| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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描述：IAXO-102 是一种新型强效的 TLR4 拮抗剂，具有抗炎作用。它抑制 MAPK 和 p65 NF-κB 的磷酸化，从而下调 TLR4 及其依赖性促炎蛋白的表达。
| 靶点 |
Toll-like receptor 4 (TLR4) [1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
IAXO-102 (1–10 μM) 可抑制人血管内皮细胞 (HUVEC) 中 p65 NF-κB 和 MAPK 的磷酸化长达两小时 [1]。IAXO-102 (10 μM) 可抑制 HUVEC 长达 17 小时。
IAXO-102（浓度高达 10 μM）不影响 HUVEC 的活力，但浓度为 20 μM 时，HUVEC 的活力显著降低（MTT 检测）。 [1] 用IAXO-102（1-10 μM，1 小时）预处理 HUVEC 细胞，可显著抑制 LPS 刺激（100 ng/ml，1 小时）后 JNK、p38、ERK 和 p65 NF-κB 的磷酸化，且呈浓度依赖性，在 10 μM 时抑制作用最强，在 1 μM 时抑制作用较弱（Western blot 分析）。[1] 在用IAXO-102（10 μM，1 小时）预处理 HUVEC 细胞后，再用 LPS（100 ng/ml，16 小时）处理，对人炎症抗体芯片（40 种促炎蛋白）进行半定量分析显示，LPS 上调了 40 种蛋白中的 20 种，而 IAXO-102 抑制了 20 种 LPS 诱导的促炎蛋白中的 17 种的表达。 [1] ELISA验证证实，IAXO-102显著抑制了LPS诱导的HUVEC细胞中MCP-1和IL-8的产生。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
IAXO-102（3 mg/kg/天，皮下注射，持续28天）可显著延缓血管紧张素II引起的主动脉扩张[1]。在血管紧张素II灌注的ApoE缺陷小鼠中，IAXO-102（3 mg/kg/天，皮下注射，溶于Lipodisq™，持续72小时）显著抑制了胸主动脉、肾上主动脉和肾下主动脉区域血管紧张素II刺激的JNK、ERK和p65 NF-κB磷酸化（Western blot分析）。[1]免疫印迹结果显示，IAXO-102治疗显著下调了肾上主动脉区域的TLR4表达（血管紧张素II灌注后该区域TLR4表达上调）。 [1] 在同一模型中，IAXO-102 显著抑制了小鼠主动脉三个区域中 MIP-1γ 的产生（ELISA）。[1] 对小鼠炎症抗体芯片（40 种蛋白）的半定量分析表明，血管紧张素 II 输注上调了 40 种促炎蛋白中的 22 种，而 IAXO-102 预处理抑制了其中 22 种蛋白中的 14 种。[1] 在一项为期 28 天的研究中，IAXO-102（3 mg/kg/天，皮下注射）显著延缓了血管紧张素 II 诱导的主动脉直径增加：IAXO-102 组的主动脉直径为 1.055 ± 0.081 mm，而阳性对照组为 1.865 ± 0.501 mm（p<0.001）。 IAXO-102 完全消除了主动脉破裂（0% vs 血管紧张素 II 组的 30%），将动脉瘤发生率降低至 30%（血管紧张素 II 组为 86%），并提高了小鼠的存活率。[1]
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| 细胞实验 |
Western Blot 分析[1]
细胞类型： 人脐静脉内皮细胞 (HUVEC) 测试浓度： 1-10 µM 孵育时间： 预处理 1 小时，然后 1] LPS 诱导促炎蛋白 MCP-1 和 IL-8 的产生。之后暴露于 LPS (100 ng/mL) 1 小时。 实验结果： LPS 刺激的 MAPK/p65nF-KB 磷酸化显著受到抑制。 HUVEC（传代 3-5 代）在预先涂有 1% 黏附因子的 25 cm² 培养瓶中，于 37°C、5% CO2 条件下，在内皮细胞生长培养基中培养。处理组先用IAXO-102（0-10 μM）预处理HUVEC 1小时，然后用LPS（100 ng/ml）处理1小时或16小时。采用MTT法检测细胞活力：将细胞（96孔板每孔10,000个细胞）与IAXO-102（0-20 μM）和LPS（100 ng/ml）共同孵育24小时，细胞活力以未处理对照组的百分比表示。 [1] 对于蛋白质印迹分析，将细胞裂解液（20 μg 蛋白）在 10% SDS-PAGE 凝胶上进行分离，然后转移至 PVDF 膜上。室温下，用含 5% 脱脂奶粉的 TBS/0.1% Tween-20 溶液封闭 1 小时。随后，将膜与针对磷酸化 JNK、磷酸化 p38、磷酸化 ERK、磷酸化 p65 NF-κB 和 TLR4 的一抗（用含 1% 脱脂奶粉的 TBS 溶液以 1:1000 的比例稀释）于 4°C 孵育过夜。洗涤后，将膜与 HRP 标记的二抗于室温孵育 1 小时，并用化学发光底物显色。以肌动蛋白作为上样对照进行密度分析。 [1] 对于炎症抗体芯片，根据制造商的说明，将肾上主动脉节段的组织蛋白裂解物（20 μg）或细胞裂解物在包含 40 种促炎蛋白的芯片上进行半定量分析：将膜与蛋白裂解物孵育，然后与生物素标记的抗体孵育，再与链霉亲和素-HRP 偶联抗体孵育，并观察免疫反应性。[1] 对于 ELISA，使用 ELISA 试剂盒，按照制造商的说明，检测人 MCP-1 和 IL-8（来自细胞裂解物）或小鼠 MIP-1γ（来自组织裂解物，20 μg 蛋白）；使用微孔板读数仪在 450 nm 处测量吸光度。[1] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 6月龄ApoE−/−/C57Bl6[1]
剂量： 3 mg/kg/天 给药途径： 皮下注射，持续28天 实验结果： 显著延缓血管紧张素II诱导的主动脉直径增大。 所有动物实验均已获得伦敦大学圣乔治学院当地动物研究伦理审查委员会的批准，并符合英国政府内政部的相关规定（ASPA 1986；项目许可证PPL70/7560）。实验采用雄性ApoE纯合缺陷小鼠（6月龄，体重37.2克±3.5克）。在吸入麻醉（2-3%异氟烷与50%氧气和50%一氧化二氮混合）下，通过植入的渗透泵输注血管紧张素II（1 μg/min/kg）诱导腹主动脉瘤（AAA）。进行了两项体内实验：分别于第3天（用于蛋白质分析，每组n=4）和第28天（用于主动脉直径测量，血管紧张素II组n=10，假手术组n=6）处死动物。小鼠采用随机数字分配法分组。在实验期间（3天或28天），每天同一时间（中午12:00）皮下注射IAXO-102（3 mg/kg/天，溶于50 μl Lipodisq™）或载体对照（50 μl Lipodisq™）。在为期3天的实验中，分别于72小时制备胸主动脉、肾上主动脉和肾下主动脉的组织样本，并分析可溶性蛋白。