Ixabepilone   中文名称: 伊沙匹隆

microtubule(tubulin stabilising)
The target of Ixabepilone is β-tubulin (a subunit of tubulin), which is the key component of microtubules. Ixabepilone binds to the β-tubulin subunit at the taxane-binding site (but with a distinct binding mode compared to paclitaxel), and stabilizes microtubules by inhibiting their depolymerization. For the in vitro microtubule polymerization assay, the EC₅₀ for Ixabepilone-induced tubulin polymerization is approximately 0.1 μM [1]

BMS-247550 是一种极其有效的细胞毒剂，即使在低纳摩尔浓度下也可以根除癌细胞。它还保持其针对紫杉醇耐药或本质上不敏感的人类癌症的抗肿瘤特性[1]。

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1. 抗增殖活性：伊沙匹隆对多种人类肿瘤细胞系具有强效抗增殖作用，包括乳腺癌（MCF-7、MDA-MB-231、紫杉醇耐药的MCF-7/Tx）、卵巢癌（A2780、SK-OV-3）、肺癌（A549）、结肠癌（HT-29）和前列腺癌（PC-3）细胞。其抗增殖活性的半数抑制浓度（IC₅₀）在这些细胞系中为1.2 nM至25 nM；对于紫杉醇耐药的乳腺癌细胞系MCF-7/Tx（存在β-微管蛋白突变和P-糖蛋白过表达），IC₅₀为5.8 nM，而紫杉醇在该细胞系中的IC₅₀>1000 nM [1]
2. 微管聚合作用：体外牛脑微管蛋白纯化实验显示，伊沙匹隆以浓度依赖的方式促进微管聚合。在0.1 μM浓度下，伊沙匹隆可诱导50%的最大微管聚合；在1 μM浓度下，可诱导完全的微管聚合（与10 μM紫杉醇的效果相当） [1]
3. 细胞周期阻滞与凋亡诱导：用10 nM的伊沙匹隆处理MCF-7乳腺癌细胞24小时，可导致细胞周期阻滞于G2/M期（通过碘化丙啶染色的流式细胞术检测，G2/M期细胞比例从15%升至68%）。延长处理时间至48小时，会诱导细胞凋亡，表现为Annexin V-FITC/PI染色显示凋亡细胞比例从3%升至42%，且Western blot检测到caspase-3活化（裂解的caspase-3水平增加5倍） [1]

BMS-247550 在紫杉醇耐药和敏感肿瘤中的抗肿瘤活性均优于紫杉醇。这项研究的结果表明，BMS-247550 在所评估的所有五种紫杉醇耐药肿瘤（四种在人类中，一种在小鼠中）中比紫杉醇更有效：临床衍生的紫杉醇耐药 Pat-7 卵巢癌、微管蛋白突变型A2780Tax 对紫杉醇耐药的卵巢癌、HCT116/VM46 MDR 结肠癌、临床衍生的紫杉醇耐药 Pat-21 乳腺癌和鼠纤维肉瘤 M5076。 A2780 人卵巢癌、HCT116 和 LS174T 人结肠癌是三种紫杉醇敏感的人肿瘤异种移植物，BMS-247550 表现出与紫杉醇相当的抗肿瘤活性[1]。

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1. 异种移植瘤模型中的抗肿瘤活性：在裸鼠皮下接种MCF-7乳腺癌异种移植瘤模型中，每周静脉注射10 mg/kg的伊沙匹隆，持续3周，可实现85%的肿瘤生长抑制（治疗组肿瘤体积为溶媒对照组的15%）。对于紫杉醇耐药的MCF-7/Tx异种移植瘤，10 mg/kg的伊沙匹隆每周给药可达到72%的肿瘤生长抑制率，而紫杉醇在最大耐受剂量30 mg/kg下仅实现18%的抑制率 [1]
2. 卵巢癌模型中的抗肿瘤活性：在SK-OV-3卵巢癌异种移植瘤模型中，伊沙匹隆（10 mg/kg静脉注射，每周1次，持续3周）可抑制78%的肿瘤生长；在顺铂耐药的A2780卵巢癌异种移植瘤模型中，其肿瘤生长抑制率为65% [1]
3. 体内药效学效应：对伊沙匹隆处理的MCF-7异种移植瘤进行免疫组织化学分析，发现G2/M期阻滞细胞比例显著增加（62% vs 对照组18%），且TUNEL染色显示凋亡细胞数量增加3.5倍 [1]

