| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Londamocitinib (AZD4604; JAK1-IN-7) targets Janus kinase 1 (JAK1) (IC50 = 0.003 μM for human JAK1 kinase activity; Ki = 0.0015 μM) [2][3]
Londamocitinib (AZD4604; JAK1-IN-7) shows high selectivity over other JAK family members (JAK2: IC50 = 0.32 μM; JAK3: IC50 = 0.45 μM; TYK2: IC50 = 0.28 μM; selectivity indices > 90 vs. JAK1) [2][3] Londamocitinib (AZD4604; JAK1-IN-7) exhibits no significant inhibition of 450+ other kinases (IC50 > 10 μM) [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
- JAK1激酶抑制活性：隆达替尼（Londamocitinib，AZD4604；JAK1-IN-7）以剂量依赖性方式强效抑制重组人JAK1激酶活性，IC50=0.003 μM，Ki=0.0015 μM，通过竞争性结合JAK1的ATP结合口袋发挥作用[2][3]
- 抑制JAK1介导的信号通路：该化合物（0.001-0.1 μM）剂量依赖性阻断人支气管上皮细胞（BECs）和外周血单个核细胞（PBMCs）中IL-4、IL-13诱导的STAT6磷酸化及IL-6诱导的STAT3磷酸化。0.01 μM浓度下，IL-4和IL-13诱导的STAT6磷酸化分别降低85%和82%[2][3] - 抑制促炎介质产生：隆达替尼（Londamocitinib，AZD4604；JAK1-IN-7）（0.005-0.1 μM）抑制BECs和肺成纤维细胞中IL-4/IL-13诱导的嗜酸性粒细胞趋化因子-1（eotaxin-1）、黏蛋白5AC（MUC5AC）和IL-5的产生。0.05 μM浓度下，eotaxin-1和MUC5AC水平分别降低70%和65%[2][3] - 高激酶选择性：该化合物对JAK2、JAK3、TYK2的抑制作用微弱（IC50＞0.28 μM），10 μM浓度下对450余种其他激酶（如EGFR、ERK、CDK2）无显著活性[2] - 极小细胞毒性：浓度高达20 μM时，隆达替尼（Londamocitinib，AZD4604；JAK1-IN-7）对BECs、PBMCs或正常人肺成纤维细胞无明显细胞毒性（细胞存活率＞90%）[2][3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
- OVA诱导哮喘小鼠模型疗效：OVA诱导哮喘的BALB/c小鼠经隆达替尼（Londamocitinib，AZD4604；JAK1-IN-7）吸入给药（0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1 mg/kg），每日一次，连续7天。1 mg/kg剂量下，气道嗜酸性粒细胞浸润减少80%，支气管周围炎症减轻75%，支气管肺泡灌洗液（BAL）中IL-4/IL-5/IL-13水平降低70%-78%；对乙酰甲胆碱的气道高反应性（AHR）改善（PC20升高2.3倍）[2][3]
- 肺部靶向分布：吸入隆达替尼（Londamocitinib，AZD4604；JAK1-IN-7）（1 mg/kg）后1小时，小鼠肺组织浓度达12 μM，全身暴露极低（血浆浓度=0.08 μM），肺/血浆比为150[2] - 体内机制验证：治疗组（1 mg/kg）小鼠肺组织中，JAK1磷酸化水平降低72%，STAT6磷酸化水平降低68%，证实体内JAK1通路抑制作用[2][3] - 耐受性：治疗组小鼠无显著体重下降（＜5%）或明显毒性症状（嗜睡、呼吸窘迫），血清ALT、AST、肌酐及尿素氮水平均在正常范围内[2][3] |
| 酶活实验 |
- JAK1激酶活性实验：在激酶缓冲液（pH 7.5）中，将重组人JAK1催化结构域与ATP（10 μM）、STAT3来源的肽底物及梯度浓度（0.0001-1 μM）的隆达替尼（Londamocitinib，AZD4604；JAK1-IN-7）混合，30°C孵育1小时后，HTRF法检测磷酸化底物，绘制抑制率-浓度曲线计算IC50[2][3]
- 表面等离子体共振（SPR）结合实验：将重组人JAK1催化结构域固定在传感器芯片上，25°C下注入梯度浓度（0.001-10 μM）的隆达替尼（Londamocitinib，AZD4604；JAK1-IN-7），检测结合亲和力，平衡解离常数（KD）=0.0012 μM，证实与JAK1的高亲和力结合[2] - 激酶选择性谱筛选实验：隆达替尼（Londamocitinib，AZD4604；JAK1-IN-7）（10 μM）对456种人激酶进行筛选，通过放射活性法或荧光法检测每种激酶的抑制情况，评估脱靶活性[2] |
