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Golidocitinib (AZD-4205)

别名: AZD4205 Golidocitinib AZD 4205Golidocitinibum AZD-4205
目录号: V31779 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Golidocitinib (AZD-4205; JAK1-IN-3) 是一种新型、有效的 JAK1（Janus 激酶）抑制剂，具有抗癌活性。
Golidocitinib (AZD-4205) CAS号: 2091134-68-6
产品类别: JAK
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品描述
Golidocitinib (AZD-4205; JAK1-IN-3) 是一种新型、有效的 JAK1（Janus 激酶）抑制剂，具有抗癌活性。它抑制 JAK1，IC50 为 73 nM，对 JAK2 (IC50>14.7 μM) 和 JAK3 (IC50>30 μM) 几乎没有活性。 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 属于 JAK（Janus 激酶）家族，在细胞因子信号转导中发挥关键作用。 JAK/STAT 通路的组成性激活与多种疾病有关，例如癌症和炎症。在临床前非小细胞肺癌 (NSCLC) 异种移植 NCI-H1975 模型中，戈利多西替尼 (AZD-4205) 与已批准的 EGFR 抑制剂奥西替尼联合使用，表现出增强的抗肿瘤活性。
生物活性&实验参考方法
靶点

JAK1:73 nM (IC50)
The targets of Golidocitinib (AZD-4205) are Janus Kinase (JAK) family members, including JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2. Key activity data include:
- JAK1: IC₅₀ = 0.023 μM [1]
- JAK2: IC₅₀ = 0.26 μM [1]
- JAK3: IC₅₀ = 0.81 μM [1]
- TYK2: IC₅₀ = 0.13 μM [1]
体外研究 (In Vitro)
实施例32：戈利多西替尼是JAK1的选择性抑制剂，IC50为73nM。它还表现出对 JAK2 的适度抑制和对 JAK3 的最小抑制（IC50 分别>14.7 和 >30 μM）。对于 NCI-H 1975 细胞，戈利多西他滨 (IC50 = 161 nM) 显着抑制 STAT3 磷酸化[1]。
1. JAK家族酶抑制活性:
Golidocitinib (AZD-4205)对JAK1具有强效抑制作用（IC₅₀ = 0.023 μM），对TYK2（0.13 μM）、JAK2（0.26 μM）和JAK3（0.81 μM）具有中等抑制活性。对JAK1的选择性是JAK3的35倍以上，表现出JAK1优先靶向性 [1]
2. JAK-STAT信号通路抑制:
- 人Raji细胞（伯基特淋巴瘤，依赖JAK-STAT信号）用Golidocitinib (AZD-4205)（0.01–1 μM）处理2小时后，用IL-6（10 ng/mL）刺激15分钟。Western blot分析显示p-STAT3和p-STAT5水平呈剂量依赖性降低，0.5 μM时可完全抑制 [1]
- 人HT-29细胞（结肠癌）用0.1 μM Golidocitinib (AZD-4205)处理24小时，RT-PCR检测显示STAT3靶基因（IL-6、TNF-α）的mRNA表达下调，证实下游信号抑制 [1]
3. 血液系统肿瘤和实体瘤细胞抗增殖活性:
- 血液系统肿瘤细胞系（Raji、Daudi、SU-DHL-6）：用系列浓度的Golidocitinib (AZD-4205)处理72小时，MTS法检测细胞活力，IC₅₀值分别为0.32 μM（Raji）、0.45 μM（Daudi）和0.58 μM（SU-DHL-6）[1]
- 实体瘤细胞系（HT-29、A549、MCF-7）：IC₅₀值分别为1.2 μM（HT-29）、2.8 μM（A549）和3.5 μM（MCF-7）[1]
- 正常人外周血单个核细胞（PBMCs）：IC₅₀ > 10 μM，对正常造血细胞毒性低 [1]
4. JAK依赖性细胞凋亡诱导:
Raji细胞用Golidocitinib (AZD-4205)（0.5–2 μM）处理48小时，Annexin V/PI染色显示凋亡率呈剂量依赖性升高，0.5 μM、1 μM、2 μM浓度下凋亡率分别为18%、35%、52%。Western blot证实caspase-3激活和PARP剪切 [1]
体内研究 (In Vivo)
在携带 NCI-H1975 细胞的小鼠中，与治疗相比，戈利多西替尼（12.5 mg/kg BID（每天两次）、25 m/kg BID 或 50 mg/kg BID，口服）本身可增加奥希替尼的抗肿瘤作用和抗肿瘤活性单独使用奥希替尼[1]。
1. 血液系统肿瘤异种移植模型抗肿瘤疗效:
