| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 2mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
PARP1. iRucaparib-AP6 targets PARP1 for degradation, with a DC50 (half-maximal degradation concentration) of 82 nM and a maximum degradation (Dmax) of 92% in primary rat neonatal cardiomyocytes. It is highly selective for PARP1 over PARP2 and other PARP family members (PARP3, PARP4, etc.) as assessed by proteomic analysis. The compound binds PARP1 via the rucaparib moiety (which itself is a potent PARP1 inhibitor, Kd ≈ 1 nM) and recruits CRBN, leading to PARP1 ubiquitination.
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| 体外研究 (In Vitro) |
随着时间的推移，iRucaparib-AP6 (0-10 μM; 24 小时) 会降低 PARP-1 水平，其半数最大降解浓度 (DC50 = 92%) 为 82 nM (Dmax) [1]。
体外实验表明，iRucaparib-AP6（0.05-20 uM，处理24小时）可浓度依赖性地诱导原代大鼠新生儿心肌细胞（RNCMs）和多种癌细胞系（例如HeLa、MDA-MB-231）中PARP1的降解。在0.5 uM浓度下，16小时后PARP1水平可降低80%以上。与仅阻断催化活性的PARP抑制剂（例如奥拉帕尼、鲁卡帕尼）不同，iRucaparib-AP6还能去除PARP1的支架功能，而支架功能对于DNA修复复合物的组装至关重要。此外，由于其鲁卡帕尼活性基团的存在，该化合物还能抑制PARP1的酶活性（IC50 ≈ 10 nM）。在RNCMs中，iRucaparib-AP6可保护细胞免受DNA损伤诱导的能量危机（NAD+耗竭）和细胞死亡（保护作用的IC50 = 0.2 uM）。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
目前尚未有动物研究报道iRucaparib-AP6的体内活性。然而，基于其PROTAC机制以及其他PARP1靶向PROTAC（例如PROTAC-1、XZ-1）已知的体内活性，预计静脉或腹腔注射后，iRucaparib-AP6可诱导组织中PARP1的降解。对于因PARP1突变（影响催化位点但仍保留支架功能）而产生耐药性的肿瘤，iRucaparib-AP6可能优于PARP抑制剂。目前尚无已发表的体内数据。
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| 酶活实验 |
目前尚未发表针对 iRucaparib-AP6 的无细胞酶/受体结合数据。然而，rucaparib 活性基团的特性已被阐明：它与 PARP1 的 Ki 值为 1.4 nM，与 PARP2 的 Ki 值为 2.0 nM。PROTAC 与 PARP1 的结合亲和力预计与之相似（纳摩尔级）。对于 CRBN 的结合，泊马度胺配体对 CRBN 的 Kd 值为 300-500 nM。由于连接基团的存在，整个 PROTAC 分子的亲和力可能有所降低，但仍保留足够的结合能力以形成三元复合物。
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| 细胞实验 |
细胞活力检测[1]
细胞类型： 原代新生大鼠心肌细胞（ 测试浓度： 0.001 μM；0-20 μM；24 小时）低浓度可诱导 PARP1 降解[1]。0.01 μM；0.1 μM；1 μM；10 μM 孵育时间： 24 小时 实验结果： 原代新生大鼠心肌细胞中 PARP-1 水平降低。 蛋白质印迹分析[1] 细胞类型： 原代新生大鼠心肌细胞 测试浓度： 0.05 μM；0.1 μM；0.2 μM； 0.5 μM；1 μM；2 μM；5 μM；10 μM；20 μM 孵育时间： 24 小时 实验结果： 浓度低至 50 nM 时即可诱导 PARP1 的强烈降解。 从出生1-2天的幼鼠中分离出原代大鼠新生儿心肌细胞（RNCMs），并在含10%胎牛血清（FBS）的DMEM培养基中培养。将细胞接种于12孔板（2×10⁵个细胞/孔）。48小时后，用浓度分别为0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10和20 uM的iRucaparib-AP6处理细胞24小时。制备全细胞裂解液，并使用抗PARP1抗体（稀释度1:1000）通过Western blot分析PARP1的表达水平。GAPDH或β-actin用作内参。通过密度扫描法定量PARP1的降解情况，并使用非线性回归计算DC50值。对于 NAD+ 耗竭测定，将细胞用 1 uM 阿霉素（DNA 损伤）+/- iRucaparib-AP6（0.2-2 uM）处理 6 小时，然后通过酶循环测定法测量 NAD+。 |
| 动物实验 |
目前尚无动物实验报道。典型的研究方案是：将iRucaparib-AP6腹腔注射给携带肿瘤异种移植瘤（例如MDA-MB-231乳腺癌）的小鼠，剂量为5-50 mg/kg，每日一次或隔日一次，持续2-3周。在不同时间点（给药后4-48小时）收集肿瘤组织，通过Western blot检测PARP1的降解情况。同时测量肿瘤生长情况。此外，还将采用LC-MS/MS定量分析血浆和组织中PROTAC的水平。然而，目前尚无此类数据。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
目前尚无药代动力学数据。作为一种PROTAC类药物，iRucaparib-AP6具有高分子量（约850-900 Da）、高LogP值（估计>5）以及多个酰胺键，这些特性通常会导致其口服生物利用度较低（PROTAC类药物的口服生物利用度一般<5%）。如果静脉给药，由于清除迅速（肝脏代谢和胆汁排泄），其在小鼠体内的半衰期可能为1-3小时。该化合物可能是P-糖蛋白的底物。目前尚未发表详细的ADME研究。PROTAC类药物的体内研究通常采用10% DMSO + 10% Cremophor EL + 80%生理盐水配制制剂。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