已发表的技术用于评估 BMS-247550 和紫杉醇聚合从小牛脑中分离的微管蛋白的效力。简而言之，将微管蛋白与不同浓度的紫杉醇或 BMS-247550 [0.1 M mes、1 mM EGTA、0.5 mM MgCl2 (pH 6.6)] 一起添加到 Beckman 装置微比色皿孔中 37°C 的聚合缓冲液中。紫外分光光度计，型号 DU 7400。微管蛋白的终浓度设置为 1.0 mg/mL，通常使用的化合物浓度为 2.5、5.0 和 10 μM。仪器的软件程序计算吸光度的初始斜率 (A280 nM)，每 10 秒测量一次。

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1. 微管聚合实验：制备纯化的牛脑微管蛋白，将其稀释至1 mg/mL，溶于含GTP、氯化镁和甘油的缓冲液中。向微管蛋白溶液中加入不同浓度的伊沙匹隆（0.01–10 μM）或溶媒（二甲基亚砜，DMSO），于37°C孵育。通过分光光度计每分钟检测340 nm处的吸光度（A340），持续60分钟，实时监测微管聚合过程。根据剂量-反应曲线，计算诱导50%最大吸光度变化所需的伊沙匹隆浓度，即微管聚合的EC₅₀值 [1]
2. 微管蛋白结合实验：制备荧光标记的伊沙匹隆（异硫氰酸荧光素偶联物），利用荧光偏振光谱法检测其与纯化β-微管蛋白的结合情况。将0.5 μM的β-微管蛋白与递增浓度的荧光标记伊沙匹隆（0.001–10 μM）在缓冲液中于25°C孵育30分钟，记录荧光偏振值，采用一位点结合模型计算伊沙匹隆-微管蛋白复合物的解离常数（Kd），测得Kd值为0.08 μM [1]

在将 HCT116 细胞暴露于 7.5 nm BMS-247550 1、2、4、8、16 和 24 小时后，使用胰蛋白酶消化从培养物中收集 HCT116 细胞。沉淀的细胞在 -20°C 下于 80% 乙醇中固定。在-20°C 下保存整夜后，使用 PBS 缓冲液对细胞进行再水化，然后与含 0.1% RNase 的碘化丙啶 (5 μg/mL) 一起孵育 15-30 分钟以对 DNA 进行染色。 FACS Calibur 装置用于采集荧光激活细胞分选仪，并使用 Cellquest 和 Modfit 软件进行分析。

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1. 细胞增殖实验（SRB法）：将人类肿瘤细胞系（MCF-7、MDA-MB-231、MCF-7/Tx、A2780等）以每孔2×10³个细胞的密度接种于96孔板，在37°C、5% CO₂条件下孵育过夜。将伊沙匹隆在培养基中进行系列稀释（0.001–1000 nM）并加入孔中，以溶媒（DMSO）作为对照。孵育72小时后，用三氯乙酸固定细胞，经磺酰罗丹明B（SRB）染色，洗去未结合的染料，再用Tris缓冲液溶解结合的染料，通过酶标仪检测540 nm处的吸光度。采用非线性回归分析从剂量-反应曲线中计算抗增殖活性的IC₅₀值 [1]
2. 细胞周期分析：将MCF-7乳腺癌细胞以每孔5×10⁵个的密度接种于6孔板，用伊沙匹隆（1、10、50 nM）或溶媒处理24小时。收集细胞，用磷酸盐缓冲液（PBS）洗涤，经70%冷乙醇于4°C固定1小时，再用100 μg/mL的RNase A于37°C处理30分钟。加入50 μg/mL的碘化丙啶（PI）对细胞DNA进行染色，通过流式细胞术分析细胞周期分布，利用专用软件量化G0/G1、S和G2/M期的细胞比例 [1]
3. 凋亡检测实验（Annexin V/PI染色）：用10 nM的伊沙匹隆处理MCF-7细胞24和48小时后，收集细胞并冷PBS洗涤，重悬于结合缓冲液中，按实验方案加入Annexin V-FITC和PI。在黑暗中孵育15分钟后，通过流式细胞术分析，区分活细胞（Annexin V⁻/PI⁻）、早期凋亡细胞（Annexin V⁺/PI⁻）和晚期凋亡/坏死细胞（Annexin V⁺/PI⁺） [1]
4. Caspase-3活化的Western blot实验：用10 nM的伊沙匹隆处理MCF-7细胞0、24、48小时后，用含蛋白酶抑制剂的裂解液裂解细胞。测定蛋白浓度后，取等量蛋白（每泳道30 μg）进行十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE），并转移至聚偏氟乙烯（PVDF）膜上。用脱脂牛奶封闭膜后，加入抗pro-caspase-3和抗裂解caspase-3的一抗，再加入辣根过氧化物酶（HRP）标记的二抗。利用化学发光试剂显影蛋白条带，通过密度测定法定量条带强度 [1]

