| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Human H4 Receptor ( Ki = 12.5 nM ); Mouse H4 Receptor ( Ki = 5.3 nM ); Monkey H4 receptor ( Ki = 25 nM ); Rat H4 receptor ( Ki = 188 nM ); Guinea pig H4 receptor ( Ki = 306 nM )
Histamine H4 receptor (antagonist; human H4 Ki = 12.5 nM; human H4 pA2 = 7.9) [1] JNJ-39758979 also binds to mouse H4R (Ki = 5.3 nM; pA2 = 8.3), monkey H4R (Ki = 25 nM; pA2 = 7.5), rat H4R (Ki = 188 nM; pA2 = 7.2), and guinea pig H4R (Ki = 306 nM). It has little to no affinity for dog H4R (Ki ≥ 10 µM). [1] The compound exhibits low affinity for H1, H2, and H3 receptors, and no significant cross-reactivity with a broad panel of kinases, receptors, and channels. [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
JNJ 39758979 是一种选择性、高亲和力组胺 H4 受体拮抗剂,与人 H4 受体相比,Ki 为 12.5 nM,并在功能上拮抗组胺诱导的 cAMP 抑制,在转染细胞中 pA2 为 7.9。在小鼠 H4R 中,Ki=5.3 nM,pA2=8.3。在猴子 H4R 中,Ki=25 nM,pA2=7.5。对大鼠 (Ki=188 nM,pA2 = 7.2) 和豚鼠 H4R (Ki=306 nM) 的亲和力中等,而 JNJ 39758979 对狗 H4R (Ki≥10 μM) 的亲和力即使有也很小。该化合物对 H4R 具有高度选择性,因为它对 H1、H2 和 H3 受体表现出低亲和力[1]。 JNJ-39758979 在体外与人、大鼠、狗或猴肝微粒体一起孵育时代谢稳定(t1/2 > 120 分钟)[1]。
JNJ-39758979 是一种选择性、高亲和力的组胺 H4 受体拮抗剂,从重组人 H4 受体上置换 [³H] 组胺,Ki 为 12.5 nM。[1] 在功能上,它在表达人 H4 受体的 SK-N-MC 细胞中拮抗组胺诱导的毛喉素刺激的 cAMP 介导的报告基因活性抑制,pA2 为 7.9。[1] JNJ-39758979 在 50-100 µM 浓度下对 CYP450 同工酶 3A4、2C9、2D6 或 1A2 无抑制作用。[1] 该化合物在浓度高达 30 µM 时不抑制阿司咪唑与 hERG 通道的结合,并且在浓度高达 10 µM 时对转染细胞中的 hERG 介导的 K⁺ 电流无抑制作用。[1] JNJ-39758979 在 Ames 致突变试验中结果为阴性。[1] 该化合物在与人、大鼠、犬和猴肝微粒体的体外孵育中代谢稳定(t₁/₂ > 120 分钟)。[1] CACO-2 渗透性实验显示其吸收渗透性值为 23 × 10⁻⁶ cm/s (A->B) 和 22 × 10⁻⁶ cm/s (B->A)。[1] 血浆蛋白结合游离分数在人中为 81%,在大鼠中为 83%,在小鼠中为 76%。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
JNJ-39758979(10 mg/kg;po)处理显示,Cmax、t1/2 和 F 值分别为 0.3 μM、7.5 小时和 36%[1]。 JNJ-39758979(2 mg/kg;iv)治疗显示,Vss、AUC、CL 和 t1/2 分别为 19.9 L/kg、1.4 μMh、2.2 L/h 和 2.1 小时 [1]。动物模型:Sprague-Dawley大鼠[1] 剂量:10 mg/kg 给药方式:口服(药代动力学分析) 结果:Cmax、t1/2和F值分别为0.3 μM、7.5小时和36%。
JNJ-39758979 在口服 5 和 20 mg/kg 剂量下,抑制 C57Bl/6 小鼠中组胺诱导的搔抓(瘙痒)行为,效果与参考化合物 JNJ 7777120 相似。[1] 在小鼠 LPS 诱导的 TNFα 释放模型中,口服 JNJ-39758979 以剂量依赖的方式抑制 TNFα 的产生,当血浆浓度达到或高于小鼠 H4 Ki 时观察到抑制作用。[1] JNJ-39758979 在小鼠胶原诱导的关节炎模型中表现出对临床评分的剂量依赖性抑制。[1] |
| 酶活实验 |
组胺受体亲和力(Ki)实验涉及从重组组胺 H4 受体上置换 [³H] 组胺。Ki 值根据 Cheng 和 Prusoff 的方法计算。[1]
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| 细胞实验 |
JNJ-39758979 的功能性拮抗作用(pA2)是使用表达人组胺 H4 受体的 SK-N-MC 细胞测定的。测量了组胺对毛喉素刺激的 cAMP 介导的报告基因活性的抑制。[1]
还评估了该化合物在表达不同物种(人、小鼠、猴、大鼠、豚鼠)H4 受体的转染细胞中抑制组胺诱导的 cAMP 抑制的能力。[1] |
| 动物实验 |
Sprague-Dawley 大鼠
10 mg/kg 口服给药(药代动力学分析) 对于组胺诱导的瘙痒模型,C57Bl/6 小鼠(每组 n=6-8)在皮内注射组胺(100 µg)前 30 分钟,口服(po)溶于 20% 羟丙基-β-环糊精的 JNJ-39758979。使用自动系统计数 20 分钟内的抓挠次数。[1] 对于 LPS 诱导的 TNFα 模型,Balb/c 小鼠(每组 n=7-9)在腹腔注射(ip)LPS(200 µL,0.1 mg/mL)前 30 分钟,口服溶于 20% 羟丙基-β-环糊精的 JNJ-39758979。 2小时后采集血浆,采用ELISA法定量检测TNFα。[1] 在胶原诱导性关节炎模型中,化合物以20%羟丙基-β-环糊精溶液口服给药。监测临床评分随时间的变化。[1] 在小鼠、大鼠和犬中进行了药代动力学研究。口服给药时,JNJ-39758979以20%羟丙基-β-环糊精溶液配制。具体剂量因动物而异(例如,大鼠剂量为2-500 mg/kg)。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在Balb/c小鼠中,静脉注射2 mg/kg剂量后,JNJ-39758979的清除率(Cl)为2.4 L/h/kg,稳态分布容积(Vss)为31.0 L/kg,半衰期(t₁/₂)为7.8小时。口服生物利用度(F)在5 mg/kg剂量下为84%,在20 mg/kg剂量下为75%。[1]
在Sprague-Dawley大鼠中,静脉注射2 mg/kg剂量后,Cl为5.5 L/h/kg,Vss为19.9 L/kg,t₁/₂为2.1小时。口服生物利用度在10至500 mg/kg剂量范围内为35%至53%。 [1] 在比格犬中,静脉注射2 mg/kg剂量后,清除率(Cl)为1.4 L/h/kg,稳态分布容积(Vss)为19.9 L/kg,半衰期(t₁/₂)为10.2小时。口服10 mg/kg剂量时的生物利用度为95%。[1] 小鼠口服5 mg/kg剂量后的组织分布研究表明,与肝脏和肾脏(平均tmax = 20小时)相比,药物向脑组织的分布较慢(平均tmax = 60小时)。药物从组织中的消除也较慢,半衰期(t₁/₂)分别为:脑组织42.5小时,肝脏22.3小时,肾脏20.5小时。肝脏和肾脏的组织/血浆比值较高(23.2至95.8),脑组织的组织/血浆比值随时间增加(48小时内从0.256增至22.7)。 [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
JNJ-39758979在耐受性研究中对大鼠和犬均表现出良好的耐受性,临床前评估期间未发现全身毒性风险。[1]
然而,在哮喘和特应性皮炎的II期临床试验中,两名受试者出现药物诱导的粒细胞缺乏症(DIAG),导致后续临床开发终止。[1] 该化合物的Ames试验结果为阴性。[1] 在浓度高达100 µM时,该化合物未显示对主要人类CYP450同工酶(3A4、2C9、2D6、1A2)的抑制作用。[1] 在测试浓度下未观察到对hERG通道的显著抑制作用。[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
