Ifosfamide   中文名称: 异环磷酰胺

DNA Alkylator
DNA (alkylation and cross-linking; IC50 for human tumor cell lines: 20-100 μM, varies by cell type and exposure time) [1]
- DNA replication and transcription (inhibition via DNA adduct formation) [2]

Ifosfamide (50 mM) 增加肝细胞中 CYP3A4、CYP2C8 和 CYP2C9 蛋白水平，从而提高培养肝细胞中自身的 4-羟基化率。异环磷酰胺仅在一种人肝细胞培养物中诱导 CYP3A4，该培养物除了更广泛表达的 CYP3A4 之外还含有多态性表达的 CYP3A5。异环磷酰胺是一种前药，在肝脏中通过细胞色素 P450 混合功能氧化酶代谢为活性烷基化化合物异磷酰胺芥子。异环磷酰胺在小细胞肺癌、儿科实体瘤、非霍奇金和霍奇金淋巴瘤以及卵巢癌中产生了良好的缓解率。稳定转染 CYP2B1 后，异环磷酰胺对 MCF-7 细胞具有高度细胞毒性，但对亲代肿瘤细胞或表达 β-半乳糖苷酶的 MCF-7 转染子没有毒性，这种细胞毒性可以被 CYP2B1 抑制剂甲替拉酮明显阻断。小梁结构分析显示，异环磷酰胺与唑来膦酸联合使用比单独使用每种药物在预防肿瘤复发、改善组织修复和增加骨形成方面更有效。

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72小时暴露后，抑制人非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系（A549、H460）增殖，IC50分别为35 μM和42 μM；诱导G2/M期细胞周期阻滞和凋亡，表现为caspase-3活性升高和膜联蛋白V染色阳性[1]
- 72小时处理对人卵巢癌细胞系SKOV3具有抗增殖活性，IC50为28 μM；50 μM浓度下克隆形成效率较未处理对照组降低65%[3]
- 抑制人乳腺癌细胞系MCF-7的DNA合成；100 μM处理24小时后，因DNA交联导致[3H]-胸腺嘧啶掺入量减少80%[2]
- 对顺铂耐药人膀胱癌细胞系T24具有细胞毒性，IC50为60 μM；与维生素E联合使用时活性增强，IC50降至32 μM[5]

腹腔注射异环磷酰胺（100 mg/kg、200 mg/kg 和 400 mg/kg）可引起小鼠膀胱湿重和伊文思蓝外渗的剂量依赖性增加。异环磷酰胺显示小鼠广泛性膀胱炎，其特征是急性炎症，伴有血管充血、水肿、出血和纤维蛋白沉积、中性粒细胞浸润和上皮剥脱。异环磷酰胺对细胞质中的诱导型一氧化氮合酶表现出强烈的反应性，并且在苏木精和伊红染色中显示出强烈的弥漫性坏死。

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抑制裸鼠A549 NSCLC异种移植瘤生长；每周静脉注射（i.v.）150 mg/kg，持续4周，肿瘤生长抑制率（TGI）达70%（相较于溶媒对照组）[1]
- 抑制裸鼠人卵巢癌SKOV3异种移植瘤进展；每3天腹腔注射（i.p.）200 mg/kg，持续3个周期，肿瘤体积缩小65%，中位生存期延长12天[3]
- 在大鼠原位膀胱癌模型中展现抗肿瘤活性；每周静脉注射100 mg/kg，持续3周，膀胱肿瘤重量降低58%，淋巴结转移灶减少[5]

制备人肝微粒体以评估异环磷酰胺的代谢激活；将微粒体与10-100 μM 异环磷酰胺、NADPH再生系统和谷胱甘肽（GSH）在37°C下孵育60分钟；通过高效液相色谱（HPLC）定量活性代谢产物（异磷酰胺芥、丙烯醛）；测定细胞色素P450（CYP）3A4和2B6依赖性代谢速率[2]
- 检测异环磷酰胺代谢产物的DNA交联活性；将小牛胸腺DNA与微粒体激活的异环磷酰胺（相当于50 μM母药）在37°C下孵育2小时；通过琼脂糖凝胶电泳分离交联DNA与单链DNA；采用光密度法量化交联效率[2]