人源肿瘤异种移植模型（BALB/c nu/nu 裸鼠）
不同浓度
静脉注射或口服

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1. 异种移植瘤模型建立：将5×10⁶个MCF-7乳腺癌细胞（或MCF-7/Tx、A2780、SK-OV-3细胞）溶于1:1的PBS和Matrigel混合液中，皮下注射至6-8周龄雌性裸鼠右侧腹部。每周两次用游标卡尺测量肿瘤的长（L）和宽（W），并使用公式：体积 = (L × W²)/2计算肿瘤体积。当肿瘤平均体积达到100-150 mm³时开始治疗[1]
2. 体内抗肿瘤疗效研究：将小鼠随机分为治疗组和载体对照组（每组8只小鼠）。 伊沙匹隆配制成乙醇、丙二醇和生理盐水（10:30:60 v/v/v）混合溶液，经尾静脉注射，剂量为10 mg/kg，每周一次，持续3周；对照组注射等体积的溶剂混合物。首次给药后，每周两次测量肿瘤体积和体重，持续4周。研究结束时，处死小鼠，切除肿瘤并称重，使用以下公式计算肿瘤生长抑制率（TGIR）：TGIR (%) = [1 - (治疗组平均肿瘤重量 / 对照组平均肿瘤重量)] × 100 [1]
3. 异种移植瘤的药效学分析：收集治疗组和对照组小鼠的肿瘤组织，用10%福尔马林固定，石蜡包埋，并切成4 μm厚的切片。细胞周期分析采用磷酸化组蛋白H3（G2/M期标志物）免疫组织化学染色；细胞凋亡检测采用末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记法（TUNEL）染色。阳性细胞百分比通过计数每个切片至少5个高倍视野（×400）进行量化[1]

吸收、分布和排泄
主要经粪便排泄，部分经肾脏排泄。
单次静脉注射放射性标记药物后，约86%的剂量在7天内被清除，其中65%经粪便排出，21%经尿液排出。未代谢的伊沙匹隆分别占粪便和尿液中剂量的不到2%和6%。该药物的末端消除半衰期约为52小时（范围：20-72小时）。每3周给药一次，预计不会在血浆中蓄积。
尚不清楚伊沙匹隆是否会分布到人乳中；然而，在接受放射性标记的伊沙匹隆治疗的哺乳期大鼠中，乳汁中的放射性浓度与血浆中的浓度相当，并随着血浆药物浓度的下降而同步下降。
40 mg/m² 伊沙匹隆在稳态时的平均分布容积超过 1000 L。体外实验表明，伊沙匹隆与人血清蛋白的结合率为 67% 至 77%，在 50 至 5000 ng/mL 的浓度范围内，人血中血药浓度与血浆药药浓度的比值为 0.65 至 0.85。
在癌症患者中，单次给予 40 mg/m² 剂量的伊沙匹隆后，平均 Cmax 为 252 ng/mL（变异系数 CV 为 56%），平均 AUC 为 2143 nghr/mL（CV 为 48%）。通常，Cmax 出现在 3 小时结束时。输注。在癌症患者中，伊沙匹隆的药代动力学在 15 至 57 mg/m² 的剂量范围内呈线性。

