JNJ-39758979

别名: JNJ-39758979; JNJ 39758979; JNJ39758979
目录号: V4499 纯度: ≥98%
JNJ-39758979是一种新型、有效、选择性、高亲和力组胺H4受体拮抗剂,Ki为12.5 nM。
JNJ-39758979 CAS号: 1046447-90-8
产品类别: Histamine Receptor
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
5mg
10mg
25mg
50mg
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  • JNJ-39758979 2HCl
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纯度: ≥98%

产品描述
JNJ-39758979 是一种新型、有效、选择性、高亲和力组胺 H4 受体拮抗剂,Ki 为 12.5 nM。 JNJ 39758979 已在哮喘和特应性皮炎的 II 期临床试验中进行了研究。基于我们对吲哚甲酰胺系列饱和衍生物(以 JNJ 7777120 为代表)的 SAR 研究,并结合三环嘧啶的知识,我们开发出了 6-烷基-2,4-二氨基嘧啶系列。一项集中的药物化学研究提供了几种 6-烷基-2,4-二氨基嘧啶,它们可作为人类和啮齿动物 H4 受体的拮抗剂。进一步优化产生了一组拮抗剂,并在炎症性疾病动物模型中进行了分析。基于多种动物模型的临床前概况和疗效,选择JNJ 39758979作为临床候选药物;然而,由于在两名受试者中观察到药物诱导的粒细胞缺乏症(DIAG),进一步的开发在第二阶段被停止。
生物活性&实验参考方法
靶点
Human H4 Receptor ( Ki = 12.5 nM ); Mouse H4 Receptor ( Ki = 5.3 nM ); Monkey H4 receptor ( Ki = 25 nM ); Rat H4 receptor ( Ki = 188 nM ); Guinea pig H4 receptor ( Ki = 306 nM )
Histamine H4 receptor (antagonist; human H4 Ki = 12.5 nM; human H4 pA2 = 7.9) [1]
JNJ-39758979 also binds to mouse H4R (Ki = 5.3 nM; pA2 = 8.3), monkey H4R (Ki = 25 nM; pA2 = 7.5), rat H4R (Ki = 188 nM; pA2 = 7.2), and guinea pig H4R (Ki = 306 nM). It has little to no affinity for dog H4R (Ki ≥ 10 µM). [1]
The compound exhibits low affinity for H1, H2, and H3 receptors, and no significant cross-reactivity with a broad panel of kinases, receptors, and channels. [1]
体外研究 (In Vitro)
JNJ 39758979 是一种选择性、高亲和力组胺 H4 受体拮抗剂,与人 H4 受体相比,Ki 为 12.5 nM,并在功能上拮抗组胺诱导的 cAMP 抑制,在转染细胞中 pA2 为 7.9。在小鼠 H4R 中,Ki=5.3 nM,pA2=8.3。在猴子 H4R 中,Ki=25 nM,pA2=7.5。对大鼠 (Ki=188 nM,pA2 = 7.2) 和豚鼠 H4R (Ki=306 nM) 的亲和力中等,而 JNJ 39758979 对狗 H4R (Ki≥10 μM) 的亲和力即使有也很小。该化合物对 H4R 具有高度选择性,因为它对 H1、H2 和 H3 受体表现出低亲和力[1]。 JNJ-39758979 在体外与人、大鼠、狗或猴肝微粒体一起孵育时代谢稳定(t1/2 > 120 分钟)[1]。
JNJ-39758979 是一种选择性、高亲和力的组胺 H4 受体拮抗剂,从重组人 H4 受体上置换 [³H] 组胺,Ki 为 12.5 nM。[1]
在功能上,它在表达人 H4 受体的 SK-N-MC 细胞中拮抗组胺诱导的毛喉素刺激的 cAMP 介导的报告基因活性抑制,pA2 为 7.9。[1]
JNJ-39758979 在 50-100 µM 浓度下对 CYP450 同工酶 3A4、2C9、2D6 或 1A2 无抑制作用。[1]
该化合物在浓度高达 30 µM 时不抑制阿司咪唑与 hERG 通道的结合,并且在浓度高达 10 µM 时对转染细胞中的 hERG 介导的 K⁺ 电流无抑制作用。[1]
JNJ-39758979 在 Ames 致突变试验中结果为阴性。[1]
该化合物在与人、大鼠、犬和猴肝微粒体的体外孵育中代谢稳定(t₁/₂ > 120 分钟)。[1]