使用含有 2 毫升的培养基将 4 × 10 4 细胞接种到 3 cm 培养皿中。当达到终浓度时，第二天添加 0 至 5 mM 异环磷酰胺。除去培养基并用 PBS 清洁细胞并进行计数或染色后，还需要六天的时间[2]。

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在96孔板中接种A549 NSCLC细胞，每孔2×103个；贴壁24小时后，用5-200 μM 异环磷酰胺处理72小时；采用MTT法测定细胞活力；计算IC50值，并通过碘化丙啶染色后流式细胞术分析细胞周期分布[1]
- 在6孔板中培养SKOV3卵巢癌细胞，每孔5×103个；贴壁24小时后，用10-100 μM 异环磷酰胺处理48小时；洗涤细胞后在无药培养基中培养14天；甲醇固定并结晶紫染色；计数细胞数＞50的克隆以确定克隆形成抑制率[3]
- 在24孔板中接种T24膀胱癌细胞；用异环磷酰胺单独（20-100 μM）或与维生素E（10 μM）联合处理72小时；通过膜联蛋白V-FITC/PI双染色和流式细胞术检测凋亡细胞；使用发光试剂盒测定caspase-3/7活性[5]

大鼠：雌性大鼠在交配前被分为四组，每组八只：第一组为未处理的阴性对照组；第二组注射1 mL 0.9%氯化钠溶液；第三组注射25 mg/kg异环磷酰胺；第四组注射50 mg/kg异环磷酰胺。连续五天每日注射异环磷酰胺后，将三只雌鼠与一只未处理的雄鼠置于同一笼中，最多饲养一周。每天检查阴道涂片，观察是否有雌鼠怀孕。如果发现精子，则将交配后24小时视为妊娠第一天。将怀孕的雌鼠分开饲养，并定期检查其是否出现中毒症状和流产。妊娠第十八天，将所有怀孕的雌鼠断头处死。分离血清，并保存在-70℃直至进行激素测定。采集大鼠心脏血（2.5–3 mL/只），置于非肝素化试管中，以 3,000×g 离心 30 分钟。采血后取出子宫和双侧卵巢，用生理盐水清洗，并目测计数妊娠黄体。随后检查每个子宫角，确定活胎数量、着床位点和吸收位点。测量头臀长（CR），记录体重，并将每个胎儿从脐带中取出。记录胎盘重量，并检查胎儿是否存在外部畸形。为了便于组织学和免疫组织化学分析，将对照组和处理组的胎儿和胎盘固定于 10% 中性肉汤福尔马林溶液中。

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将 5×10⁶ 个 A549 非小细胞肺癌细胞皮下植入 6-7 周龄的裸鼠体内；当肿瘤体积达到 100 mm3 时，将异环磷酰胺溶于生理盐水中，每周一次静脉注射 150 mg/kg，持续 4 周；对照组小鼠注射生理盐水；每周两次用游标卡尺测量肿瘤体积，并在处死时记录肿瘤重量 [1]
- 将 1×10⁷ 个 SKOV3 卵巢癌细胞腹腔注射到雌性裸鼠体内；植入 7 天后，每 3 天腹腔注射一次异环磷酰胺（溶于 5% 葡萄糖溶液），剂量为 200 mg/kg，持续 3 个周期；监测小鼠的存活情况，并收集腹膜肿瘤以评估其大小和组织病理学 [3]
- 将患有原位膀胱癌（由 N-丁基-N-(4-羟丁基)亚硝胺诱导）的大鼠随机分为治疗组和对照组；将异环磷酰胺溶于生理盐水中，每周静脉注射100 mg/kg，持续3周；对照组大鼠注射生理盐水；切除膀胱肿瘤并称重，检查淋巴结转移情况[5]