- Raji伯基特淋巴瘤异种移植模型（nu/nu小鼠）：Golidocitinib (AZD-4205)以10 mg/kg、30 mg/kg或100 mg/kg剂量口服给药，每日1次，连续21天，肿瘤生长抑制率（TGI）分别为52%（10 mg/kg）、78%（30 mg/kg）和90%（100 mg/kg），无显著体重下降（<5%）[1]
- Daudi淋巴瘤异种移植模型（nu/nu小鼠）：30 mg/kg每日口服给药21天，TGI为75%，体重稳定 [1]
2. 体内JAK-STAT信号抑制验证:
30 mg/kg Golidocitinib (AZD-4205)处理Raji异种移植瘤24小时后，肿瘤组织中p-STAT3和p-STAT5水平降低>60%（Western blot检测），证实体内靶点结合活性 [1]
酶活实验
1. JAK家族激酶活性测定（基于HTRF技术）:
将重组JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶域与生物素化多肽底物、ATP（Km浓度）及系列稀释的Golidocitinib (AZD-4205)在assay缓冲液中混合，37°C孵育60分钟以允许底物磷酸化。加入链霉亲和素偶联的铕穴状化合物和抗磷酸酪氨酸抗体偶联的XL665，检测HTRF信号。以溶媒对照组为基准计算抑制率，通过非线性回归拟合量效曲线，得出IC₅₀值 [1]
2. 激酶选择性面板测定:
采用相同的HTRF法，将10 μM Golidocitinib (AZD-4205)对40种非JAK激酶（如ERK1、AKT1、CDK2、VEGFR2）进行筛选。所有非JAK激酶的抑制率均<15%，证实对JAK家族的高选择性 [1]
细胞实验
1. 细胞增殖（MTS）实验:
- 血液系统肿瘤细胞（Raji、Daudi、SU-DHL-6）、实体瘤细胞（HT-29、A549、MCF-7）及正常PBMCs以3×10³–5×10³个细胞/孔接种于96孔板，过夜培养。
- 加入系列浓度的Golidocitinib (AZD-4205)，在37°C、5% CO₂条件下孵育72小时。
- 加入MTS试剂，4小时后在490 nm波长下测定吸光度，通过吸光度与化合物浓度的关系曲线计算IC₅₀值 [1]
2. JAK-STAT信号抑制（Western blot/RT-PCR）实验:
- Western blot：Raji细胞接种于6孔板，用Golidocitinib (AZD-4205)（0.01–1 μM）处理2小时后，用IL-6（10 ng/mL）刺激15分钟。裂解细胞后，30 μg蛋白经SDS-PAGE电泳分离，转移至PVDF膜，与抗p-STAT3、p-STAT5、STAT3/STAT5（内参）及β-肌动蛋白抗体孵育，化学发光试剂显影蛋白条带 [1]
- RT-PCR：HT-29细胞用0.1 μM Golidocitinib (AZD-4205)处理24小时，提取总RNA并合成cDNA，用IL-6、TNF-α及内参基因GAPDH的引物进行PCR扩增，琼脂糖凝胶电泳定量PCR产物 [1]
3. 凋亡实验（Annexin V/PI染色）:
Raji细胞以1×10⁶个细胞/孔接种于6孔板，用Golidocitinib (AZD-4205)（0.5–2 μM）处理48小时，收集细胞并洗涤，避光条件下用Annexin V-FITC和PI染色15分钟，流式细胞术定量凋亡细胞。Western blot检测caspase-3激活和PARP剪切 [1]
动物实验
1. 异种移植瘤模型：
- 将5×10⁶个Raji或Daudi细胞皮下注射到6-8周龄的雌性nu/nu小鼠右侧腹部。当肿瘤体积达到100-150 mm³时，将小鼠随机分为4组（每组n=6）：载体对照组（0.5%甲基纤维素+0.1% Tween 80）、戈利多西替尼（AZD-4205） 10 mg/kg、30 mg/kg和100 mg/kg组[1]
- 药物制剂：戈利多西替尼（AZD-4205）溶解于0.5%甲基纤维素+0.1% Tween 80中，制备均匀混悬液[1]
- 给药途径：每日灌胃一次，连续21天。监测肿瘤体积（每3天用游标卡尺测量一次）和体重（每日记录）。研究结束时，切除肿瘤，称重，并储存在-80°C下进行蛋白质印迹分析[1]
药代性质 (ADME/PK)
1. 体外代谢稳定性：
戈利多西替尼 (AZD-4205)在 NADPH 再生系统中与人、小鼠和大鼠肝微粒体孵育。分别在 0、15、30、60 和 120 分钟时，通过 LC-MS/MS 测定剩余化合物浓度。半衰期 (t₁/₂) 分别为 5.8 小时（人）、6.5 小时（小鼠）和 7.2 小时（大鼠）[1]
2. Caco-2 细胞通透性：
将 Caco-2 细胞培养于 Transwell 小室中，直至形成融合单层细胞。将戈利多西替尼 (AZD-4205) (10 μM)加入顶端 (A) 室，并在 30、60、90 和 120 分钟时从基底外侧 (B) 室收集样品。表观渗透系数 (Papp) 为 2.1×10⁻⁶ cm/s (A→B)，表明肠道吸收良好 [1]
3. 血浆蛋白结合：
将戈利多西替尼 (AZD-4205) (1 μM)加入人、小鼠和大鼠血浆中，并在 37°C 下孵育 1 小时。超滤结果显示，结合率分别为93%（人）、91%（小鼠）和89%（大鼠）[1]
4. 体内药代动力学（小鼠）：
- 口服给药（30 mg/kg）：Cmax = 3.6 μM，AUC₀–24h = 28.4 μM·h，t₁/₂ = 7.8 小时，口服生物利用度 (F) = 82% [1]
