| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
P2X7 receptor – selective purine P2X7 receptor antagonist; EC50 for P2X7 receptor occupancy in rat brain: plasma concentration of 105 ng/mL (EC50), >80% occupancy occurs above 1000 ng/mL [1][2][3]
pIC50: 8.46 (hP2X7 receptor), 8.81 (rP2X7 receptor)[1] JNJ-54175446 targets the P2X7 receptor, an ATP-gated ion channel that plays a key role in neuroinflammation and the release of pro-inflammatory cytokines. The P2X7 receptor is expressed on immune cells (microglia, macrophages) and neuronal cells in the central nervous system. Activation of P2X7 by extracellular ATP triggers the release of inflammatory mediators such as IL-1β, IL-18, and TNF-α, which contribute to neuroinflammation and have been implicated in the pathophysiology of depression and other neuropsychiatric disorders. JNJ-54175446 is a potent and selective brain-penetrant P2X7 antagonist that blocks receptor activation and downstream inflammatory signaling. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验：JNJ-54175446 是一种高效、选择性强且能穿透血脑屏障的 P2X7 受体拮抗剂。它具有高渗透性，在 Caco-2 细胞系中未观察到外排现象（A 至 B 表观渗透压 Papp = 75.3 × 10⁻⁶ cm⁻¹/sec，B 至 A 表观渗透压 Papp = 37.1 × 10⁻⁶ cm⁻¹/sec）。[1]
JNJ-54175446 在不同物种的肝微粒体中均表现出优异的代谢稳定性：人提取率 <0.3，大鼠 <0.2，犬 <0.25，食蟹猴 <0.26，小鼠 <0.25。 [1] JNJ-54175446 在 50 种离子通道、受体和转运蛋白（浓度为 10 μM）的活性谱、激酶谱（浓度为 1 μM）以及相关的 P2X 受体（P2X1、P2X2、P2X3、P2X2/3、P2X4 FLIPR 检测，浓度高达 10 μM）中均未显示出显著活性。[1] JNJ-54175446 与 hERG 的结合不显著（IC50 > 10 μM）。[1] 蛋白质结合率：大鼠 PPB 87.8%，人 PPB 88.8%，小鼠 PPB 88.7%，大鼠脑组织结合率 94.9%。溶解度：pH 2 时为 38.7 μM，pH 7 时为 20.7 μM。[1]化合物 14，又名 JNJ-54175446，是一种强效且特异性的脑穿透性 P2X7 受体拮抗剂。其对人 P2X7 和大鼠 P2X7 受体的 pIC50 值分别为 8.46 和 8.81。与小鼠、犬和猕猴的 P2X7 受体（pIC50 值分别为 7.8、7.9 和 8.1）相比，JNJ-54175446 的活性较弱。[1]JNJ-54175446 表现出强效的体外 P2X7 受体拮抗活性。该化合物对人 P2X7 受体的 pIC50 值为 8.46，对大鼠 P2X7 受体的 pIC50 值为 8.81。该化合物对小鼠、犬和猕猴的P2X7受体活性较低，pIC50值分别为7.8、7.9和8.1。该化合物在肝微粒体中具有良好的活性和稳定性，且蛋白结合谱可接受。JNJ-54175446对P2X7受体的选择性优于其他嘌呤能受体，使其成为研究P2X7受体在神经炎症和精神疾病中特异性功能的重要工具。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
体内实验：在杏仁核内注射红藻氨酸诱导的耐药性颞叶癫痫小鼠模型中，每日一次腹腔注射JNJ-54175446（30 mg/kg，连续5天）可显著降低治疗后洗脱期内的自发性复发性癫痫发作次数（p = 0.022）。载体对照组小鼠的癫痫发作频率平均约为每天10次，而JNJ-54175446治疗组小鼠的癫痫发作频率显著降低。未观察到对癫痫发作持续时间的影响。[2]
