan-2-yl]-4-propan-2-yloxybenzamide

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 3 mg/mL (5.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 30.0 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 3 mg/mL (5.07 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 30.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 3 mg/mL (5.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 30.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。