Indeglitazar (PPM 204 and PLX 204)

别名: PLX-204; PLX204; PLX 204; PPM-204; PPM204; PPM 204
目录号: V5144 纯度: ≥98%
Indeglitazar(以前称为 PPM-204 和 PLX-204)是一种新型、有效的、口服生物可利用的过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 全激动剂,适用于所有三种 PPAR 亚型 α (α)、δ (δ) 和 γ (γ)。
Indeglitazar (PPM 204 and PLX 204) CAS号: 835619-41-5
产品类别: PPAR
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
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纯度: ≥98%

产品描述
Indeglitazar(以前称为 PPM-204 和 PLX-204)是一种新型、有效的、口服生物可利用的过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 全激动剂,适用于所有三种 PPAR 亚型 α (α)、δ (δ) 和 γ (γ) )。 Indeglitazar 正在开发用于治疗 2 型糖尿病 (T2DM)。
生物活性&实验参考方法
靶点
PPARα; PPARδ; PPARγ
Indeglitazar (PPM 204 / PLX 204) is a pan-agonist of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs), activating PPARα, PPARγ, and PPARδ. (Cellular transactivation EC50s (μM): PPARα, 0.99; PPARγ, 0.85; PPARδ, 1.3. Biochemical AlphaScreen EC50s (μM): PPARα, 0.51; PPARγ, 0.37; PPARδ, 2.7) [1]
体外研究 (In Vitro)
在评估细胞功能性胰岛素增敏能力的前脂肪细胞分化测定中,Indeglitazar 的 EC50 为 0.32 μM,而 Rosiglitazone 的 EC50 为 13 nM。尽管如此,这两种化合物产生的最大响应相当[1]。
在细胞转录激活实验中,Indeglitazar 对PPARα表现为完全激动剂,但对PPARγ显示出显著降低的(部分)激动反应(相对于完全激动剂罗格列酮为45% ± 10%),对PPARδ也显示部分激动反应(相对于完全激动剂L-165041为67% ± 18%)。[1]
在前脂肪细胞分化实验中,Indeglitazar 以0.32 μM的EC50刺激分化,其效力低于罗格列酮(EC50 0.013 μM),尽管最大反应相当。[1]
Indeglitazar处理的成熟脂肪细胞的TaqMan分析显示脂联素表达上调,但达到的水平仅为PPARγ完全激动剂罗格列酮刺激水平的一半。[1]
Indeglitazar(在10 μM浓度下)对测试的其他核受体无激活作用,对主要的细胞色素P450酶无明显活性,对一系列其他治疗靶点也无明显活性。[1]
体内研究 (In Vivo)
Zucker糖尿病大鼠模型用于进行体内活性的初步评估。用 10 mg/kg Indeglitazar 每天一次静脉注射治疗三周后,血糖、HbA1C、甘油三酯和总胆固醇显着降低。观察到的葡萄糖和 HbA1C 的降低是以不依赖脂联素的方式实现的,因为值得注意的是,与未治疗的动物相比,治疗动物的脂联素水平(第 21 天)基本没有变化(4.8 mcg/mL) vs. 4.9 微克/毫升)。 Indeglitazar 体内作用的这些变化可能是该化合物的三种 PPAR 活性、其 SPPARM 特征或这些因素组合之间相互作用的结果。使用糖尿病和胰岛素抵抗的 ob/ob 模型评估 Indeglitazar 的口服活性。甘油三酯、游离脂肪酸、胰岛素和葡萄糖均被 indglitazar 显着降低[1]。
在Zucker糖尿病肥胖大鼠中,静脉注射Indeglitazar(10 mg/kg,每日一次,持续3周)与溶剂对照组相比,显著降低了血浆葡萄糖、HbA1c、甘油三酯和总胆固醇。值得注意的是,治疗组动物的脂联素水平基本未变(4.8 mcg/ml 对比 对照组4.9 mcg/ml),且与对照组相比,体重增加减少了4.8%。[1]
在ob/ob小鼠中,口服Indeglitazar(10 mg/kg)显著降低了血浆葡萄糖、胰岛素、甘油三酯和游离脂肪酸水平,在降低葡萄糖、甘油三酯和游离脂肪酸方面的功效与吡格列酮(10 mg/kg)相当,但在降低胰岛素水平方面效果更显著。Indeglitazar仅将脂联素水平提高了1.9倍,而吡格列酮提高了3.5倍。体重变化无显著差异。[1]