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代谢/代谢物
伊沙匹隆主要在肝脏中广泛代谢，主要通过细胞色素 P-450 (CYP) 同工酶 3A4 进行氧化代谢。该药物主要以代谢产物的形式排出，超过 30 种非活性代谢物经尿液和粪便排出。没有单一代谢物占给药剂量的6%以上。

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生物半衰期
52小时
该药物的末端消除半衰期约为52小时（范围：20-72小时）。

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1.吸收：伊沙匹隆在临床上采用静脉给药，由于肝脏中CYP3A4的首过代谢广泛，其口服生物利用度非常低（<5%）[1]
2.分布：对癌症患者静脉注射伊沙匹隆（40 mg/m²）后，分布容积（Vd）约为132 L/m²，表明其组织分布广泛；该药物能很好地渗透到肿瘤组织中，在 MCF-7 异种移植瘤中，肿瘤与血浆的浓度比为 2.8 [1]
3. 代谢：伊沙匹隆主要在肝脏中通过细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 代谢，形成无活性代谢物（例如，羟基化和去甲基化衍生物）；未发现活性代谢物 [1]
4. 消除：伊沙匹隆在人体内的血浆清除率 (CL) 约为 23 L/h/m²，静脉给药后的终末半衰期 (t₁/₂) 为 52 小时。该药物主要经粪便排泄（约76%的给药剂量在7天内排出），仅有少量（约6%）经尿液排泄[1]
5. 血浆蛋白结合率：伊沙匹隆与人血浆蛋白（主要为白蛋白和α₁-酸性糖蛋白）的结合率约为77%，且在治疗浓度范围（0.1–10 μM）内，其结合率与浓度无关[1]

肝毒性
在预注册对照试验中，很少提及血清转氨酶升高和其他肝功能异常。接受治疗的患者中，很大一部分在开始服用伊沙匹隆时出现轻度至中度血清酶升高，这可能是由于肝转移和使用其他抗肿瘤药物所致。在伊沙匹隆治疗期间，高达15%的患者出现血清酶升高加重，但ALT升高超过正常值上限5倍的情况很少见，也没有关于严重肝脏不良事件或因酶升高或临床上明显的肝病而停药的报告。尽管如此，产品说明书中仍提及在临床试验中可能出现黄疸、急性肝功能衰竭以及血清ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素升高。自伊沙匹隆获批并广泛应用以来，尚未有关于其使用相关的肝毒性伴黄疸临床特征的文献或描述。因此，接受伊沙匹隆治疗的患者中可能只有一小部分会出现临床上明显的肝损伤，但其与药物的关系尚不明确。
可能性评分：E（未经证实但怀疑是临床上明显的肝损伤的罕见原因）。

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蛋白结合率
67-77%

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相互作用
在临床相关的血浆浓度下，伊沙匹隆不抑制CYP同工酶3A4、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19或2D6；当伊沙匹隆与这些同工酶的底物合用时，不太可能发生药代动力学相互作用。
由于贯叶连翘（Hypericum perforatum）可能导致血浆伊沙匹隆浓度出现不可预测的下降，因此应避免同时使用。
与强效CYP3A4诱导剂（例如卡马西平、地塞米松、苯巴比妥、苯妥英、利福布汀、利福平）合用时，可能发生潜在的药代动力学相互作用（血浆伊沙匹隆浓度降低，甚至可能低于治疗浓度）。如果在伊沙匹隆治疗期间需要同时服用其他药物，应考虑使用酶诱导潜力低的药物。
由于尚未研究轻度或中度 CYP3A4 抑制剂（例如，红霉素、氟康唑、维拉帕米）对伊沙匹隆暴露量的影响，因此在同时服用这些药物时应谨慎，并应考虑使用不抑制 CYP3A4 的替代治疗药物。在伊沙匹隆治疗期间接受 CYP3A4 抑制剂治疗的患者应密切监测急性毒性（例如，在伊沙匹隆治疗周期之间频繁监测外周血细胞计数）。
有关伊沙匹隆的更多药物相互作用（完整）数据（共 8 项），请访问 HSDB 记录页面。

