| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
JH-XI-10-02 targets cyclin-dependent kinase 8 (CDK8), a component of the Mediator complex that regulates transcription. The compound functions as a PROTAC that simultaneously binds to CDK8 and the E3 ubiquitin ligase Cereblon (CRL4Cereblon). This brings CDK8 into proximity with the ubiquitin-proteasome system, leading to its ubiquitination and subsequent proteasomal degradation. JH-XI-10-02 shows no effect on CDK19, demonstrating selectivity for CDK8 over the closely related CDK19.
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| 体外研究 (In Vitro) |
JH-XI-10-02 是一种二价小分子化学修饰剂，可激活 E3 连接酶 CRL4Cereblon，促进 CDK8 泛素化和蛋白酶体修饰 [1]。JH-XI-10-02 (1 μM) 处理 Jurkat 细胞 6 小时后可导致 CDK8 部分降解。JH-XI-10-02 (1 μM) 处理 24 小时后可导致 CDK8 显著降解 [1]。JH-XI-10-02 在 5 μM 浓度下可导致野生型 Molt4 细胞中 CDK8 降解。CRBN nuLl Molt4 细胞在 CRISPR/Cas9 介导的杂交 24 小时后，无论浓度为 0.1-5 μM，均未观察到 CDK8 降解，无论是野生型 Molt4 细胞还是添加 CRBN 的 Molt4 细胞 [1]。
体外实验表明，JH-XI-10-02 是一种高效且选择性的基于 PROTAC 的 CDK8 降解剂，其 IC₅0 值为 159 nM。它能诱导 CDK8 的蛋白酶体降解，而不影响 CDK8 mRNA 水平，表明其作用机制为翻译后修饰。在 Jurkat 细胞中，1 uM 的 JH-XI-10-02 可在 24 小时后显著诱导 CDK8 的蛋白酶体依赖性降解，而对 CDK19 水平无显著影响。这种选择性降解使其成为研究 CDK8 生物学的宝贵工具。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
JH-XI-10-02 的体内研究有限，因为它主要用作细胞实验中的研究工具。然而，鉴于其高效且选择性地降解 CDK8（IC₅0 为 159 nM），该化合物可能具有在 CDK8 发挥作用的疾病（例如癌症和炎症性疾病）动物模型中进行体内疗效研究的潜力。需要进一步研究以评估其药代动力学特性、生物利用度和体内疗效。该化合物的 PROTAC 机制可能使其能够催化降解。
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| 酶活实验 |
对于体外酶/受体结合实验，可使用结合实验评估 JH-XI-10-02 与 CDK8 和 Cereblon 的相互作用。表面等离子共振 (SPR) 或等温滴定量热法 (ITC) 可用于测定结合亲和力。该化合物诱导 CDK8 与 Cereblon 形成三元复合物的能力可通过生物物理方法（例如 AlphaScreen 或 TR-FRET）进行评估。泛素化实验可用于测定化合物诱导的 CDK8 泛素化水平。标准实验条件包括具有适当 pH 值和离子强度的生理缓冲体系。
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| 细胞实验 |
印迹分析[1]
细胞类型： Jurkat 细胞 测试浓度： 1 μM 孵育时间： 6 小时和 24 小时 实验结果： 在 1 μM 浓度下处理 6 小时后，CDK8 部分降解。在 1 μM 浓度下处理 24 小时后，CDK8 显著降解。 蛋白质印迹分析[1] 细胞类型：野生型Molt4细胞和CRBN基因敲除型Molt4细胞 测试浓度：0.1、0.5、1、2、5 μM 孵育时间：24小时 实验结果：5 μM浓度的CDK8在野生型Molt4细胞中被降解。CRBN基因敲除型Molt4细胞在任何浓度下均未发生降解。 在体外细胞实验中，JH-XI-10-02 在表达 CDK8 的细胞系（例如 Jurkat 细胞）中进行测试。将细胞培养于合适的培养基中，并用不同浓度的化合物（通常为纳摩尔至微摩尔浓度）处理。通过蛋白质印迹或免疫荧光法检测 CDK8 蛋白水平，以确定降解程度。表征降解的动力学和剂量依赖性。监测 CDK19 水平以确认选择性。使用标准检测方法评估细胞活力、增殖和下游转录效应。 |
| 动物实验 |
在体内动物实验中，JH-XI-10-02 可通过多种途径给药，包括腹腔注射或静脉注射，具体取决于其溶解度和药代动力学特性。该化合物的疗效可在异种移植模型或其他 CDK8 发挥作用的相关疾病模型中进行评估。典型的给药方案为 1 至 50 mg/kg。采用蛋白质印迹法或免疫组织化学法检测组织中 CDK8 蛋白的表达水平。同时，测量药效学标志物和生理参数，并监测肿瘤体积、体重和整体健康状况。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
公开文献中对JH-XI-10-02的药代动力学特性描述并不详尽。作为一种分子量为920.14的PROTAC分子，其口服生物利用度可能有限，因此在体内研究中可能需要肠外给药。该化合物在生物体液中的溶解度和稳定性会影响其药代动力学特征。需要通过全面的药代动力学研究来确定Cₘₐₓ、Tₘₐₓ、AUC、半衰期和清除率等详细参数。为了获得最佳的体内给药效果，可能需要进行制剂开发。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