吸收、分布和排泄
异环磷酰胺在人体内代谢广泛，且在高剂量下代谢途径似乎已饱和。给予 5 g/m² 的 ¹⁴C 标记的异环磷酰胺后，70% 至 86% 的给药放射性物质从尿液中回收，其中约 61% 的剂量以原药形式排出。在 1.6–2.4 g/m² 的剂量下，仅有 12% 至 18% 的剂量在 72 小时内以原药形式从尿液中排出。
异环磷酰胺的分布容积 (Vd) 近似于体液总量，表明其分布过程中组织结合极少。对15例肿瘤患者，每日一次，静脉输注1.5 g/m²，持续0.5小时，连续5天，异环磷酰胺的中位分布容积（Vd）在第1天为0.64 L/kg，在第5天为0.72 L/kg。在儿科患者中，分布容积为21±1.6 L/m²。
2.4±0.33 L/h/m² [儿科患者]
肾脏排泄和半衰期（t1/2）取决于剂量和给药方案。给药后72小时内，60-80%的药物以原形药物或代谢物的形式从尿液中回收。
本研究在体外和体内考察了异环磷酰胺（IF）及其代谢物2-去氯乙基异环磷酰胺（2DCE）、3-去氯乙基异环磷酰胺（3DCE）、4-羟基异环磷酰胺（4OHIF）和异环磷酰胺芥（IFM）在血浆和红细胞之间的分布。体外分布研究通过将血液与不同浓度的IF及其代谢物孵育进行。体内分布研究在7例接受9 g/m²/72 h静脉持续输注IF的患者中进行。体外实验表明，药物加入后，红细胞和血浆之间迅速达到分布平衡。体外和体内红细胞 (e)-血浆 (p) 分配系数 (P(e/p)) 的平均值（±标准误）分别为：IF 0.75±0.01 和 0.81±0.03，2DCE 0.62±0.09 和 0.73±0.05，3DCE 0.76±0.10 和 0.93±0.05，以及 4OHIF 1.38±0.04 和 0.98±0.09。这些比值与浓度无关，且不随时间变化。红细胞和血浆浓度-时间曲线下面积的比值 (AUC(e/p)) 分别为 0.96±0.03、0.87±0.07、0.98±0.06 和 1.34±0.39。对于相对亲水性的IFM，观察到了时间和浓度依赖性的分布平衡现象。结论是，IF及其代谢物在红细胞和血浆之间迅速达到分布平衡；而IFM的这一过程则较慢。药物在红细胞中的分布比例从2DCE的约38%到4OHIF的约58%不等，并且在广泛的临床相关浓度范围内保持稳定。所有化合物的红细胞和血浆浓度曲线均表现出高度的平行性。因此，仅使用血浆样本进行药代动力学评估即可直接、准确地了解异环磷酰胺及其代谢物的全血动力学，并可用于药代动力学-药效学研究。
……评估采用稀疏采样方法测定接受单药异环磷酰胺治疗的儿童（患有各种恶性肿瘤）体内异环磷酰胺、2-和3-去氯乙基异环磷酰胺以及4-羟基异环磷酰胺群体药代动力学的可行性。……药代动力学评估及模型拟合。患者：分析纳入32名年龄在1至18岁之间的患者，共接受了45个疗程的异环磷酰胺治疗，剂量为1.2、2或3 g/m²，分别于1小时或3小时内给药，疗程为1天、2天或3天。……共采集了133份血样（每位患者的中位数为3份）。采用气相色谱法测定血浆中异环磷酰胺及其脱氯乙基代谢物的浓度。采用高效液相色谱法测定血浆中4-羟基异环磷酰胺的浓度。使用NONMEM程序中实现的非线性混合效应模型对数据进行拟合。进行了交叉验证。……异环磷酰胺的初始清除率和分布容积的群体值（均值±标准误）估计分别为2.36±0.33 L/h/m²和20.6±1.6 L/m²，个体间变异性分别为43%和32%。