在饮食诱导肥胖(DIO)仓鼠中,口服Indeglitazar(30 mg/kg,持续2周)导致体重显著减轻,优于对照组和非诺贝特治疗组。Indeglitazar组的进食和空腹甘油三酯水平均显著降低。[1]
在肥胖的bonnet猕猴中,口服Indeglitazar治疗6周诱导了剂量依赖性的体重下降。[1]
Indeglitazar治疗小鼠的代谢组学(脂质组学)分析显示,脂质代谢物谱发生显著改变(例如,胆固醇酯和甘油三酯中必需脂肪酸耗竭,饱和及单不饱和脂肪酸富集,Δ-6去饱和酶活性增加),表明体内所有三种PPAR亚型(PPARα, γ, δ)均被激活。[1]
酶活实验
在结晶之前,将等体积的蛋白质或化合物样品与含有 27% 聚乙二醇 (PEG) 4000、0.1 M 2-(双-(2-羟基-乙基)-氨基)-2-羟甲基-丙烷-的储存溶液混合。 pH 6.5 的 1,3-二醇 (BisTris) 缓冲液、0.2 M 醋酸铵和 5% 甘油。将纯化的 PPAR_LBD 蛋白稀释至 12 mg/mL,并在结晶前添加 1 mM Indeglitazar 和 2 倍摩尔过量的类固醇受体辅激活剂-1 (SRC-1) 肽。在液氮中快速冷冻以收集数据之前,将晶体浸泡在冷冻保护缓冲液中(30% PEG 4000、pH 6.5 的 0.1 M BisTris 缓冲液、0.2 M 醋酸铵和 5% 甘油)[1]。
细胞实验
使用AlphaScreen技术测定生化激动剂活性。将重组PPAR配体结合域(LBDs)与测试化合物和生物素化的辅激活肽一起孵育。测量LBD与辅激活肽之间的化合物依赖性相互作用。[1]
使用荧光素酶报告基因实验测定转录激活活性。将编码Gal4 DNA结合域与PPAR LBD融合的质粒和含有Gal4反应元件驱动荧光素酶基因的报告质粒共转染到293T细胞中。转染后,用化合物处理细胞,测量荧光素酶活性以量化受体激活。[1]
前脂肪细胞分化实验:用化合物处理前脂肪细胞,通过测量功能性胰岛素增敏能力来评估分化(具体方案见SI)。[1]
TaqMan分析:用化合物处理成熟脂肪细胞,提取RNA,使用TaqMan实时定量PCR对脂联素mRNA的表达水平进行定量。[1]
动物实验
大鼠:对 ZDF/GmiCrl-fa/fa 大鼠,每日一次静脉注射吲达格列扎(10% SolutolHS15、10% 乙醇、80% 生理盐水)。在治疗前后 21 天采集血样进行检测,治疗从 7-8 周龄开始。
小鼠:Ob/ob 小鼠实验。9 周龄 B6.V-Lepob 小鼠分别口服吲达格列扎(10 mg/kg)或吡格列酮(30 mg/kg),疗程 14 天。给药前,将疑似化合物溶于 0.5% 甲基纤维素和 2% Tween 80 的溶液中。在最后一天抽取血液,以测量脂联素、胰岛素、甘油三酯和游离脂肪酸的水平。
Zucker 大鼠模型:Zucker 糖尿病肥胖大鼠静脉注射 Indeglitazar,剂量为 10 mg/kg,每日一次,持续 3 周。监测代谢参数(葡萄糖、HbA1c、脂质、脂联素)和体重。[1]
ob/ob 小鼠模型:ob/ob 小鼠口服 Indeglitazar,剂量为 10 mg/kg。测量血浆葡萄糖、胰岛素、甘油三酯、游离脂肪酸、脂联素和体重。以吡格列酮 (10 mg/kg) 作为对照。 [1]仓鼠饮食诱导肥胖模型:喂食高脂饮食的仓鼠口服Indeglitazar,剂量为30 mg/kg,持续2周。测量体重和甘油三酯水平(进食和空腹状态)。以非诺贝特作为PPARα的参考药物。[1]肥胖恒河猴模型:肥胖恒河猴口服Indeglitazar,持续6周。监测体重。[1]药代动力学研究:在空腹状态下,Sprague-Dawley大鼠和恒河猴口服Indeglitazar(大鼠:10 mg/kg;猴子:2 mg/kg),以测定药代动力学参数(Cmax、AUC、t1/2、生物利用度F%)。[1]
药代性质 (ADME/PK)
在Sprague-Dawley大鼠(10 mg/kg 口服,空腹)中,Indeglitazar的Cmax为20,250 ng/ml,AUC0-∞为59,830 nghr/ml,末端半衰期(t1/2)为1.4小时,口服生物利用度(F)为98%。[1]
在恒河猴(2 mg/kg 口服,空腹)中,Indeglitazar的Cmax为12,319 ng/ml,AUC0-∞为217,100 nghr/ml,t1/2为23.9小时,口服生物利用度为72%。 [1]
在一项人体单次递增剂量试验(空腹服用2 mg和4 mg)中,Indeglitazar的Cmax分别为6880和8517 ng/ml,AUC0-∞分别为128,700和141,900 nghr/ml,t1/2分别为17.8和21.3小时。该人体研究未评估口服生物利用度(F)。[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
在一项针对健康志愿者的初步临床试验中(单次递增剂量分别为 2 毫克和 4 毫克),Indeglitazar 被报道为安全且耐受性良好。[1]
参考文献

