Isosorbide dinitrate   中文名称: 硝酸异山梨酯

Isosorbide dinitrate is converted to the active nitric oxide (NO), which activates soluble guanylate cyclase (sGC). This activation increases levels of cyclic guanosine 3',5'-monophosphate (cGMP), which activates protein kinases and leads to a series of phosphorylation reactions. Ultimately, this causes dephosphorylation of myosin light chains in smooth muscle fibers, leading to calcium ion release, smooth muscle relaxation, and vasodilation.

二硝酸异山梨醇酯在微摩尔浓度范围内即可在体外抑制血小板聚集。作为一种有机硝酸酯，其治疗作用涉及代谢转化为一氧化氮（NO），NO可激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）并提高环磷酸鸟苷（cGMP）水平。此外，它还被用于研究其对各种细胞过程的影响。

硝酸异山梨酯（3 mg/kg；气管内给药；13 天）可持续降低心肌梗死后心脏邻近模型中的肺动脉压力和心室重构[1]。硝酸异山梨酯的后治疗对心肌梗死再灌注有显著效果。
在小鼠异种移植模型中，硝酸异山梨酯可增加体内肿瘤组织的氧合作用。微摩尔浓度下，它可抑制体内血小板聚集。它可预防心肌梗死（MI）引起的左心室重构和心脏功能退化。其对几乎所有血管床的平滑肌均有血管舒张作用。

典型的硝酸盐体外酶/受体结合试验包括测量可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC) 的活化。这通常在无细胞体系中进行，通过测量在测试化合物（作为一氧化氮供体）存在下 GTP 向 cGMP 的转化来评估 sGC 活性。然后使用放射免疫分析或 ELISA 对 cGMP 生成量的增加进行定量。

研究硝酸异山梨酯的常用体外细胞实验包括培养血管平滑肌细胞，并测量化合物处理后细胞内cGMP水平的升高。此外，还需进行血小板聚集实验，将富含血小板的血浆与化合物混合，并用ADP或胶原蛋白等激动剂诱导血小板聚集，以评估NO供体的抑制作用。

动物/疾病模型： 5-6周龄雄性幼年SD（Sprague-Dawley）大鼠（200-250 g）[1]
剂量： 3 mg/kg
给药途径： 气管内给药；腹部给药具有保护作用[2]。结果：冠状动脉结扎后13天，心肌梗死面积缩小，心肌梗死后左心室和右心室重构减轻。
用于研究硝酸异山梨酯的体内动物模型包括小鼠异种移植模型，用于评估肿瘤氧合。啮齿动物心肌梗死（MI）模型用于研究其对左心室重构和心脏功能的影响。通过测量血压和心率等血流动力学参数以及体外评估血小板聚集来评价药效学作用。

吸收、分布和排泄
硝酸异山梨醇口服后几乎完全吸收，但其生物利用度差异很大（10%至90%）。它在肝脏中经历广泛的首过代谢。硝酸异山梨醇的平均生物利用度约为25%。
2至4升/公斤
舌下给药后，起效时间为2-3分钟，药效消退时间约为2小时。
舌下给药5毫克、口服5毫克速释片和口服20毫克缓释片后，硝酸异山梨醇的平均峰浓度分别为8.9、3.1和1.4纳克/毫升，分别在30、40和40分钟达到。

缓释给药后，血浆浓度在10小时内保持在平均峰值浓度的一半以上。
长期口服硝酸异山梨酯（每日120至720毫克）会导致母体化合物在血浆中持续存在，并导致代谢物浓度升高。
由于脱硝作用会显著降低有机硝酸酯的活性，因此它们从血液中快速清除表明，在这些条件下，短暂作用的持续时间与母体化合物的浓度相关。/有机硝酸酯/
有关硝酸异山梨酯（共13种）的吸收、分布和排泄的更完整数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
肝脏
静脉或口服给药后，血浆中的主要代谢物是5-单硝酸异山梨醇酯。
人体内二硝酸异山梨醇酯的主要代谢途径也是酶促脱硝，随后生成葡萄糖醛酸苷。
有机硝酸盐的生物转化是由肝脏酶谷胱甘肽-有机硝酸盐还原酶催化的还原水解作用。该酶将脂溶性有机硝酸盐转化为更易溶于水的脱硝代谢物和无机亚硝酸盐。/有机硝酸盐/
……犬和人体内二硝酸异山梨醇酯的生物转化导致脱酯作用。异山梨醇是主要的尿液代谢物，此外还有痕量的2-和5-单硝酸盐。在犬和人的尿液中均未检测到硝酸异山梨酯。有关硝酸异山梨酯（共8种代谢物）更完整的代谢物数据，请访问HSDB记录页面。

