| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
The primary molecular target of INX 08189 is the HCV NS5B RNA-dependent RNA polymerase, an essential enzyme for viral replication. By inhibiting this polymerase, the compound prevents the synthesis of viral RNA, thereby halting the replication of the hepatitis C virus. Its activity is characterized by its potent EC50 values against various HCV genotypes, including 35 nM for genotype 1b in a standard 24-hour assay.
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| 体外研究 (In Vitro) |
暴露72小时后，BMS-986094 (INX-08189) 对基因型1b的EC50为10 nM，对基因型1a的EC50为12 nM，对基因型2a的EC50为0.9纳米，表明其是HCV复制的强效抑制剂。在已培养的Huh-7细胞中，7.01 μM是导致50%细胞毒性的浓度(CC50) [1]。BMS-986094 (5-80 nM；14天)以浓度依赖的方式降低基因型1b复制子细胞中的荧光素酶活性[1]。在CEM细胞中，BMS-986094 (20 μM)处理三天后，线粒体拷贝数的相对数量降低了11%。在CEM细胞中，线粒体拷贝数不受BMS-986094（1 μM；14天）的影响。在HepG2细胞中，BMS-986094不改变线粒体拷贝数的相对含量[1]。在人肝细胞（HH）和人心肌细胞（HCM）中，MS-986094（10 µM；24小时）并未显著提高BMS-986094或其代谢物的浓度，尽管INX-09114的细胞内浓度在7小时后稳定上升，一年后通常趋于稳定[3]。INX 08189对HCV复制表现出高效的体外活性。暴露72小时后，该化合物对基因型1b、1a和2a的EC50值分别为10 nM、12 nM和0.9 nM，表明其对多种基因型均具有极强的抑制效力。在Huh-7细胞中，该化合物在24小时内抑制HCV复制的EC50值为35 nM。该化合物是HCV NS5B聚合酶的强效抑制剂，其体外活性源于其在细胞内转化为活性三磷酸形式。
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| 体内研究 (In Vivo) |
口服给药后，BMS-986094（3-300 mg/kg；po）转化为2'-C-Me-GTP，血浆中2'-C-MeG的含量与肝脏产生的2'-C-MeGTP的量成正比[1]。在食蟹猴中，口服BMS-986094（25 mg/kg）可有效从门静脉循环经肝脏代谢清除[1]。食蟹猴连续三周口服给予BMS-986094，剂量为15或30 mg/kg/d。主要血浆分析物为核苷代谢物M2，肾脏和心脏中与药物最相关的代谢物为INX-09114[3]。
虽然INX 08189本身是一种前药，但其体内活性来源于其活性代谢物。口服后，该化合物能被肝脏高效地从门静脉循环中清除。在临床前模型中，它显示出对丙型肝炎病毒（HCV）的强效抗病毒活性。然而，由于严重的安全性问题，包括心脏毒性，该化合物已从临床试验中撤回。这凸显了全面安全性评估的重要性，因为一种化合物在体外可能具有很高的活性，但在体内治疗窗口却很窄。 |
| 酶活实验 |
INX 08189 是一种前药，需要代谢活化。体外实验通常使用肝微粒体或肝细胞来研究其作用机制，以评估其转化为活性核苷酸的情况。对于直接抑制 NS5B 聚合酶，则采用无细胞实验，使用纯化的酶和模板引物。通过测量标记核苷酸掺入正在延伸的 RNA 链的量来确定化合物对聚合酶的抑制活性。例如，可以在这种系统中测定该酶的抑制浓度 (IC50)。
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| 细胞实验 |
INX 08189 的体外抗病毒活性通常通过基于细胞的复制子检测进行评估。在这些检测中，将稳定表达亚基因组 HCV 复制子的细胞（例如 Huh-7 细胞）用该化合物处理一段时间，通常为 24 至 72 小时。然后通过测量报告基因（例如荧光素酶）或 HCV RNA 的水平来量化病毒复制。最后计算出抑制病毒复制 50% 的有效浓度 (EC50)。该检测方法是评估 HCV 抑制剂效力的标准方法。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性SD（Sprague-Dawley）大鼠[1]
剂量：3、5、10、25 mg/kg 给药途径：单次口服 实验结果：2′-C-MeGTP浓度在≥5 mg/kg剂量下，给药后不久肝脏浓度即超过EC90，并在72小时内维持在该水平或以上。 INX 08189的体内疗效已在HCV感染动物模型（例如人源化肝脏嵌合小鼠）中得到证实。在这些模型中，该化合物经口服给药以评估其降低病毒载量的能力。在蟹猴中进行的药代动力学和疗效研究表明，口服给药后，肝脏能有效从门静脉循环中清除该化合物，表明其具有良好的口服生物利用度和肝脏靶向性。给药剂量通常为口服 25 mg/kg。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
INX 08189 是一种口服生物利用度高的前药。其药代动力学特征体现在其吸收和代谢方面。口服后，该磷酰胺前药被有效吸收，并在肝脏代谢释放出活性核苷单磷酸，后者进一步磷酸化为活性三磷酸。临床前研究表明，口服后肝脏能有效从门静脉循环中清除该化合物，提示其具有良好的肝脏靶向性。该化合物的分子量为 658.64。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