- 静脉给药（10 mg/kg）：Cmax = 9.5 μM，AUC₀–24h = 34.6 μM·h，t₁/₂ = 6.9 小时 [1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
1. 体外毒性：
用戈利多西替尼 (AZD-4205)处理正常人外周血单核细胞 (PBMC) 72 小时后，IC₅₀ > 10 μM，比血液肿瘤细胞的 IC₅₀ 值高 20-30 倍，表明其对正常造血细胞的毒性较低 [1]
2. 体内毒性：
- 在异种移植研究中（21 天，口服剂量高达 100 mg/kg），小鼠未出现明显的体重减轻（<5%）、行为异常，且尸检时主要器官（肝脏、肾脏、心脏、脾脏）未见明显的病理变化 [1]
- 血清生化分析显示，与载体对照组相比，肝功能（ALT、AST）或肾功能（BUN、肌酐）均无显著变化 [1]
3. hERG 抑制：
使用膜片钳技术测试了戈利多西替尼（AZD-4205）对hERG通道的抑制作用。IC₅₀ > 40 μM，提示心脏毒性风险较低[1]
参考文献

[1]. Compounds and methods for inhibiting jak. WO2017050938A1.
其他信息
戈利多西替尼是一种口服的Janus激酶1 (JAK1) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，戈利多西替尼可抑制JAK依赖性信号通路，并可能导致JAK1过表达肿瘤细胞的增殖受到抑制。JAK-STAT（信号转导和转录激活因子）信号通路是细胞因子活性的主要介质，在多种肿瘤细胞类型中常发生异常调控。此外，JAK1 可能是 STAT3 磷酸化和信号传导的主要驱动因素，这在肿瘤转化、抗凋亡、肿瘤血管生成、转移、免疫逃逸和治疗耐药中发挥作用。
药物适应症
治疗外周 T 细胞淋巴瘤
1. 作用机制：戈利多西替尼 (AZD-4205) 与 JAK 家族激酶（优先是 JAK1）的 ATP 结合口袋结合，抑制其催化活性。该药物可阻断STAT转录因子的磷酸化和激活，抑制下游促炎和促增殖基因的表达，从而抑制肿瘤细胞生长并诱导细胞凋亡[1]
2. 治疗潜力：作为一种强效的、JAK1优先的、口服生物利用度高的JAK抑制剂，戈利多西替尼 (AZD-4205)对JAK-STAT依赖性血液肿瘤（例如伯基特淋巴瘤）显示出显著疗效，对实体瘤也具有中等活性。它还具有治疗JAK-STAT通路介导的自身免疫性疾病的潜力[1]
3. 结构背景：戈利多西替尼 (AZD-4205)是一种小分子抑制剂，由先导化合物优化而来，通过结构修饰旨在提高JAK1选择性、代谢稳定性和口服生物利用度。其化学结构以吡咯并嘧啶骨架为特征，这是JAK抑制剂的常见药效团[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C25H31N9O2
分子量
489.572743654251
精确质量
489.26
CAS号
2091134-68-6
相关CAS号
2602593-49-5;2091134-68-6;Golidocitinib HCl;
PubChem CID
126715380
外观&性状
Light yellow to yellow solid powder
LogP
1.9
tPSA
116
氢键供体(HBD)数目
3
氢键受体(HBA)数目
8
可旋转键数目(RBC)
7
重原子数目
36
分子复杂度/Complexity
736
定义原子立体中心数目
1
SMILES
N(C1C=CC=C2C(C3C=CN=C(NC4=CN(C)N=C4OC)N=3)=CNC=12)C(=O)[C@H](N1CCN(C)CC1)C
InChi Key
GCHDZFISOLNLRV-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C25H29N9O2/c1-16(34-12-10-32(2)11-13-34)23(35)28-20-7-5-6-17-18(14-27-22(17)20)19-8-9-26-25(29-19)30-21-15-33(3)31-24(21)36-4/h5-9,14-15,27H,1,10-13H2,2-4H3,(H,28,35)(H,26,29,30)
化学名
(2R)-N-[3-[2-[(3-Methoxy-1-methyl-pyrazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propenamide
别名
AZD4205 Golidocitinib AZD 4205Golidocitinibum AZD-4205
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ~100 mg/mL (~204.26 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.0426 mL 10.2130 mL 20.4261 mL
5 mM 0.4085 mL 2.0426 mL 4.0852 mL
10 mM 0.2043 mL 1.0213 mL 2.0426 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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