INCB3344

别名: INCB-3344; INCB3344; INCB 3344

目录号: V4079 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

INCB3344 (INCB-3344) 是一种新型、有效、选择性、口服生物可利用的 CCR2 受体小分子拮抗剂，具有抗炎活性。

INCB3344 CAS号: 1262238-11-8
产品类别: CCR

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

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J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

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ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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纯度: ≥98%

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产品说明书

产品描述
生物活性&实验参考方法
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计算器
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产品描述

INCB3344 (INCB-3344 ) 是一种新型、有效、选择性、口服生物可利用的 CCR2 受体小分子拮抗剂，具有抗炎活性。它抑制 CCR，结合拮抗作用的 IC50 值为 5.1 nM (hCCR2) 和 9.5 nM (mCCR2)，趋化活性拮抗作用的 IC50 值为 3.8 nM (hCCR2) 和 7.8 nM (mCCR2)。迄今为止发现的小分子 CCR2 拮抗剂缺乏啮齿类动物固有的交叉反应性，这阻碍了对该受体拮抗剂及其治疗相关性的药理学研究。在体外，INCB3344 以纳摩尔级效力 (IC(50) = 10 nM) 抑制 CCL2 与小鼠单核细胞的结合，并以类似的效力对 CCL2 介导的功能反应（如 ERK 磷酸化和趋化性）表现出剂量依赖性抑制。针对包括其他 CC 趋化因子受体在内的一组 G 蛋白偶联受体，INCB3344 对 CCR2 的选择性至少是 100 倍。 INCB3344在啮齿类动物中具有良好的口服生物利用度和全身暴露量，允许进行体内药理学研究。 INCB3344治疗导致迟发型超敏反应小鼠模型中巨噬细胞流入的剂量依赖性抑制。对迟发型超敏反应模型组织的组织病理学分析表明，抑制 CCR2 会导致组织炎症大幅减少，表明巨噬细胞在基于免疫的炎症反应中发挥协调作用。这些结果引发了对 INCB3344 在炎症疾病模型中的研究。 INCB3344的治疗剂量可显着减少患有实验性自身免疫性脑脊髓炎、多发性硬化症模型以及炎症性关节炎大鼠模型的小鼠的疾病。总之，这些数据支持靶向该受体来治疗慢性炎症性疾病。

生物活性&实验参考方法

靶点

hCCR2 ( IC50 = 5.1 nM ); mCCR2 ( IC50 = 9.5 nM )

体外研究 (In Vitro)

体外活性：INCB3344 是一种新型、有效、选择性、口服生物可利用的 CCR2 受体小分子拮抗剂，结合拮抗作用的 IC50 值为 5.1 nM (hCCR2) 和 9.5 nM (mCCR2)，而结合拮抗作用的 IC50 值为 3.8 nM (hCCR2) 和 7.8 nM (hCCR2)。 mCCR2) 具有拮抗趋化活性的作用。 INCB3344 是一种选择性 hCCR2 拮抗剂，对超过 50 个离子通道、转运蛋白、趋化因子受体和其他选定的 GPCR 表现出超过 1 μM 的 IC50 值。它也是一种选择性 mCCR2 拮抗剂，对鼠 CCR1 和鼠 CCR5（与 mCCR2 最同源的两种趋化因子受体）的 IC50 值分别 >1 μM 和 >3 μM。首先通过使用鼠单核细胞系、WEHI-274.1 和 125I 标记的 mCCL2 作为示踪剂在全细胞结合测定中测试其抑制 CCL2 与 CCR2 结合的能力来评估 INCB3344 的药理活性特征。该测定中 INCB3344 的结合 IC50 确定为 10±5 nM，并且在 90 nM 浓度下观察到 >90% 结合的抑制。激酶测定：WEHI 274.1（鼠单核细胞系）细胞用于全细胞结合测定。将 RPMI 1640 (VWR)、+0.1% BSA+20 mM HEPES (VWR) 中的细胞 (5×105) 添加到 RPMI 1640 中不同浓度的 INCB3344 中，然后立即添加 150 pM 125I 标记的 mCCL2（小鼠 CCL2） (JE)) 并在室温 (RT) 下孵育 30 分钟。对于非特异性对照，添加 0.3 μM mCCL2 代替 INCB3344。然后通过 1.2 μm 聚偏二氟乙烯过滤器收获细胞，将过滤器风干，并通过在伽马计数器中计数来确定结合。拮抗剂活性报告为特异性结合的 IC50 所需的抑制剂浓度。特异性结合定义为总结合减去非特异性结合，通常占总结合的 97%。细胞测定：将 RPMI 1640 (VWR) 中的 WEHI-274.1 细胞 (5×105) 加入 RPMI 1640 中含有或不含不同浓度 INCB3344 的细胞中，将其装入 96 孔改良 Boyden 中 8 μm 聚碳酸酯过滤器顶部的孔中室。在过滤器下方，将含有或不含 INCB3344 或介质的 30 nM mCCL2 置于相应的 96 孔板中。密封室在 37°C、5% CO2 下孵育 45 分钟。洗涤过滤器，用瑞氏吉姆萨染色，并通过显微镜计数底部室中向 mCCL2 迁移的细胞数量。 INCB3344 拮抗 CCR2 介导的趋化作用的能力被报道为特异性迁移至 mCCL2 的 IC50 值所需的抑制剂浓度。特定迁移定义为总迁移减去背景迁移。通过使用小鼠 MIP-1α 作为配体，使用类似的测定法来确定 INCB3344 对 CCR1 介导的 WEHI-274.1 细胞趋化性的影响。此外，在 INCB3344 存在的情况下，对 C5a、FMLP 和 RANTES 进行了类似的测试，以了解 WEHI-274.1 细胞的迁移情况。在研究INCB3344对CCR5介导的趋化作用的影响时，以小鼠T细胞为细胞系统，以小鼠MIP-1β为配体。