酶诱导常数估计为0.0493±0.0104 L/h²/m²。异环磷酰胺代谢为各代谢物的比例与该代谢物的分布容积之比，以及2-去氯乙基异环磷酰胺、3-去氯乙基异环磷酰胺和4-羟基异环磷酰胺的消除速率常数分别为0.0976 ± 0.0556、0.0328 ± 0.0102和0.0230 ± 0.0083 m²/L，以及3.64 ± 2.04、0.445 ± 0.174和7.67 ± 2.87 h⁻¹。第一个参数的个体间变异性分别为23%、34%和53%。交叉验证表明，仅4-羟基异环磷酰胺无偏差且精密度较低（12.5 ± 5.1%）。我们开发并验证了一种利用稀疏抽样估算儿童人群中异环磷酰胺及其代谢物浓度的模型。
……本研究评估了细胞抑制剂异环磷酰胺及其主要代谢物2-和3-去氯乙基异环磷酰胺以及4-羟基异环磷酰胺在软组织肉瘤患者中的群体药代动力学和药效学。……20例患者接受了9或12 g/m²的异环磷酰胺，以72小时持续静脉输注的方式给药。群体药代动力学模型采用顺序构建方式，首先构建一个无协变量模型，然后借助广义加性模型逐步构建一个包含协变量的模型。……加入体重、体表面积、白蛋白、血清肌酐、血清尿素、碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶等协变量后，模型的预测误差有所降低。典型的预处理（平均值±标准误）异环磷酰胺初始清除率为3.03±0.18 L/h，分布容积为44.0±1.8 L。自身诱导作用取决于异环磷酰胺的浓度，其特征是诱导半衰期为11.5±1.0 h，在异环磷酰胺浓度为33.0±3.6 μM时达到50%最大诱导。2-和3-去氯乙基异环磷酰胺的暴露与定向障碍（一种神经毒性副作用）之间存在显著的药代动力学-药效学关系（P = 0.019）。在本研究人群中，未观察到4-羟基异环磷酰胺暴露与血液毒性之间的药代动力学-药效学关系。
有关异环磷酰胺（共6种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
主要在肝脏代谢。异环磷酰胺通过两种代谢途径代谢：环氧化（“活化”）生成活性代谢物4-羟基异环磷酰胺；侧链氧化生成非活性代谢物3-脱氯乙基异环磷酰胺或2-脱氯乙基异环磷酰胺，并释放出毒性代谢物氯乙醛。在人血浆中可检测到少量（nmol/mL）异环磷酰胺芥和4-羟基异环磷酰胺。异环磷酰胺的代谢是其生成生物活性物质的必要条件，虽然代谢广泛，但患者间的代谢差异也很大。
与环磷酰胺类似，异环磷酰胺在肝脏中通过羟基化作用活化。然而，异环磷酰胺的活化过程较慢，且会产生更多的脱氯代谢物和氯乙醛。这些代谢差异可能是异环磷酰胺需要更高剂量才能达到等效毒性作用以及两种药物抗肿瘤谱可能存在差异的原因。
与环磷酰胺类似，异环磷酰胺也需要通过微粒体酶代谢才能发挥细胞毒性作用。它在包括啮齿动物和犬在内的许多物种中代谢迅速；尿液代谢物表明，其代谢过程中会发生一系列类似于环磷酰胺代谢的反应。丙烯醛是其氧化降解过程中的产物之一，而该反应的产物之一是开环羧基衍生物。犬类也能快速代谢异磷酰胺，尿液中已检测到羧基衍生物和4-酮异磷酰胺。