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生物半衰期
1小时
半衰期0.7小时（0.6-2.0；长期给药后清除率可能降低，半衰期可能延长。）（数据来自表格）
ISMN（单硝酸异山梨酯）的平均血浆消除半衰期约为5小时。
舌下给药后……生物半衰期约为8小时……
生物半衰期约为8小时；口服后，起效时间约为30分钟，作用持续时间为4-6小时。
硝酸异山梨酯口服给药，作用持续时间中等至较长。它在肝脏中代谢为活性代谢物单硝酸异山梨醇酯和其他非活性代谢物。与硝酸甘油相比，其药代动力学特征是起效相对较慢，且生物利用度易受首过代谢的影响。其作用是通过释放一氧化氮（NO）介导的。

毒性概述
识别：硝酸异山梨醇酯是一种血管扩张剂和抗心绞痛药物。硝酸异山梨醇酯为白色至象牙白色、无臭的细小结晶固体。它微溶于水，易溶于丙酮、氯仿、乙醇和乙醚。适应症：硝酸异山梨醇酯主要用于治疗缺血性心脏病患者。它可以降低心绞痛发作的频率、持续时间和严重程度。它可以提高运动耐量并减少对硝酸甘油的需求。它对各种类型的心绞痛（稳定性劳力性心绞痛、混合性心绞痛、不稳定型心绞痛和血管痉挛性或变异型心绞痛）均有效。它还用于急性心肌梗死，以控制缺血性疼痛、降低高血压，并治疗肺水肿和充血性心力衰竭。它也可用于治疗严重高血压。静脉输注可用于精确控制血压。在全身麻醉期间，当需要精确控制血压时，可采用静脉输注。静脉输注也可用于治疗食管痉挛。人体暴露：主要风险和靶器官：硝酸异山梨酯过量的主要风险是血管舒张和低血压（及其并发症）。心脏和血管是靶器官。可能发生高铁血红蛋白血症。临床表现概述：中毒症状可能在接触后数分钟至一小时或更长时间内出现。可能出现心动过速、低血压，随后出现心动过缓和虚脱、搏动性头痛、头晕、躁动不安、晕厥、抽搐和昏迷。其他症状包括呕吐、腹泻、紫绀和高铁血红蛋白血症。严重病例可能发生呼吸衰竭。临床诊断基于接触史和观察到的体征和症状：心动过速、低血压、搏动性头痛、面部潮红。禁忌症：对硝酸异山梨酯过敏。既往存在高铁血红蛋白血症。严重贫血、头部外伤或脑出血。接触途径：口服：口服和经胃肠道吸收是最常见的毒性途径。舌下吸收也可能发生。皮肤：已有关于硝酸异山梨酯乳膏的初步经验报告。肠外：接受静脉注射硝酸异山梨酯的患者可能发生中毒。接触吸收途径：口服：硝酸异山梨酯易于通过口腔黏膜吸收，作用持续时间短。口服后，它能很好地被胃肠道吸收。由于其首过效应和血浆半衰期短，因此有缓释制剂可供选择。舌下给药可在 6 分钟内达到血浆峰浓度。皮肤吸收：硝酸异山梨酯也可通过皮肤从软膏基质中吸收。口服或舌下给药后，硝酸异山梨酯的生物利用度约为 29%。给药途径分布：暂无相关数据。给药途径生物半衰期：静脉注射、舌下和口服给药后，硝酸异山梨酯的末端消除半衰期分别为 54.7 分钟、48.8 分钟和 47.7 分钟。代谢：硝酸异山梨酯在人体内的主要代谢途径是酶促脱硝，随后形成葡萄糖醛酸苷。主要初始代谢产物单硝酸异山梨酯-2 和单硝酸异山梨酯-5 的半衰期相对较长（2-5 小时），这被认为至少部分解释了硝酸异山梨酯的治疗作用。由于“首过效应”，大部分药物会被代谢。消除途径：主要以异山梨醇葡萄糖醛酸苷的形式经尿液排泄。