CACO-2 渗透性实验显示其吸收渗透性值为 23 × 10⁻⁶ cm/s (A->B) 和 22 × 10⁻⁶ cm/s (B->A)。[1]
血浆蛋白结合游离分数在人中为 81%,在大鼠中为 83%,在小鼠中为 76%。[1]
体内研究 (In Vivo)
JNJ-39758979(10 mg/kg;po)处理显示,Cmax、t1/2 和 F 值分别为 0.3 μM、7.5 小时和 36%[1]。 JNJ-39758979(2 mg/kg;iv)治疗显示,Vss、AUC、CL 和 t1/2 分别为 19.9 L/kg、1.4 μMh、2.2 L/h 和 2.1 小时 [1]。动物模型:Sprague-Dawley大鼠[1] 剂量:10 mg/kg 给药方式:口服(药代动力学分析) 结果:Cmax、t1/2和F值分别为0.3 μM、7.5小时和36%。
JNJ-39758979 在口服 5 和 20 mg/kg 剂量下,抑制 C57Bl/6 小鼠中组胺诱导的搔抓(瘙痒)行为,效果与参考化合物 JNJ 7777120 相似。[1]
在小鼠 LPS 诱导的 TNFα 释放模型中,口服 JNJ-39758979 以剂量依赖的方式抑制 TNFα 的产生,当血浆浓度达到或高于小鼠 H4 Ki 时观察到抑制作用。[1]
JNJ-39758979 在小鼠胶原诱导的关节炎模型中表现出对临床评分的剂量依赖性抑制。[1]
酶活实验
组胺受体亲和力(Ki)实验涉及从重组组胺 H4 受体上置换 [³H] 组胺。Ki 值根据 Cheng 和 Prusoff 的方法计算。[1]
细胞实验
JNJ-39758979 的功能性拮抗作用(pA2)是使用表达人组胺 H4 受体的 SK-N-MC 细胞测定的。测量了组胺对毛喉素刺激的 cAMP 介导的报告基因活性的抑制。[1]
还评估了该化合物在表达不同物种(人、小鼠、猴、大鼠、豚鼠)H4 受体的转染细胞中抑制组胺诱导的 cAMP 抑制的能力。[1]
动物实验
Sprague-Dawley 大鼠
10 mg/kg
口服给药(药代动力学分析)
对于组胺诱导的瘙痒模型,C57Bl/6 小鼠(每组 n=6-8)在皮内注射组胺(100 µg)前 30 分钟,口服(po)溶于 20% 羟丙基-β-环糊精的 JNJ-39758979。使用自动系统计数 20 分钟内的抓挠次数。[1]
对于 LPS 诱导的 TNFα 模型,Balb/c 小鼠(每组 n=7-9)在腹腔注射(ip)LPS(200 µL,0.1 mg/mL)前 30 分钟,口服溶于 20% 羟丙基-β-环糊精的 JNJ-39758979。 2小时后采集血浆,采用ELISA法定量检测TNFα。[1]
在胶原诱导性关节炎模型中,化合物以20%羟丙基-β-环糊精溶液口服给药。监测临床评分随时间的变化。[1]
在小鼠、大鼠和犬中进行了药代动力学研究。口服给药时,JNJ-39758979以20%羟丙基-β-环糊精溶液配制。具体剂量因动物而异(例如,大鼠剂量为2-500 mg/kg)。[1]
药代性质 (ADME/PK)
在Balb/c小鼠中,静脉注射2 mg/kg剂量后,JNJ-39758979的清除率(Cl)为2.4 L/h/kg,稳态分布容积(Vss)为31.0 L/kg,半衰期(t₁/₂)为7.8小时。口服生物利用度(F)在5 mg/kg剂量下为84%,在20 mg/kg剂量下为75%。[1]
在Sprague-Dawley大鼠中,静脉注射2 mg/kg剂量后,Cl为5.5 L/h/kg,Vss为19.9 L/kg,t₁/₂为2.1小时。口服生物利用度在10至500 mg/kg剂量范围内为35%至53%。 [1]
在比格犬中,静脉注射2 mg/kg剂量后,清除率(Cl)为1.4 L/h/kg,稳态分布容积(Vss)为19.9 L/kg,半衰期(t₁/₂)为10.2小时。口服10 mg/kg剂量时的生物利用度为95%。[1]
小鼠口服5 mg/kg剂量后的组织分布研究表明,与肝脏和肾脏(平均tmax = 20小时)相比,药物向脑组织的分布较慢(平均tmax = 60小时)。药物从组织中的消除也较慢,半衰期(t₁/₂)分别为:脑组织42.5小时,肝脏22.3小时,肾脏20.5小时。肝脏和肾脏的组织/血浆比值较高(23.2至95.8),脑组织的组织/血浆比值随时间增加(48小时内从0.256增至22.7)。 [1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
JNJ-39758979在耐受性研究中对大鼠和犬均表现出良好的耐受性,临床前评估期间未发现全身毒性风险。[1]
然而,在哮喘和特应性皮炎的II期临床试验中,两名受试者出现药物诱导的粒细胞缺乏症(DIAG),导致后续临床开发终止。[1]
该化合物的Ames试验结果为阴性。[1]
在浓度高达100 µM时,该化合物未显示对主要人类CYP450同工酶(3A4、2C9、2D6、1A2)的抑制作用。[1]
在测试浓度下未观察到对hERG通道的显著抑制作用。[1]
参考文献