本研究旨在建立一个群体药代动力学模型，用于描述异环磷酰胺、2-和3-脱氯乙基异环磷酰胺以及4-羟基异环磷酰胺的药代动力学，并计算其血浆暴露量和尿排泄量。14例小细胞肺癌患者接受了1小时静脉输注2.0或3.0 g/m²异环磷酰胺，疗程为1或2天，同时联合使用175 mg/m²紫杉醇和卡铂（AUC 6）。异环磷酰胺的浓度-时间曲线通过异环磷酰胺浓度依赖性的自身诱导清除率来描述。代谢物隔室与异环磷酰胺隔室相连，从而能够描述2-和3-去氯乙基异环磷酰胺以及4-羟基异环磷酰胺的浓度-时间曲线。利用贝叶斯估计法计算了四种异环磷酰胺给药方案下异环磷酰胺及其代谢物的全身暴露量。分两天给药导致代谢物生成增加，尤其是2-去氯乙基异环磷酰胺，这可能是由于自身诱导作用增强所致。肾脏回收率很低，仅有6.6%的给药剂量以原形排出，9.8%以去氯乙基化代谢物的形式排出。总之，本文描述了异环磷酰胺的药代动力学，发现自身诱导作用随异环磷酰胺浓度增加而增强，并可用于估算异环磷酰胺代谢物的群体药代动力学。分次给药导致2-脱氯乙基异环磷酰胺暴露量增加，这可能是由于自身诱导作用增强所致。
抗癌药物异环磷酰胺是一种前药，需要通过4-羟基异环磷酰胺活化为异环磷酰胺芥才能发挥细胞毒性。异环磷酰胺失活后会生成2-和3-脱氯乙基异环磷酰胺，并释放出具有潜在神经毒性的氯乙醛。本研究旨在定量分析并比较异环磷酰胺在短时（1-4小时）、中时（24-72小时）和长时（96-240小时）输注过程中，异环磷酰胺、2-和3-脱氯乙基异环磷酰胺、4-羟基异环磷酰胺以及异环磷酰胺芥的药代动力学。采用整合群体药代动力学模型描述了56例患者体内异环磷酰胺及其四种代谢物的自身诱导药代动力学。研究发现，异环磷酰胺代谢的自身诱导发生率显著依赖于输注方案。与短时输注相比，长时输注的自身诱导发生率降低了52%。然而，这一差异与个体间变异性（22%）相当，因此被认为临床意义不大。自身诱导导致异环磷酰胺血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）的增加幅度小于剂量增加的比例，而代谢物暴露量的增加幅度大于剂量增加的比例。与短时输注相比，长时输注期间异环磷酰胺的剂量校正暴露量（AUC/D）显著降低，而3-去氯乙基异环磷酰胺的剂量校正暴露量显著升高。短时和中时输注之间，异环磷酰胺及其代谢物的剂量标准化暴露量无差异。本研究表明，异环磷酰胺的输注持续时间会影响母体药物及其代谢物3-去氯乙基异环磷酰胺的暴露量。在构建异环磷酰胺代谢模型时，应考虑观察到的剂量和输注持续时间依赖性。
异环磷酰胺是已知的L-曲磷酰胺的人体代谢产物。
主要在肝脏代谢。异环磷酰胺通过两条代谢途径代谢：环氧化（“活化”）生成活性代谢物4-羟基异环磷酰胺；侧链氧化生成非活性代谢物3-脱氯乙基异环磷酰胺或2-脱氯乙基异环磷酰胺，并释放出毒性代谢物氯乙醛。在人血浆中可检测到少量（nmol/mL）的异环磷酰胺芥和4-羟基异环磷酰胺。异环磷酰胺的代谢是生成生物活性物质所必需的，虽然代谢广泛，但患者间的代谢差异很大。
消除途径：异环磷酰胺在人体内广泛代谢，且在高剂量下代谢途径似乎已饱和。给予 5 g/m² 的 ¹⁴C 标记的异环磷酰胺后，70% 至 86% 的给药放射性物质从尿液中回收，其中约 61% 的剂量以原药形式排出。当剂量为 1.6 至 2.4 g/m² 时，仅有 12% 至 18% 的剂量在 72 小时内以原药形式从尿液中排出。
半衰期：7-15 小时。消除半衰期的延长似乎与异环磷酰胺分布容积随年龄增长而增加有关。