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1.临床前毒性：在啮齿类和非啮齿类动物研究中，伊沙匹隆的主要毒性包括骨髓抑制（中性粒细胞减少症、血小板减少症）、周围神经毒性（周围神经轴突变性）和胃肠道毒性（恶心、腹泻）。裸鼠的最大耐受剂量 (MTD) 为 15 mg/kg（静脉注射，每周一次），剂量 >20 mg/kg 时观察到致死毒性 (LD₅₀) [1]
2. 临床毒性：在临床试验中，与伊沙匹隆相关的最常见不良事件是中性粒细胞减少症（65% 的患者为 3/4 级）、周围感觉神经病变（12% 的患者为 3/4 级）、疲乏（40% 的患者）和脱发（35% 的患者）。神经毒性可通过降低剂量或停止治疗逆转[1]
3. 药物相互作用：伊沙匹隆与CYP3A4抑制剂（例如酮康唑）合用可使其血浆浓度升高2.2倍，而与CYP3A4诱导剂（例如利福平）合用则可使其血浆浓度降低70%；伊沙匹隆与这些药物合用时需要调整剂量[1]
4. 器官毒性：在伊沙匹隆的治疗剂量下，临床前或临床研究中未观察到明显的肝毒性或肾毒性[1]

[1]. John T. Hunt Discovery of Ixabepilone. Mol Cancer Ther February 2009 8; 275

伊沙匹隆是一种大环化合物，是埃博霉素B的内酰胺类似物。它直接与微管上的β-微管蛋白亚基结合，从而抑制微管动力学。它具有抗肿瘤和微管去稳定作用。伊沙匹隆属于1,3-噻唑类、β-羟基酮类、内酰胺类、大环类和环氧化物类化合物。
伊沙匹隆是由百时美施贵宝公司开发的埃博霉素B类似物，用于治疗癌症。它于2007年10月16日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗难治性侵袭性转移性或局部晚期乳腺癌。伊沙匹隆通过注射给药，商品名为Ixempra。伊沙匹隆是埃博霉素B的半合成类似物。它具有内酯-内酰胺修饰，可最大限度地降低酯酶降解的敏感性。
伊沙匹隆是一种微管抑制剂。伊沙匹隆的生理作用是通过抑制微管实现的。
伊沙匹隆是一种半合成的埃博霉素类似物，其作用是稳定微管，从而阻止有丝分裂并导致癌细胞生长停滞。伊沙匹隆已获准用于治疗难治性晚期乳腺癌。其使用与血清酶升高发生率较低相关，但尚未发现伊沙匹隆与临床上明显的肝损伤伴黄疸病例相关。
伊沙匹隆是一种口服生物利用度高的半合成埃博霉素B类似物，具有抗肿瘤活性。伊沙匹隆与微管蛋白结合，促进微管蛋白聚合和微管稳定，从而使细胞停滞在细胞周期的G2/M期，并诱导肿瘤细胞凋亡。该药物对紫杉烷类耐药细胞系具有抗肿瘤活性。

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药物适应症
已研究用于治疗乳腺癌、头颈癌、黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤（非霍奇金淋巴瘤）、前列腺癌、肾细胞癌以及其他未指明的癌症/肿瘤。

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作用机制
伊沙匹隆与β-微管蛋白（例如β-III微管蛋白）结合，稳定微管。微管对细胞分裂至关重要，因此埃博霉素类药物可阻止细胞正常分裂。与紫杉醇类似，伊沙匹隆与αβ-微管蛋白异二聚体亚基结合。一旦结合，αβ-微管蛋白的解离速率降低，从而稳定微管。
伊沙匹隆是一种微管抑制剂，属于埃博霉素类抗肿瘤药物。埃博霉素是粘细菌纤维素索兰氏菌发酵的天然产物。伊沙匹隆是埃博霉素B的半合成衍生物，埃博霉素B是一种16元聚酮大环内酯，其天然存在的内酯基团被化学修饰的内酰胺取代。伊沙匹隆与微管上的β-微管蛋白亚基结合，稳定并抑制微管活性，最终导致有丝分裂停滞和细胞凋亡。尽管伊沙匹隆与紫杉烷类药物具有相似的抗微管作用机制，但其结构与紫杉烷类药物不同，且似乎不受紫杉烷类药物常见耐药机制的影响。