[1]. Discovery and SAR of 6-alkyl-2,4-diaminopyrimidines as histamine H4 receptor antagonists. J Med Chem. 2014 Mar 27;57(6):2429-39.

[2]. Phase 2a, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, parallel-group study of a H4 R-antagonist (JNJ-39758979) in Japanese adults with moderate atopic dermatitis.

其他信息
JNJ-39758979 最初是作为一系列 6-烷基-2,4-二氨基嘧啶类组胺 H4 受体拮抗剂而发现的。[1]
基于其理想的体外特性、药代动力学性质以及在多种炎症性疾病动物模型(瘙痒、LPS 诱导的 TNFα 释放、胶原诱导的关节炎)中的疗效,JNJ-39758979 被选为临床候选药物。[1]
JNJ-39758979 已进入哮喘和特应性皮炎的 II 期临床试验(ClinicalTrials.gov 注册号:NCT01497119)。[1]
由于在两名受试者中观察到特异性药物诱导的粒细胞缺乏症 (DIAG),该药物的 II 期临床试验开发被迫中止。推测其机制可能涉及脱靶效应,或许是通过形成活性代谢物实现的。[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C11H19N5
分子量
221.302061319351
精确质量
221.164
元素分析
C, 59.70; H, 8.65; N, 31.65
CAS号
1046447-90-8
相关CAS号
1620648-30-7 (HCl salt)
PubChem CID
24994634
外观&性状
White to off-white solid powder
密度
1.2±0.1 g/cm3
沸点
439.6±55.0 °C at 760 mmHg
闪点
219.6±31.5 °C
蒸汽压
0.0±1.1 mmHg at 25°C
折射率
1.594
LogP
-0.18
tPSA
81.1
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
5
可旋转键数目(RBC)
2
重原子数目
16
分子复杂度/Complexity
232
定义原子立体中心数目
1
SMILES
C1(N)=NC(C(C)C)=CC(N2CC[C@@H](N)C2)=N1
InChi Key
COOGVHJHSCBOQT-MRVPVSSYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C11H19N5/c1-7(2)9-5-10(15-11(13)14-9)16-4-3-8(12)6-16/h5,7-8H,3-4,6,12H2,1-2H3,(H2,13,14,15)/t8-/m1/s1
化学名
4-[(3R)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-propan-2-ylpyrimidin-2-amine
别名
JNJ-39758979; JNJ 39758979; JNJ39758979
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意: 本产品在运输和储存过程中需避光。
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ~33.3 mg/mL (~150.6 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 3.5 mg/mL (15.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将100 μL 35.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中,混匀;然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80,混匀;加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备:将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中,得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 3.5 mg/mL (15.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 35.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中,混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备(4°C,1 周):将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中,得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 3.5 mg/mL (15.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 35.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。


请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 4.5188 mL 22.5938 mL 45.1875 mL
5 mM 0.9038 mL 4.5188 mL 9.0375 mL
10 mM 0.4519 mL 2.2594 mL 4.5188 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
+
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT01442545 Completed Drug: JNJ-39758979 / MTX Rheumatoid Arthritis Johnson & Johnson Pharmaceutical
Research & Development, L.L.C.
August 2011 Phase 1
NCT01081821 Completed Drug: single dose NJ-39758979/
matching placebo
Drug: multi-dose JNJ-39758979 /
matching placebo
Healthy Johnson & Johnson Pharmaceutical
Research & Development, L.L.C.
February 2010 Phase 1
NCT01068223 Completed Drug: A: JNJ-39758979/Placebo #1
Drug: C:Cetirizine/JNJ-39758979
Matching Placebo
Histamine Induced Itch Johnson & Johnson Pharmaceutical
Research & Development, L.L.C.
February 2010 Phase 1
NCT00946569 Completed Drug: JNJ39758979
Drug: Placebo
Asthma Johnson & Johnson Pharmaceutical
Research & Development, L.L.C.
August 2009 Phase 2
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