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生物半衰期
7-15 小时。消除半衰期的增加似乎与异环磷酰胺分布容积随年龄增长而增加有关。
剂量为 2.5 g/m² 时的消除半衰期为 6-8 小时，而剂量为 3.5-5 g/m² 时的消除半衰期为 14-16 小时。

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异环磷酰胺在肝脏中经 CYP3A4 和 CYP2B6 酶广泛代谢，形成活性代谢物（异磷酰胺芥）和非活性代谢物（羧基异环磷酰胺、去氯乙基异环磷酰胺）[2]
- 大鼠静脉注射 150 mg/kg 异环磷酰胺后，血浆半衰期 (t1/2) 为 1.5-2.0 小时；分布容积 (Vd) 为 0.6-0.8 L/kg [2]
- 人和大鼠的血浆蛋白结合率为 15-20%；约 70% 的剂量在 24 小时内经尿液排出，其中 10-15% 为活性代谢物 [2]
- 由于肝脏首过代谢，犬的口服生物利用度 <20% [2]

毒性概述
异环磷酰胺经代谢活化后，其活性代谢物可烷基化或与多种细胞内分子结构（包括核酸）结合。其细胞毒性作用主要归因于DNA和RNA链的交联以及蛋白质合成的抑制。

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肝毒性
异环磷酰胺的毒性似乎与环磷酰胺相似。接受异环磷酰胺治疗的患者中，相当一部分会出现轻度且短暂的血清转氨酶水平升高。由于异环磷酰胺通常与其他抗肿瘤药物联合使用，因此其在引起血清酶升高中的作用通常并不明确。这些异常通常是短暂的，不会引起症状，也不需要调整剂量。临床上明显的异环磷酰胺肝损伤仅限于少数病例，即在接受异环磷酰胺（与其他抗肿瘤药物联合使用）治疗后的几周内发生的胆汁淤积性肝炎。此外，在造血干细胞移植前的预处理方案中包含异环磷酰胺时，曾有报道出现肝窦阻塞综合征。损伤通常在骨髓清除后1至3周内发生，其特征是突发腹痛、体重增加、腹水、血清转氨酶（和乳酸脱氢酶）水平显著升高，随后出现黄疸和肝功能障碍。肝窦阻塞综合征的严重程度不一，从短暂的自限性损伤到急性肝衰竭均有报道。诊断通常基于肝脏触痛和肿大、体重增加、腹水和黄疸等临床特征。肝活检具有诊断价值，但由于骨髓移植后可能出现严重的血小板减少症，因此通常不建议进行。
可能性评分：D（可能是临床上明显的肝损伤的罕见原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
大多数资料认为，母亲在接受抗肿瘤药物治疗期间，尤其是使用烷化剂（如异环磷酰胺）时，应避免哺乳。药品说明书建议，母亲在接受异环磷酰胺或美司钠治疗期间以及最后一次给药后1周内不应哺乳。化疗可能会对母乳的正常微生物群和化学成分产生不利影响。妊娠期接受化疗的女性更容易出现哺乳困难。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
异环磷酰胺的血浆蛋白结合率很低。

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毒性数据
LD₅₀（小鼠）= 390-1005 mg/kg，LD₅₀（大鼠）= 150-190 mg/kg。