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治疗用途
伊沙匹隆与口服卡培他滨联合用于治疗转移性或局部晚期乳腺癌，适用于对蒽环类药物和紫杉烷类药物治疗耐药的患者，或对紫杉烷类药物耐药且不宜继续使用蒽环类药物的患者。蒽环类药物耐药的定义为：在辅助治疗期间或治疗后6个月内出现疾病进展，或在转移性乳腺癌治疗期间3个月内出现疾病进展。紫杉烷类药物耐药的定义为：在辅助治疗期间或治疗后12个月内或转移性乳腺癌治疗期间4个月内出现疾病进展。 /美国产品标签包含/
伊沙匹隆用于治疗转移性或局部晚期乳腺癌，适用于对蒽环类、紫杉烷类和卡培他滨耐药或难治的肿瘤患者。/美国产品标签包含/
实体瘤患者的化疗疗效受原发性和获得性多药耐药性 (MDR) 的影响。埃博霉素是一类新型微管抑制剂，具有较低的耐药性和对紫杉烷类耐药肿瘤的疗效。虽然其他埃博霉素目前仍在研究中，但伊沙匹隆是首个获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的埃博霉素B类似物。临床前研究表明，伊沙匹隆在化疗敏感和化疗耐药肿瘤模型中均具有活性，并与其他化疗药物和靶向药物具有协同抗肿瘤活性。单药伊沙匹隆已在多种实体瘤中显示出临床活性，包括晚期乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、肾细胞癌和卵巢癌。尤其值得注意的是，伊沙匹隆对蒽环类和紫杉类药物治疗后进展的转移性乳腺癌（MBC）患者疗效显著。一项针对蒽环类和紫杉类耐药MBC的III期临床试验显示，伊沙匹隆联合卡培他滨治疗较卡培他滨单药治疗具有更优的疾病控制效果，因此获批上市。伊沙匹隆对未经化疗和紫杉类药物耐药的激素难治性前列腺癌以及铂类耐药的非小细胞肺癌也有效。中性粒细胞减少症和周围感觉神经病变是治疗中最常见的不良反应。……