作用机制：毒代动力学：硝酸异山梨醇对几乎所有血管床的平滑肌均有血管扩张作用。硝酸盐可扩张静脉和动脉，高浓度时还可扩张小动脉。治疗剂量下的有益作用以及过量服用时观察到的作用均归因于全身静脉和小动脉扩张的生理后果。心脏前负荷、全身血压和全身血管阻力均逐渐下降。可能出现低血压、循环衰竭和休克。过量服用硝酸异山梨醇或治疗期间可能发生高铁血红蛋白血症。药效学：有机硝酸酯类药物可激活鸟苷酸环化酶，增加平滑肌和其他组织中鸟苷酸环化酶（cGMP）的合成。由此产生的活性自由基一氧化氮（NO）可与鸟苷酸环化酶相互作用并激活该酶。药物相互作用：本品可能与其他心血管药物发生多种重要的相互作用。接受硝酸异山梨酯和肼屈嗪治疗慢性心力衰竭的患者曾观察到严重的体位性低血压。舌下含服硝酸酯类药物和β-肾上腺素能受体阻滞剂可能导致过度头晕和晕厥。曾有报道，舌下含服硝酸酯类药物后接受利多卡因输注的患者出现完全性房室传导阻滞，甚至心脏骤停。丙吡胺、三环类抗抑郁药和其他具有抗胆碱能作用的药物可能因引起口干而阻止舌下含服硝酸异山梨酯片剂的溶解。硝酸异山梨酯可拮抗乙酰胆碱、肾上腺素和组胺的作用。饮酒可能增强其降压作用。主要不良反应：硝酸盐的毒性不受其化学形式或给药途径的影响；所有硝酸盐均具有相似的不良反应特征。可能出现低血压、反射性心动过速和心悸。体位性低血压和晕厥在老年患者中尤为常见。罕见严重心动过缓的报道。搏动性头痛较为常见；随着耐受性的建立，该症状可能消退。外周水肿也较为常见。偶见短暂性低氧血症和心绞痛。与血压变化无关的短暂性脑缺血发作罕见。因此，对于脑血管疾病患者，建议从小剂量开始治疗。治疗剂量后可能出现高铁血红蛋白血症。可能出现疲劳、短暂性头晕、躁动和虚脱。曾有报道称，服用硝酸酯类药物后会出现皮肤潮红、出汗和剥脱性皮炎。恶心和呕吐并不常见。虽然硝酸酯类药物的耐受性已广为人知，但其临床意义尚不明确。耐受性的最佳定义是药物疗效随时间逐渐降低，通常需要增加剂量才能达到预期的治疗效果。耐受性可以是部分性的，也可以是完全性的，并且可能仅发生在一种硝酸酯类药物上；搏动性头痛的消失是一个有用的征兆。然而，由于其降压作用减弱，这些药物不适合长期治疗高血压。动脉和静脉在耐受性发展中的作用尚不明确。延长（约8小时）硝酸酯类药物的停药间隔可以避免或减少耐受性的发生。减少硝酸异山梨酯的每日剂量也有助于达到这一目的。缓释制剂比短效制剂更容易诱发耐受性。蛋白质结合率极低。这种反应（体位性低血压）似乎会因酒精（有机硝酸盐）而加剧。与普萘洛尔同时服用时，可能需要减少硝酸异山梨酯的剂量。西地那非（伟哥）可增强硝酸盐的降压作用，因此禁用于与任何形式的硝酸盐同时服用；已有因同时服用而导致死亡的报道。硝酸盐
同时使用拟交感神经药物可能会降低硝酸盐的抗心绞痛作用。硝酸盐可能会抵消拟交感神经药物的升压作用，从而可能导致低血压。硝酸酯类药物
三种抗心绞痛药物，特别是硝酸异山梨酯（5 mg，口服）和普萘洛尔，可降低大鼠心脏中去甲肾上腺素的周转率。
硝酸异山梨酯与其他有机硝酸酯类药物一样，由于其血管扩张作用，可引起头痛、低血压和反射性心动过速。长期使用可产生耐药性。严重贫血、头部外伤或闭角型青光眼患者禁用。过量服用可导致严重低血压和高铁血红蛋白血症。