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相互作用
毒性更强的药物异环磷酰胺与尿路保护剂美司钠同时上市。美司钠可释放膀胱中的游离巯基，这些巯基可与恶唑磷代谢物反应并将其中和。在适当的给药方案下，美司钠可以完全预防膀胱毒性。
背景：抗癌药物异环磷酰胺的自身诱导代谢转化涉及通过4-羟基异环磷酰胺活化为最终具有细胞毒性的异环磷酰胺芥，以及失活为2-和3-脱氯乙基异环磷酰胺并同时释放神经毒性氯乙醛。活化由细胞色素P450 (CYP) 3A4介导，失活由CYP3A4和CYP2B6介导。本研究旨在探讨使用强效CYP3A4抑制剂酮康唑和CYP3A4/CYP2B6诱导剂利福平（INN，利福平）对CYP介导的异环磷酰胺代谢的调节作用。方法：在一项双随机、双向交叉研究中，共纳入16例患者，分别接受异环磷酰胺3 g/m²/24小时静脉输注，单药治疗或联合酮康唑200 mg每日两次（治疗前1天及治疗期间共用药3天）或利福平300 mg每日两次（治疗前3天及治疗期间共用药3天）。在两个疗程中均评估了异环磷酰胺、2-和3-去氯乙基异环磷酰胺以及4-羟基异环磷酰胺的血浆药代动力学和尿排泄情况。采用群体药代动力学模型进行数据分析，并描述了异环磷酰胺的自身诱导作用。结果：利福平使治疗开始时异环磷酰胺的清除率提高了102%。异环磷酰胺代谢为去氯乙基化代谢物的比例增加，而由于清除率增加，代谢物的暴露量降低。代谢比例和4-羟基异环磷酰胺的暴露量未受到显著影响。酮康唑不影响代谢比例或去氯乙基化代谢物的暴露量，而4-羟基异环磷酰胺则降低了这两个参数。结论：异环磷酰胺与酮康唑或利福平合用不会改变母体药物或代谢物的药代动力学，因此不会增加异环磷酰胺的疗效。
如果这些药物（引起血液疾病的药物）具有相同的白细胞减少和/或血小板减少作用，则异环磷酰胺的白细胞减少和/或血小板减少作用可能会在同时或近期接受治疗时增强；如有必要，应根据血细胞计数调整异环磷酰胺的剂量。
可能会出现骨髓抑制的叠加效应；当同时或先后使用两种或两种以上骨髓抑制剂（包括放射线）/与异环磷酰胺/时，可能需要减少剂量。
有关异环磷酰胺的更多相互作用（完整）数据（共7项），请访问HSDB记录页面。

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非人类毒性值
大鼠口服LD50 143 mg/kg
大鼠腹腔注射LD50 140 mg/kg
大鼠皮下注射LD50 160 mg/kg
大鼠静脉注射LD50 190 mg/kg
有关异环磷酰胺的更多非人类毒性值（完整）数据（共8项），请访问HSDB记录页面。

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每周静脉注射剂量>200 mg/kg的大鼠观察到剂量依赖性出血性膀胱炎；以膀胱黏膜炎症和出血为特征，可通过同时给予美司钠来预防[2]
- 裸鼠静脉注射剂量≥150 mg/kg时出现骨髓抑制（白细胞减少症、血小板减少症）；给药后7-10天观察到白细胞计数最低值[1]
- 接受静脉注射剂量>250 mg/kg的犬出现神经毒性（共济失调、震颤）；与有毒代谢物氯乙醛的积累有关[2]
- 大鼠静脉注射150 mg/kg，持续4周，出现轻度肾毒性（血清肌酐升高）；未检测到明显的肝毒性[4]
- 对正常人成纤维细胞（MRC-5）的体外细胞毒性较低，IC50 >200 μM，表明存在治疗窗口[3]

[1]. Cancer Res . 1997 May 15;57(10):1946-54.

[2]. Drugs . 1991 Sep;42(3):428-67.

[3]. Cancer Res . 1996 Mar 15;56(6):1331-40.

[4]. Bone . 2005 Jul;37(1):74-86.

[5]. Urol . 2002 May;167(5):2229-34.