在为期28天的实验中，采用计算机辅助测微法测量主动脉最大直径。小鼠使用致死剂量的麻醉剂（100 mg/0.2 mg/kg氯胺酮/美托咪定）处死，经心脏穿刺放血，并在4°C下进行蛋白酶抑制剂辅助的心脏再灌注（仅限3天实验）。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在ApoE缺陷型C57BL/6小鼠中，皮下注射IAXO-102-FITC（1和3 mg/kg）后进行的药代动力学研究表明，1 mg/kg剂量下信号稳定长达24小时，3 mg/kg剂量下信号稳定长达72小时。24小时后，IAXO-102-FITC存在于膀胱、小肠和大肠中，肾脏和肝脏中也有少量分布。对动物血液进行FACS分析表明，IAXO-102-FITC主要与单核细胞结合，而不与淋巴细胞或粒细胞结合。[1]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在 HUVEC 细胞中，浓度高达 10 μM 的 IAXO-102 对细胞活力没有影响，但浓度为 20 μM 时，MTT 检测结果显示 IAXO-102 显著降低了 HUVEC 细胞的活力（用 100 ng/ml LPS 处理或不处理 24 小时）。[1]
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
IAXO-102 最初被设计用于阻断 TLR4/CD14 相互作用，它可能促进 TLR4 的内吞和降解，而非影响 TLR4 基因表达。[1] IAXO-102 可阻断不同 TLR4 配体诱导的 TLR4 信号通路：在 HUVEC 细胞中，它可阻断 LPS 诱导的 TLR4 信号通路；在 HUVEC 细胞中，它可部分下调低氧化 LDL 和透明质酸小片段诱导的 TLR4 信号通路（未发表数据见文稿）。[1] IAXO-102 的设计初衷是阻断 TLR4/CD14 相互作用，这或许可以解释其广泛的生化特性，因为与物种特异性 TLR4 阻断抗体不同，它可同时阻断人和小鼠的 TLR4 信号通路。 [1]
本研究首次证明，TLR4拮抗剂IAXO-102能有效阻断血管炎症，从而抑制实验性腹主动脉瘤（AAA）的发展，提示其具有治疗动脉瘤的潜在应用价值。[1] |
| 分子式 |
C35H71NO5
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|---|---|
| 分子量 |
585.941951990128
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| 精确质量 |
585.533
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| CAS号 |
1115270-63-7
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| PubChem CID |
25222900
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
12.1
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| tPSA |
83.2
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
30
|
| 重原子数目 |
41
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| 分子复杂度/Complexity |
537
|
| 定义原子立体中心数目 |
5
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| SMILES |
O1[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1CN)O)OCCCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCCCCCC)OC
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| InChi Key |
DJVFNDPRLMVKKO-KJQSSVQNSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C35H71NO5/c1-4-6-8-10-12-14-16-18-20-22-24-26-28-39-33-32(37)31(30-36)41-35(38-3)34(33)40-29-27-25-23-21-19-17-15-13-11-9-7-5-2/h31-35,37H,4-30,36H2,1-3H3/t31-,32-,33+,34-,35+/m1/s1
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| 化学名 |
(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(aminomethyl)-6-methoxy-4,5-di(tetradecoxy)oxan-3-ol
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
Ethanol : ~50 mg/mL (~85.33 mM)
DMSO : ~5 mg/mL (~8.53 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 0.83 mg/mL (1.42 mM) (饱和度未知) in 10% EtOH + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 8.3 mg/mL 澄清 EtOH 储备液加入400 μL PEG300 中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 0.83 mg/mL (1.42 mM) (饱和度未知) in 10% EtOH + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 8.3 mg/mL 澄清乙醇储备液添加到 900 μL 玉米油中并充分混合。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7067 mL | 8.5333 mL | 17.0666 mL | |
| 5 mM | 0.3413 mL | 1.7067 mL | 3.4133 mL | |
| 10 mM | 0.1707 mL | 0.8533 mL | 1.7067 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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