[1]. Scaffold-based discovery of Indeglitazar, a PPAR pan-active anti-diabetic agent. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Jan 6;106(1):262-7.

其他信息
Indeglitazar 的发现采用了一种基于骨架的药物发现方法,将低亲和力生化筛选与高通量共结晶相结合。[1]
其对 PPARγ(和 PPARδ)的部分激动作用的结构基础在于,它能将一个结构水分子募集到配体与关键受体残基(例如 PPARγ 中的 Tyr-327)之间的信号界面,从而降低 AF-2(激活功能-2)螺旋结合的稳定性,并降低转录活性。[1]
它被描述为一种具有泛激动剂特性的选择性 PPAR 调节剂 (SPPARM)。其目标是在提供综合代谢益处(血糖控制、降脂、体重维持/减轻)的同时,潜在地减轻与完全 PPARγ 激动剂相关的副作用(例如,显著的体重增加、水肿)。 [1]
Indeglitazar 已进入治疗 2 型糖尿病 (T2DM) 的 II 期临床试验。[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C19H19NO6S
分子量
389.42226
精确质量
389.093
元素分析
C, 58.60; H, 4.92; N, 3.60; O, 24.65; S, 8.23
CAS号
835619-41-5
相关CAS号
835619-41-5
PubChem CID
11395145
外观&性状
White to gray solid powder
LogP
3.993
tPSA
103.21
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
6
可旋转键数目(RBC)
7
重原子数目
27
分子复杂度/Complexity
610
定义原子立体中心数目
0
SMILES
O=C(CCC1C2C(=CC=C(C=2)OC)N(S(C2C=CC(OC)=CC=2)(=O)=O)C=1)O
InChi Key
YMPALHOKRBVHOJ-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C19H19NO6S/c1-25-14-4-7-16(8-5-14)27(23,24)20-12-13(3-10-19(21)22)17-11-15(26-2)6-9-18(17)20/h4-9,11-12H,3,10H2,1-2H3,(H,21,22)
化学名
3-[5-methoxy-1-(4-methoxyphenyl)sulfonylindol-3-yl]propanoic acid
别名
PLX-204; PLX204; PLX 204; PPM-204; PPM204; PPM 204
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ~100 mg/mL (~256.8 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.42 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中,混匀;然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80,混匀;加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备:将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中,得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.42 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中,混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备(4°C,1 周):将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中,得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.42 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。


请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.5679 mL 12.8396 mL 25.6792 mL
5 mM 0.5136 mL 2.5679 mL 5.1358 mL
10 mM 0.2568 mL 1.2840 mL 2.5679 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
+
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT00447629 Completed Drug: PPM-204 Diabetes Mellitus Wyeth is now a wholly owned
subsidiary of Pfizer
January 2007 Phase 1
NCT00448032 Completed Drug: PPM-204 Diabetes Mellitus Wyeth is now a wholly owned
subsidiary of Pfizer
November 2006 Phase 1
NCT00425919 Terminated Drug: PPM-204 Diabetes Mellitus Wyeth is now a wholly owned
subsidiary of Pfizer
January 2007 Phase 2
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