体内研究 (In Vivo)

当静脉注射给 CD-1 小鼠时，INCB3344 表现出高清除率和中等分布体积，导致半衰期短至 1 小时。然而，尽管其清除率很高，但仍能实现良好的口服暴露，10 mg/kg 剂量下的 AUC 为 2664 nM·h。口服生物利用度为47%。相比之下，当以相同剂量口服 Balb/c 小鼠时，获得了稍微更好的口服暴露量 (AUC=3888 nM h)。这种 PK 特性，加上其有效的抗 mCCR2 活性和良好的选择性，使得该化合物适合啮齿类动物的模型研究。 INCB3344 可防止醋酸脱氧皮质酮 (DOCA)/盐诱导的 CCR2 血管表达变化。在一系列单独的实验中，与假手术动物相比，在 DOCA/盐治疗期第 7 至 21 天接受 INCB3344 的小鼠主动脉中 CCR2 表达升高（约高 1.5 倍）；然而，该 CCR2 表达水平显着低于媒介物治疗组中观察到的水平（P<0.05，n=6）。同样，DOCA/盐处理的小鼠中其受体配体 CCL2 的表达增加在接受 INCB3344 的小鼠中减弱（P<0.05，n=6）。相比之下，接受载体或 INCB3344 的 DOCA/盐处理小鼠的 CCL7、CCL8 和 CCL12 水平升高至相似程度。

细胞实验

WEHI-274.1，在 96 孔改良博伊登室中，将 RPMI 1640 (VWR) 中的细胞 (5×105) 加载到 8 μm 聚碳酸酯过滤器上方的孔中，RPMI 1640 中含有或不含不同浓度的 INCB3344。包含 30 nM mCCL2（有或没有 INCB3344）或介质的匹配 96 孔板位于过滤器下方。密封室在 37°C、5% CO2 下孵育 45 分钟。对过滤器进行赖特-吉姆萨染色，并使用显微镜来计算底部室中向 mCCL2 迁移的细胞数量。 INCB3344 拮抗 CCR2 介导的趋化作用的能力被报道为特异性迁移至 mCCL2 的 IC50 值所需的抑制剂浓度。总迁移减去背景迁移被称为特定迁移。利用小鼠 MIP-1α 作为配体，采用类似的测定法来评估 INCB3344 对 CCR1 介导的 WEHI-274.1 细胞趋化性的影响。此外，当 INCB3344 存在时，以类似的方式检查 C5a、FMLP 和 RANTES 的 WEHI-274.1 细胞迁移。以小鼠MIP-1β为配体，以小鼠T细胞为细胞系统，研究INCB3344对CCR5介导的趋化作用的影响[2]。