由于 JH-XI-10-02 主要用作研究工具，其毒理学数据有限。作为一种 CDK8 降解剂，其毒性取决于 CDK8 对正常细胞功能的重要性。CDK8 是一种转录调节因子，参与多种细胞过程，其降解可能对基因表达产生显著影响。为进一步开发，需要开展包括急性毒性、重复给药毒性、遗传毒性和心脏毒性评估在内的全面毒理学研究。处理该化合物时应采取适当的安全预防措施。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
JH-XI-10-02 是一种用于靶向蛋白降解研究的实验化合物。目前尚未有关于该化合物作为治疗药物的临床试验或监管审批报告。该化合物仅供研究用途，可从多家化学品供应商处获得。该化合物是一种高效且选择性的 PROTAC CDK8 降解剂，IC₅₀ 为 159 nM。它能有效促进 CDK8 的泛素化和蛋白酶体降解，且不影响 CDK8 mRNA 水平，对 CDK19 无影响。
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| 分子式 |
C53H69N5O9
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|---|---|
| 分子量 |
920.1430747509
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| 精确质量 |
919.509
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| CAS号 |
2209085-22-1
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| PubChem CID |
133081965
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| 外观&性状 |
Yellow to brown solid powder
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| LogP |
7.2
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| tPSA |
166
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
11
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| 可旋转键数目(RBC) |
19
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| 重原子数目 |
67
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| 分子复杂度/Complexity |
1770
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| 定义原子立体中心数目 |
6
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| SMILES |
O=C(CCOCCOCCOCCOCCNC1=CC=CC2C(N(C(C=21)=O)C1C(NC(CC1)=O)=O)=O)N(C)C1CC[C@@]2(C)[C@@H](C1)CC[C@@H]1[C@H]3CCC(C4=CC=C5C=CN=CC5=C4)[C@@]3(C)CC[C@@H]12
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| InChi Key |
JECHBTRAPARMGI-KMIZWFMDSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C53H69N5O9/c1-52-19-15-38(32-37(52)9-10-39-42-12-11-41(53(42,2)20-16-43(39)52)35-8-7-34-17-21-54-33-36(34)31-35)57(3)47(60)18-23-64-25-27-66-29-30-67-28-26-65-24-22-55-44-6-4-5-40-48(44)51(63)58(50(40)62)45-13-14-46(59)56-49(45)61/h4-8,17,21,31,33,37-39,41-43,45,55H,9-16,18-20,22-30,32H2,1-3H3,(H,56,59,61)/t37?,38-,39-,41+,42-,43?,45?,52-,53+/m0/s1
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| 化学名 |
3-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-N-[(3S,8R,10S,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]-N-methylpropanamide
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| 别名 |
JH-XI-10-02JH-XI 10-02JHXI-10-02
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~108.68 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 5.75 mg/mL (6.25 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 57.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80+，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.0868 mL | 5.4340 mL | 10.8679 mL | |
| 5 mM | 0.2174 mL | 1.0868 mL | 2.1736 mL | |
| 10 mM | 0.1087 mL | 0.5434 mL | 1.0868 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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