由于临床试验中观察到严重不良反应，INX 08189 的研发被终止。主要安全问题是心脏毒性，这导致其停止进一步研发。这种毒性特征凸显了核苷类似物研发的挑战，因为其活性代谢物有时会对宿主细胞机制产生脱靶效应，尤其是在心脏等组织中。该化合物已在体外人肝微粒体、肝细胞和心肌细胞中进行了代谢和活性代谢物生成情况的评估。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
INX-08189 曾用于丙型肝炎、HCV（基因1型）和丙型肝炎病毒的治疗试验。
INX-08189 也被称为 BMS-986094、INX-189 和 INX-08189。它是一种磷酰胺类 ProTide 前药，旨在将核苷酸类似物 6-O-甲基-2'-C-甲基鸟苷单磷酸递送至细胞内。该化合物曾是治疗慢性丙型肝炎病毒感染的临床候选药物，但由于安全问题而终止。其研发是一项合作成果，最初由 Inhibitex 公司开发，后来由百时美施贵宝公司接手，这体现在其名称 BMS-986094 中。 |
| 分子式 |
C30H39N6O9P
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|---|---|
| 分子量 |
658.639
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| 精确质量 |
658.252
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| CAS号 |
1234490-83-5
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| PubChem CID |
46700744
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.47
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| LogP |
3.671
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| tPSA |
212.94
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
14
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| 可旋转键数目(RBC) |
13
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| 重原子数目 |
46
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| 分子复杂度/Complexity |
1100
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| 定义原子立体中心数目 |
5
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| SMILES |
C[C@@H](C(=O)OCC(C)(C)C)NP(=O)(OC[C@@H]1[C@H]([C@@]([C@@H](O1)N2C=NC3=C2N=C(N=C3OC)N)(C)O)O)OC4=CC=CC5=CC=CC=C54
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| InChi Key |
YFXGICNMLCGLHJ-RSKRLRQZSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C30H39N6O9P/c1-17(26(38)42-15-29(2,3)4)35-46(40,45-20-13-9-11-18-10-7-8-12-19(18)20)43-14-21-23(37)30(5,39)27(44-21)36-16-32-22-24(36)33-28(31)34-25(22)41-6/h7-13,16-17,21,23,27,37,39H,14-15H2,1-6H3,(H,35,40)(H2,31,33,34)/t17-,21+,23+,27+,30+,46?/m0/s1
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| 化学名 |
neopentyl
((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-methoxy-9H-purin-9-yl)-3,4-dihydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(naphthalen-1-yloxy)phosphoryl)-L-alaninate
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| 别名 |
INX189 BMS986094 INX08189 INX 189 BMS-986094INX 08189INX-189 INX-08189 BMS 986094
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~250 mg/mL (~379.57 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.16 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.16 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.5183 mL | 7.5914 mL | 15.1828 mL | |
| 5 mM | 0.3037 mL | 1.5183 mL | 3.0366 mL | |
| 10 mM | 0.1518 mL | 0.7591 mL | 1.5183 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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COA
粤公网安备 44011102003439号
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