动物实验

Mice: The CCR2 antagonist, INCB3344 (30 mg/kg per day; Haoyuan Chemexpress Co Ltd), or the vehicle (10% DMSO/0.9% carboxymethylcellulose) are given intraperitoneally every day to mice treated with deoxycorticosterone acetate and salt in a subset of experiments. The injections are given 10 days after the induction of hypertension and continue until the end of the 21-day treatment period. During days 10 to 21, sham-treated mice that receive a vehicle comprise the normotensive control group in these experiments.
Rats: The rats used are adult male Sprague-Dawleys weighing 200–250 g. 1 μg of CCL2 and/or 1 mM of INCB3344 is administered intrathecally between L5 and L6 vertebrae. One test is conducted on the animals at 30, 60, 90, 120, and 240 minutes after the drug is administered. For each time point, the percentage of the maximal potential effect (MPE) is determined.

参考文献

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[4]. Spinal CCL2 pronociceptive action is no longer effective in CCR2 receptor antagonist-treated rats. J Neurochem. 2008 Jul;106(2):757-69.

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[7]. Mcp1 Promotes Macrophage-Dependent Cyst Expansion in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. J Am Soc Nephrol. 2018 Oct;29(10):2471-2481.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式

C29H34N3O6F3

分子量

577.59196

精确质量

577.24

元素分析

C, 60.30; H, 5.93; F, 9.87; N, 7.28; O, 16.62

CAS号

1262238-11-8

相关CAS号

INCB3344 R-isomer; cis-INCB3344; 1285539-85-6; 709018-37-1 (isomers)

PubChem CID

10008367

外观&性状

White to yellow solid powder

LogP

3.3

tPSA

109

氢键供体(HBD)数目

氢键受体(HBA)数目

可旋转键数目(RBC)

重原子数目

分子复杂度/Complexity

915

定义原子立体中心数目

SMILES

CCO[C@H]1CN(C[C@@H]1NC(=O)CNC(=O)C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)C3CCC(CC3)(C4=CC5=C(C=C4)OCO5)O

InChi Key

MZEOSVPWMSEFPW-XYCDVDSTSA-N

InChi Code

InChI=1S/C29H34F3N3O6/c1-2-39-25-16-35(21-8-10-28(38,11-9-21)19-6-7-23-24(13-19)41-17-40-23)15-22(25)34-26(36)14-33-27(37)18-4-3-5-20(12-18)29(30,31)32/h3-7,12-13,21-22,25,38H,2,8-11,14-17H2,1H3,(H,33,37)(H,34,36)/t21?,22-,25-,28?/m0/s1

化学名

N-[2-[[(3S,4S)-1-[4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-hydroxycyclohexyl]-4-ethoxypyrrolidin-3-yl]amino]-2-oxoethyl]-3-(trifluoromethyl)benzamide

别名

INCB-3344; INCB3344; INCB 3344

HS Tariff Code

2934.99.9001

存储方式

Powder -20°C 3 years

4°C 2 years

In solvent -80°C 6 months

-20°C 1 month

运输条件

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)

DMSO: ≥ 200 mg/mL

Water: < 1mg/mL

Ethanol: N/A

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: 6 mg/mL (10.39 mM) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: 6 mg/mL (10.39 mM) in 5% DMSO + 95% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (4.76 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 4 中的溶解度: 5%DMSO + Corn oil: 5.0mg/ml (8.66mM)

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	1.7313 mL	8.6567 mL	17.3133 mL
	5 mM	0.3463 mL	1.7313 mL	3.4627 mL
	10 mM	0.1731 mL	0.8657 mL	1.7313 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

Effects of INCB3344 and INCB3090 on binding and functional responses of WEHI-274 cells to CCL2.J Immunol.2005 Oct 15;175(8):5370-8.
Lack of inhibition of INCB3344 on MIP-1β binding or signaling.J Immunol.2005 Oct 15;175(8):5370-8.

INCB3344

INCB3344 is efficacious in rat AIA. Treatment of rats with INCB3344 100 mg/kg BID s.c. from day 9 postimmunization resulted in significant inhibition of clinical and histological disease.J Immunol.2005 Oct 15;175(8):5370-8.