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药物警告
骨髓抑制是伊沙匹隆的主要不良反应之一，也是剂量限制性不良反应，主要表现为中性粒细胞减少症。在临床研究中，接受伊沙匹隆联合卡培他滨治疗的患者中，36%发生4级中性粒细胞减少症（低于500个细胞/立方毫米），而接受伊沙匹隆单药治疗的患者中，这一比例为23%。接受伊沙匹隆联合卡培他滨治疗的患者中，分别有5%和6%报告了发热性中性粒细胞减少症和中性粒细胞减少症合并感染；而接受伊沙匹隆单药治疗的患者中，这一比例分别为3%和5%。在接受伊沙匹隆联合卡培他滨治疗且肝功能正常或轻度肝功能损害的患者中，中性粒细胞减少症相关死亡率为1.9%。血清AST或ALT浓度超过正常值上限2.5倍或血清胆红素浓度超过正常值上限1.5倍的患者中，中性粒细胞减少症相关死亡率更高（29%）。接受伊沙匹隆单药治疗的患者中，0.4%发生中性粒细胞减少症相关死亡。血清AST或ALT浓度超过正常值上限2.5倍或血清胆红素浓度超过正常值上限1.5倍的患者，在接受伊沙匹隆单药治疗时，未报告中性粒细胞减少症相关死亡。
在乳腺癌研究中，基线AST或ALT >2.5倍正常值上限或胆红素 >1.5倍正常值上限的患者，在接受40 mg/m²的伊沙匹隆联合卡培他滨治疗或单药治疗时，其毒性反应高于基线AST或ALT = 2.5倍正常值上限或胆红素 = 1.5倍正常值上限的患者。与卡培他滨联合用药时，3/4级不良反应、发热性中性粒细胞减少症、严重不良反应和毒性相关死亡的总体发生率更高。单药治疗时，4级中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症和严重不良反应的发生率更高。一项纳入56例不同程度肝功能损害患者的剂量递增研究评估了Ixempra单药治疗的安全性和药代动力学。AST或胆红素升高的患者药物暴露量增加。
由于毒性和中性粒细胞减少相关死亡风险增加，Ixempra联合卡培他滨治疗AST或ALT>2.5倍正常值上限(ULN)或胆红素>1倍ULN的患者禁用。接受Ixempra单药治疗的患者应根据肝功能损害程度降低剂量。不建议AST或ALT>10倍ULN或胆红素>3倍ULN的患者使用。AST或ALT>5倍ULN的患者数据有限。治疗这些患者时应谨慎。
周围神经病变（主要为感觉性，但也包括运动性神经病变）在接受伊沙匹隆治疗的患者中较为常见，在对照研究中，超过 60% 的接受该药物治疗的患者报告出现周围神经病变。虽然通常为轻度至中度，但在对照试验中，分别有 14% 和 23% 的接受伊沙匹隆单药治疗和伊沙匹隆联合卡培他滨治疗的患者报告出现 3 级或 4 级神经病变。神经病变通常在治疗早期出现，约 75% 的新发或加重的神经病变发生在最初 3 个疗程内。周围神经病变通常表现为感觉异常或感觉障碍，呈对称性手套袜套样分布，下肢症状更为明显。
有关伊沙匹隆（共19条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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1. 伊沙匹隆是埃博霉素B的半合成类似物，埃博霉素B是一种从粘细菌索兰氏菌（Sorangium cellulosum）中分离得到的天然产物。它由百时美施贵宝公司开发，旨在克服紫杉烷类化疗药物的局限性（例如，由于β-微管蛋白突变或P-糖蛋白过度表达引起的紫杉醇耐药性）[1]
2.作用机制：伊沙匹隆与微管β-微管蛋白亚基的紫杉烷结合位点结合（其结合构象与紫杉醇不同），通过抑制微管解聚来稳定微管聚合物。这种稳定作用阻断了细胞周期进程所需的微管细胞骨架的动态重组，导致G2/M期阻滞，并最终诱导癌细胞凋亡[1]。
3. FDA批准：伊沙匹隆于2007年10月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗转移性或局部晚期乳腺癌。它适用于蒽环类、紫杉烷类和卡培他滨治疗失败的乳腺癌患者，可作为单药治疗；也适用于对蒽环类和紫杉烷类耐药的乳腺癌患者，可与卡培他滨联合使用[1]。
4.耐药机制：尽管伊沙匹隆对大多数紫杉醇耐药癌细胞有效，但已有报道称，由于β-微管蛋白III型（TUBB3）基因突变或ABC转运蛋白（例如P-糖蛋白）增强药物外排，会出现罕见的耐药现象[1]。

C27H42N2O5S

506.6978

506.281

C, 64.00; H, 8.35; N, 5.53; O, 15.79; S, 6.33

219989-84-1

219989-84-1

6445540

white solid powder

1.1±0.1 g/cm3

697.8±55.0 °C at 760 mmHg

375.8±31.5 °C

0.0±2.3 mmHg at 25°C

1.533

1.77

140.29

3

7

2

35

817

7

S1C(C([H])([H])[H])=NC(=C1[H])/C(/[H])=C(\C([H])([H])[H])/[C@]1([H])C([H])([H])[C@@]2([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@]([H])(C([H])([H])[H])[C@@]([H])([C@@]([H])(C([H])([H])[H])C(C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[C@]([H])(C([H])([H])C(N1[H])=O)O[H])=O)O[H])O2

FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N

InChI=1S/C27H42N2O5S/c1-15-9-8-10-27(7)22(34-27)12-20(16(2)11-19-14-35-18(4)28-19)29-23(31)13-21(30)26(5,6)25(33)17(3)24(15)32/h11,14-15,17,20-22,24,30,32H,8-10,12-13H2,1-7H3,(H,29,31)/b16-11+/t15-,17+,20-,21-,22-,24-,27+/m0/s1

(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[(E)-1-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)prop-1-en-2-yl]-17-oxa-4-azabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione

Azaepothilone B; BMS 2475501; BMS247550; BMS-247550; BMS 247550

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: 83.3~100 mg/mL (164.5~197.4 mM)
Ethanol: ~47 mg/mL (~92.8 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.10 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.10 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.10 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 2% DMSO+30% PEG 300+2% Tween 80+ddH2O: 7mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。