未报告毒性数据。在细胞培养中，iRucaparib-AP6 在浓度高达 5 μM 时（通过 LDH 释放或碘化丙啶染色测定）对 RNCM 细胞未显示出显著的细胞毒性。浓度为 20 μM 时，可能会出现一些非特异性毒性。预计该化合物在有效剂量（估计 <50 mg/kg）下不会引起动物急性毒性。然而，由于泊马度胺已知会降解含有类似 PARP1 结合基序的其他蛋白质或 CRBN 新底物（例如 IKZF1、IKZF3），因此其脱靶降解可能导致免疫调节作用。这可能导致免疫相关毒性（例如淋巴细胞减少症、致畸性）。尚未进行长期毒性研究。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
iRucaparib-AP6 是一种研究级 PROTAC 工具，用于研究 PARP1 生物学并验证 PARP1 降解在癌症（尤其是 PARP 抑制剂耐药肿瘤）中的治疗潜力。它尚未获准用于临床，也未进入人体试验，并非药物。该化合物受学术机构的专利保护（例如，WO2020123286A1）。它仅供研究使用，可从化学品供应商处获得。该化合物代表了一种超越抑制作用的新型 PARP 靶向疗法。它有时被称为“PARP1 降解剂”，并与 DNA 损伤剂联合使用。请勿将其与其他 PARP1 PROTAC（例如，XZ-1、PZ-1）混淆。
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| 分子式 |
C46H55FN6O11
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|---|---|
| 分子量 |
886.9609
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| 精确质量 |
886.391
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| CAS号 |
2410557-00-3
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| PubChem CID |
138857977
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
2.5
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| tPSA |
199
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
14
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| 可旋转键数目(RBC) |
26
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| 重原子数目 |
64
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| 分子复杂度/Complexity |
1540
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
FC1=C([H])C2C(N([H])C([H])([H])C([H])([H])C3=C(C4C([H])=C([H])C(C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])N([H])C5=C([H])C([H])=C([H])C6C(N(C(C=65)=O)C5([H])C(N([H])C(C([H])([H])C5([H])[H])=O)=O)=O)=C([H])C=4[H])N([H])C(=C1[H])C3=2)=O
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| InChi Key |
YHMDCINUVWULST-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C46H55FN6O11/c1-52(29-30-5-7-31(8-6-30)42-33-11-12-49-43(55)35-27-32(47)28-37(50-42)40(33)35)14-16-60-18-20-62-22-24-64-26-25-63-23-21-61-19-17-59-15-13-48-36-4-2-3-34-41(36)46(58)53(45(34)57)38-9-10-39(54)51-44(38)56/h2-8,27-28,38,48,50H,9-26,29H2,1H3,(H,49,55)(H,51,54,56)
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| 化学名 |
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[4-(6-fluoro-9-oxo-3,10-diazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-1,4,6,8(13)-tetraen-2-yl)phenyl]methyl-methylamino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylamino]isoindole-1,3-dione
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~50 mg/mL (~56.37 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80+，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.1274 mL | 5.6372 mL | 11.2745 mL | |
| 5 mM | 0.2255 mL | 1.1274 mL | 2.2549 mL | |
| 10 mM | 0.1127 mL | 0.5637 mL | 1.1274 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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