| 细胞实验 |
- 细胞因子诱导STAT磷酸化实验：人BECs或PBMCs以5×10⁵个细胞/孔接种到6孔板，隆达替尼（Londamocitinib，AZD4604；JAK1-IN-7）（0.001-0.1 μM）预处理1小时后，用IL-4（10 ng/mL）或IL-13（10 ng/mL）刺激30分钟。裂解细胞后，western blot检测p-STAT6、总STAT6、p-JAK1及内参GAPDH，光密度法定量条带强度[2][3]
- 促炎介质产生实验：人肺成纤维细胞以1×10⁴个细胞/孔接种到96孔板，隆达替尼（Londamocitinib，AZD4604；JAK1-IN-7）（0.005-0.1 μM）预处理1小时后，用IL-4/IL-13（各10 ng/mL）刺激24小时。收集培养上清液，ELISA检测eotaxin-1、MUC5AC和IL-5水平[2][3] - 细胞活力实验：BECs、PBMCs和正常人肺成纤维细胞以5×10³个细胞/孔接种到96孔板，隆达替尼（Londamocitinib，AZD4604；JAK1-IN-7）（0.001-20 μM）处理72小时后，四唑盐类比色法检测细胞活力[2][3] |
| 动物实验 |
卵清蛋白（OVA）诱导的过敏性哮喘小鼠模型：6周龄BALB/c小鼠于第0天和第14天腹腔注射OVA/明矾进行致敏，然后在第21-27天用OVA气雾剂（1% w/v）进行激发以诱导哮喘。小鼠随机分为溶剂对照组和Londamocitinib（AZD4604；JAK1-IN-7）吸入组（0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1 mg/kg，每组n=8）。该化合物配制成水性混悬液，每日一次雾化吸入，连续7天（第21-27天）。在第28天，对小鼠进行气道高反应性（AHR）测量，然后处死小鼠进行支气管肺泡灌洗液（BALF）分析和肺组织病理学检查[2][3]
- 药代动力学动物研究：Sprague-Dawley大鼠和BALB/c小鼠分别通过吸入（1 mg/kg）或静脉注射（0.1 mg/kg）给予Londamocitinib (AZD4604; JAK1-IN-7)。分别于给药后0.25、0.5、1、4、8和24小时采集血液、肺、肝、肾和脑组织样本。采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定药物浓度，以确定组织分布和药代动力学参数[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收：吸入的Londamocitinib (AZD4604; JAK1-IN-7)在肺部迅速吸收，小鼠肺组织中的Tmax为0.5小时。吸入后肺部生物利用度为85%[2]
- 分布：该化合物具有较高的肺部靶向性，吸入后1小时，小鼠肺/血浆浓度比为150，大鼠为120。在其他组织中的分布极少（肝脏：肺/肝脏比值 = 25；肾脏：肺/肾脏比值 = 30；脑：未检出）[2] - 代谢：Londamocitinib (AZD4604; JAK1-IN-7)在人和小鼠肝微粒体中均表现出良好的代谢稳定性，半衰期 (t1/2) 分别为 9.5 小时（人）和 8.2 小时（小鼠）。它主要通过氧化脱甲基代谢，无主要毒性代谢物[2][3] - 排泄：在小鼠中，从肺组织消除的半衰期 (t1/2) 为 6.8 小时。吸入剂量的约 70% 经粪便排出，20% 经尿液排出（主要以原药形式排出）[2] - 血浆蛋白结合率：在人血浆中血浆蛋白结合率为 95.3 ± 1.2%（平衡透析法）[2][3] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
急性毒性：小鼠和大鼠单次吸入剂量高达 10 mg/kg 的 Londamocitinib (AZD4604; JAK1-IN-7) 后，未出现死亡或明显的毒性症状（体重减轻、呼吸窘迫），最大耐受剂量 (MTD) > 10 mg/kg [2][3]
- 亚急性毒性：在接受 Londamocitinib (AZD4604; JAK1-IN-7)（1 mg/kg，吸入，每日一次，持续 28 天）治疗的小鼠中，未观察到体重、血常规参数（白细胞、红细胞、血小板）或肝肾功能指标（ALT、AST、肌酐、尿素氮）的显著变化。肺、心、肝、脾和肾脏的组织病理学检查未发现异常病变（例如炎症、纤维化）[2][3] - 肺部安全性：吸入剂量高达 1 mg/kg 时，小鼠未出现肺部刺激、水肿或上皮损伤。与对照组相比，支气管肺泡灌洗液总细胞计数和炎症细胞因子水平（TNF-α、IL-6）保持不变[2][3] - 药物相互作用：在治疗浓度下，未观察到 CYP450 酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4）的显著抑制或诱导[2] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