[1]. Intratracheal administration of isosorbide dinitrate improves pulmonary artery pressure and ventricular remodeling in a rat model of heart failure following myocardial infarction. Exp Ther Med. 2017 Aug;14(2):1399-1408.

[2]. Cardioprotective Effect of Isosorbide Dinitrate Postconditioning Against Rat Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury In Vivo. Med Sci Monit. 2019 Mar 2;25:1629-1636.

二硝酸异山梨酯是一种硝酸酯类化合物，也是一种葡萄糖衍生物。它是一种血管扩张剂和一氧化氮供体，用于治疗心绞痛。其作用与硝酸甘油相似，但起效较慢。二硝酸异山梨酯是一种硝酸酯类血管扩张剂。二硝酸异山梨酯的生理作用是通过血管扩张实现的。二硝酸异山梨酯是异山梨醇的二硝酸酯形式，异山梨醇是一种具有血管扩张活性的有机硝酸酯。二硝酸异山梨酯通过生成自由基一氧化氮（NO）来舒张血管平滑肌，一氧化氮与内皮舒张因子（EDRF）相同。一氧化氮（NO）激活鸟苷酸环化酶，从而增加平滑肌中cGMP的合成，导致肌球蛋白轻链去磷酸化，进而引起外周动脉和静脉扩张。此外，硝酸异山梨酯可扩张冠状动脉，从而增加缺血区域的血液循环。(NCI05)
一种用于治疗心绞痛的血管扩张剂。其作用类似于硝酸甘油，但起效较慢。
另见：硝酸异山梨酯（含活性成分）；盐酸肼屈嗪；硝酸异山梨酯（成分之一）。

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适应症
用于预防冠状动脉疾病引起的心绞痛。

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作用机制
硝酸异山梨酯转化为活性一氧化氮，后者激活鸟苷酸环化酶。这种激活作用会增加环磷酸鸟苷 (cGMP) 的水平。 cGMP激活蛋白激酶，引发一系列磷酸化反应，最终导致平滑肌纤维中肌球蛋白轻链去磷酸化。这最终释放钙离子，引起平滑肌松弛和血管扩张。
……硝酸盐……可以激活鸟苷酸环化酶，并导致大多数组织中环磷酸鸟苷（cGMP）浓度显著升高。这种效应显然是由于一氧化氮的作用……硝酸盐可能直接激活该酶。/有机硝酸盐/
二硝酸异山梨醇酯抑制胶原蛋白、肾上腺素、花生四烯酸和离子羧酸盐诱导的血小板聚集，并阻断ADP诱导的初级和次级聚集。

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治疗用途
血管扩张剂
在少数无胃食管反流的弥漫性食管痉挛患者中，硝酸异山梨酯已被用于有效缓解疼痛、吞咽困难和痉挛。
硝酸异山梨酯（与强心苷和利尿剂或肼屈嗪联合使用）已被用于有效治疗充血性心力衰竭或其他低心输出量疾病。
……硝酸异山梨酯与其他硝酸酯和亚硝酸酯类药物具有相似的作用。该药用于急性缓解心绞痛、预防可能诱发心绞痛发作的疾病以及长期预防心绞痛。
有关硝酸异山梨酯治疗用途（共9种）的更完整数据，请访问HSDB记录页面。

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药物警告
……青光眼患者慎用。
长期使用可能导致依赖性和耐受性……这些潜在后果，以及临床反应的显著个体差异，表明长期使用高剂量硝酸异山梨酯需要格外谨慎。
所有有机硝酸酯类药物都可能偶尔引起药物皮疹……/有机硝酸酯/
最常见的患者抱怨是头痛……以及心绞痛的矛盾性加重。可能出现轻微的胃肠道不适，以及头晕和其他体位性低血压症状。
有关硝酸异山梨酯（共10项）的更完整数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
硝酸异山梨酯是一种中长效口服有机硝酸酯类药物，用于缓解和预防心绞痛。它能放松血管平滑肌，从而扩张外周动脉和静脉，尤其是静脉。静脉扩张促进血液在外周淤积，减少静脉回流，从而降低左心室舒张末期压力和肺毛细血管楔压（前负荷）。小动脉舒张降低全身血管阻力、收缩压和平均动脉压。
硝酸异山梨酯是一种经FDA批准用于预防心绞痛的药物，有多种商品名。其作为一氧化氮（NO）供体的作用机制已得到充分证实。目前，它还被研究用于其他潜在的治疗用途，例如在肿瘤治疗中用于肿瘤氧合。它是一种前体药物，需要代谢转化才能释放NO。

C6H8N2O8

236.13

236.028

87-33-2

Isosorbide dinitrate-13C6

6883

White to off-white solid powder

1.7±0.1 g/cm3

365.9±42.0 °C at 760 mmHg

700C

186.6±29.9 °C

0.0±0.8 mmHg at 25°C

1.538

0.9

128.56

0

8

2

16

268

4

C1[C@H]([C@@H]2[C@H](O1)[C@H](CO2)O[N+](=O)[O-])O[N+](=O)[O-]

MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N

InChI=1S/C6H8N2O8/c9-7(10)15-3-1-13-6-4(16-8(11)12)2-14-5(3)6/h3-6H,1-2H2/t3-,4+,5-,6-/m1/s1

[(3S,3aS,6R,6aS)-3-nitrooxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrate

NSC 80038; Disorlon; Isosorbide dinitrate

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 250 mg/mL (~1058.69 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (8.81 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (8.81 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (8.81 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。