JNJ-39758979 最初是作为一系列 6-烷基-2,4-二氨基嘧啶类组胺 H4 受体拮抗剂而发现的。[1]
基于其理想的体外特性、药代动力学性质以及在多种炎症性疾病动物模型(瘙痒、LPS 诱导的 TNFα 释放、胶原诱导的关节炎)中的疗效,JNJ-39758979 被选为临床候选药物。[1] JNJ-39758979 已进入哮喘和特应性皮炎的 II 期临床试验(ClinicalTrials.gov 注册号:NCT01497119)。[1] 由于在两名受试者中观察到特异性药物诱导的粒细胞缺乏症 (DIAG),该药物的 II 期临床试验开发被迫中止。推测其机制可能涉及脱靶效应,或许是通过形成活性代谢物实现的。[1] |
| 分子式 |
C11H19N5
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|---|---|
| 分子量 |
221.302061319351
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| 精确质量 |
221.164
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| 元素分析 |
C, 59.70; H, 8.65; N, 31.65
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| CAS号 |
1046447-90-8
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| 相关CAS号 |
1620648-30-7 (HCl salt)
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| PubChem CID |
24994634
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
439.6±55.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
219.6±31.5 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.1 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.594
|
| LogP |
-0.18
|
| tPSA |
81.1
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
2
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| 重原子数目 |
16
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| 分子复杂度/Complexity |
232
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C1(N)=NC(C(C)C)=CC(N2CC[C@@H](N)C2)=N1
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| InChi Key |
COOGVHJHSCBOQT-MRVPVSSYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C11H19N5/c1-7(2)9-5-10(15-11(13)14-9)16-4-3-8(12)6-16/h5,7-8H,3-4,6,12H2,1-2H3,(H2,13,14,15)/t8-/m1/s1
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| 化学名 |
4-[(3R)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-propan-2-ylpyrimidin-2-amine
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| 别名 |
JNJ-39758979; JNJ 39758979; JNJ39758979
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意: 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~33.3 mg/mL (~150.6 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 3.5 mg/mL (15.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将100 μL 35.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中,混匀;然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80,混匀;加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备:将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中,得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 3.5 mg/mL (15.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。 例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 35.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中,混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备(4°C,1 周):将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中,得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 3.5 mg/mL (15.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 4.5188 mL | 22.5938 mL | 45.1875 mL | |
| 5 mM | 0.9038 mL | 4.5188 mL | 9.0375 mL | |
| 10 mM | 0.4519 mL | 2.2594 mL | 4.5188 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);
4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01442545 | Completed | Drug: JNJ-39758979 / MTX | Rheumatoid Arthritis | Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C. |
August 2011 | Phase 1 |
| NCT01081821 | Completed | Drug: single dose NJ-39758979/ matching placebo Drug: multi-dose JNJ-39758979 / matching placebo |
Healthy | Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C. |
February 2010 | Phase 1 |
| NCT01068223 | Completed | Drug: A: JNJ-39758979/Placebo #1 Drug: C:Cetirizine/JNJ-39758979 Matching Placebo |
Histamine Induced Itch | Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C. |
February 2010 | Phase 1 |
| NCT00946569 | Completed | Drug: JNJ39758979 Drug: Placebo |
Asthma | Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C. |
August 2009 | Phase 2 |