治疗用途
异环磷酰胺目前获准与其他药物联合用于治疗生殖细胞睾丸癌，并广泛用于治疗儿童和成人肉瘤。临床试验还表明，异环磷酰胺对宫颈癌、肺癌和淋巴瘤有效。它是高剂量化疗方案（包括骨髓或干细胞移植）的常用成分；在这些方案中，总剂量为 12-14 g/m² 时，异环磷酰胺可能导致严重的神经毒性，包括昏迷和死亡。这种毒性被认为是由其代谢产物氯乙醛引起的。除出血性膀胱炎外，异环磷酰胺还会引起恶心、呕吐、厌食、白细胞减少、肾毒性和中枢神经系统紊乱（尤其是嗜睡和意识混乱）。
异环磷酰胺可与其他抗肿瘤药物和预防出血性膀胱炎的药物（例如美司钠）联合使用，用于治疗生殖细胞睾丸肿瘤。/已包含在美国产品标签中/
异环磷酰胺可作为治疗头颈部癌的合理药物疗法。（证据等级：IIID）/未包含在美国产品标签中/
异环磷酰胺用于治疗软组织肉瘤、尤文氏肉瘤以及霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。 /未包含在美国产品标签中/
有关异环磷酰胺（共9种）的更多治疗用途（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药物警告
异环磷酰胺是高剂量化疗方案（包括骨髓或干细胞移植）的常用成分；在这些方案中，总剂量为12-14 g/m²时，可能导致严重的神经毒性，包括昏迷和死亡。这种毒性被认为是由其代谢产物氯乙醛引起的。除出血性膀胱炎外，异环磷酰胺还会引起恶心、呕吐、厌食、白细胞减少症、肾毒性和中枢神经系统紊乱（尤其是嗜睡和意识混乱）。
异环磷酰胺会分泌到乳汁中。由于化疗可能对婴儿造成风险（不良反应、致突变性和致癌性），因此不建议在化疗期间进行母乳喂养。
异环磷酰胺的骨髓抑制作用可能导致微生物感染发生率增加、伤口愈合延迟和牙龈出血。牙科治疗应尽可能在开始治疗前完成，或推迟到血细胞计数恢复正常后再进行。应指导患者在治疗期间保持良好的口腔卫生，包括谨慎使用普通牙刷、牙线和牙签。
许多抗肿瘤治疗的副作用是不可避免的，并且是药物药理作用的体现。其中一些不良反应（例如白细胞减少症和血小板减少症）实际上被用作辅助个体剂量调整的参数。
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药效学
异环磷酰胺需要经肝微粒体酶活化为活性代谢物才能发挥其细胞毒性作用。活化是通过环碳原子4的羟基化作用，形成不稳定的中间体4-羟基异环磷酰胺。该代谢物随后迅速降解为稳定的尿代谢物4-酮异环磷酰胺。稳定的尿代谢物4-羧基异环磷酰胺是在环开环后形成的。这些尿代谢物尚未发现具有细胞毒性。此外，还发现了N,N-双(2-氯乙基)磷酸二酰胺（异环磷酰胺）和丙烯醛。异环磷酰胺的主要尿代谢产物去氯乙基异环磷酰胺和去氯乙基环磷酰胺，是由氯乙基侧链经酶促氧化和随后的脱烷基化反应形成的。研究表明，异环磷酰胺的烷基化代谢产物能够与DNA相互作用。异环磷酰胺不具有细胞周期特异性。

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异环磷酰胺是一种烷化剂，属于恶唑磷类，结构与环磷酰胺相关[2]
- 其抗肿瘤作用是通过活性代谢物介导的，这些代谢物可形成链内和链间DNA交联，抑制DNA复制并导致细胞死亡[1]
- 已获准用于治疗多种实体瘤，包括睾丸癌、卵巢癌、肺癌和膀胱癌[2]
- 美司钠通常用作保护剂，通过与有毒代谢物丙烯醛结合来预防出血性膀胱炎[2]
- 由于代谢激活和DNA修复途径的差异，对环磷酰胺耐药肿瘤细胞也显示出活性[3]

C7H15CL2N2O2P

261.09

260.024

C, 32.20; H, 5.79; Cl, 27.16; N, 10.73; O, 12.26; P, 11.86

3778-73-2

3690

White to off-white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

336.1±52.0 °C at 760 mmHg

48ºC

157.1±30.7 °C

0.0±0.7 mmHg at 25°C

1.506

0.23

51.38

1

4

5

14

218

0

ClC([H])([H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OP1(N([H])C([H])([H])C([H])([H])Cl)=O

HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C7H15Cl2N2O2P/c8-2-4-10-14(12)11(6-3-9)5-1-7-13-14/h1-7H2,(H,10,12)

N,3-bis(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2lambda5-oxazaphosphinan-2-amine

NSC-109724; Isophosphamide; Ifomide; NSC 109724; NSC109724; Iphosphamid; iphosphamide; Isoendoxan; IsoEndoxan; isophosphamide; Naxamide; Trade names: Cyfos; Ifex; Ifosfamidum

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.58 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.58 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.58 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 25 mg/mL (95.75 mM) in 0.5% CMC-Na/saline water (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。