化学分类：Londamocitinib (AZD4604; JAK1-IN-7)是一种小分子选择性JAK1抑制剂，属于吡唑并嘧啶衍生物类[2][3]
- 作用机制：该化合物与JAK1的ATP结合口袋结合，选择性抑制其激酶活性。这阻断了JAK1介导的促炎细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）下游STAT蛋白（STAT3、STAT6）的磷酸化，从而抑制哮喘中的过敏性炎症和气道高反应性[2][3] - 靶点背景：JAK1是一种非受体酪氨酸激酶，介导Th2细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）的信号传导，而Th2细胞因子在哮喘的发病机制中起着关键作用。 JAK1 异常激活会导致气道炎症过度、嗜酸性粒细胞浸润和黏液分泌过多 [2][3] - 治疗潜力：Londamocitinib (AZD4604; JAK1-IN-7) 是一种强效、选择性的吸入式 JAK1 抑制剂，可靶向肺部给药，全身暴露量极低。它在临床前哮喘模型中显示出良好的疗效，具有治疗过敏性哮喘的潜在应用价值 [2][3] - 给药途径：吸入制剂（雾化混悬液）旨在局部作用于肺部，从而减少与口服 JAK 抑制剂相关的全身副作用 [2][3] |
| 分子式 |
C28H31F2N7O4S
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|---|---|
| 分子量 |
599.652051210403
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| 精确质量 |
599.212
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| CAS号 |
2241039-81-4
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| PubChem CID |
135240395
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
2.2
|
| tPSA |
141
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
11
|
| 可旋转键数目(RBC) |
9
|
| 重原子数目 |
42
|
| 分子复杂度/Complexity |
1010
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
S(C)(C1C=CC=C(C=1F)NC1=NC=C(C(C2=CNC3C2=CC=CC=3NC([C@@H](COC)N2CCN(C)CC2)=O)=N1)F)(=O)=O
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| InChi Key |
JNUZADQZHYFJGW-JOCHJYFZSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C28H31F2N7O4S/c1-36-10-12-37(13-11-36)22(16-41-2)27(38)33-21-8-4-6-17-18(14-31-26(17)21)25-19(29)15-32-28(35-25)34-20-7-5-9-23(24(20)30)42(3,39)40/h4-9,14-15,22,31H,10-13,16H2,1-3H3,(H,33,38)(H,32,34,35)/t22-/m1/s1
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| 化学名 |
(2R)-N-[3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-3-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~71.43 mg/mL (~119.12 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.17 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.17 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6676 mL | 8.3382 mL | 16.6764 mL | |
| 5 mM | 0.3335 mL | 1.6676 mL | 3.3353 mL | |
| 10 mM | 0.1668 mL | 0.8338 mL | 1.6676 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
匹伐加宾
磷酸氢化可的松
BAY-784
Gly-PEG3-endo-BCN
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