JNJ-54175446（30 mg/kg，腹腔注射，连续5天）可减少癫痫小鼠同侧海马CA3亚区的星形胶质增生（GFAP染色），但对小胶质增生（IBA1染色）无显著影响。与载体对照组小鼠相比，JNJ-54175446 治疗组小鼠的 IBA1 阳性小胶质细胞显示出更高的终点数量和更长的突起长度。[2] 在重度抑郁症 (MDD) 患者中，JNJ-54175446（第 1 天 600 mg 负荷剂量，随后每日一次 150 mg，持续 10 天）耐受性良好。在 P2X7 受体激动剂 BzATP 存在的情况下，JNJ-54175446 可降低脂多糖 (LPS) 刺激的外周白细胞释放 IL-1β，证明了其药理活性。[3] 在 MDD 患者中，使用 HDRS17 和 QIDS-SR 评估的情绪未显示 JNJ-54175446 对情绪有显著影响。然而，它减弱了完全睡眠剥夺引起的快感缺失的急性减轻，这通过 SHAPS 评估（A 组与安慰剂组比较，p = 0.049）和 PILT 总损失量（无显著趋势）得到证实。[3] 使用 ¹⁸F-JNJ-64413739 进行的离体放射自显影显示，在记录结束时（药物洗脱后 2 周），载体组和 JNJ-54175446 治疗的癫痫小鼠之间 P2X7 受体结合无显著差异。[2] JNJ-54175446 的 ED50 为 0.46 mg/kg，相当于血浆 EC50 为 105 ng/mL。这表明其受体占有率呈剂量依赖性[1]。 JNJ-54175446 正在开发用于治疗重度抑郁症。该化合物是一种强效且选择性的脑穿透性P2X7受体拮抗剂。在临床前研究中，JNJ-54175446已被评估其对神经炎症和抑郁样行为的影响。该化合物能够穿透血脑屏障（脑穿透性）且具有可接受的蛋白结合特性，支持其用于中枢神经系统疾病的治疗。详细的体内疗效数据，包括特定模型的结果和给药方案，可在原始文献中找到。该化合物是研究P2X7在神经炎症和抑郁症中作用的重要工具。 |
| 酶活实验 |
酶活性测定：P2X7 钙离子流 FLIPR 测定：将表达重组 P2X7 通道的 1321N1 细胞以 25,000 个细胞/孔的密度接种于 96 孔板中。用 Calcium-4 染料标记细胞并孵育 60 分钟。将测试化合物配制于测定缓冲液中。将细胞与测试化合物孵育 30 分钟。加入 BzATP 并测量 180 秒内的荧光变化。[1]
P2X7 放射性配体结合测定：将重组 P2X7 1321N1 细胞的细胞膜制备物与 [³H]-A-804598 示踪剂和测试化合物在 4°C 下孵育 1 小时。通过过滤终止测定。IC50 值根据示踪剂浓度和亲和力进行校正。[1] 平衡透析法测定血浆蛋白结合：将化合物以 1 μM 的浓度加入血浆中。使用配备 8 kDa 可渗透纤维素膜的 RED 装置，在 37°C 下进行 6 小时透析。采用 LC/MS/MS 分析样品。[1] 肝微粒体稳定性：将测试化合物 (1 μM) 与肝微粒体 (0.5 mg/mL) 和 NADPH (1 mM) 一起孵育。分别在 0、5、10、20、40 和 60 分钟时取样并终止反应。计算半衰期和肝脏提取率。 [1] CYP抑制剂混合物测定：将人肝微粒体与六种CYP底物（CYP1A2为非那西汀，CYP2C8为紫杉醇，CYP2C9为双氯芬酸，CYP2C19为S-美芬妥英，CYP2D6为右美沙芬，CYP3A为咪达唑仑）和测试化合物孵育。采用LC-MS/MS分析探针代谢物的生成。[1] JNJ-54175446的体外受体结合和功能测定用于测量该化合物对P2X7受体的亲和力和拮抗作用。放射性配体结合测定使用表达人、大鼠、小鼠、犬或猕猴P2X7受体的细胞膜制备物进行。将不同浓度的 JNJ-54175446 与膜制备物和放射性标记的 P2X7 配体孵育。测量结合的放射性配体的量，并确定 pIC50 值（人为 8.46，大鼠为 8.81）。在功能测定中，将表达 P2X7 的细胞加载荧光钙指示剂，并在用 ATP 刺激前用不同浓度的 JNJ-54175446 处理。测量 ATP 诱导的钙内流的抑制情况，并确定拮抗剂效力。该化合物溶解于 DMSO 中，并用测定缓冲液稀释。每次测定均包含适当的阳性对照和阴性对照。 |
| 细胞实验 |
细胞实验：Caco-2细胞渗透性实验：将Caco-2细胞接种于96孔板中，培养至少21天。将测试化合物（10 μM）加入供体侧，并在37°C下孵育60分钟（A→B）或40分钟（B→A）。计算表观渗透系数（Papp）。[1]
表达重组P2X7通道的1321N1细胞在含10% FBS和选择标记物的HyQ DME高糖培养基中培养。细胞以25,000个/孔的密度接种，用于钙离子流实验。[1] JNJ-54175446的体外细胞实验采用表达P2X7受体并对ATP刺激有反应的细胞进行，例如人或大鼠小胶质细胞、巨噬细胞或P2X7转染细胞系。将细胞培养于适宜的培养基中，并在用ATP刺激前，分别用不同浓度的JNJ-54175446或溶剂对照（DMSO）处理。采用ELISA法检测促炎细胞因子（例如IL-1β、IL-18）的释放。P2X7受体的激活也可通过荧光钙指示剂检测ATP诱导的钙离子内流，或通过P2X7孔道检测染料摄取（例如Yo-Pro-1摄取）来评估。定量分析JNJ-54175446对这些反应的抑制作用，并确定pIC50值。此外，还可以评估该化合物对下游信号通路的影响。 |
| 动物实验 |
动物实验方案：颞叶癫痫小鼠杏仁核内注射红藻氨酸（IAKA）模型：雄性C57BL/6JOlaHsd小鼠（25-30 g，10周龄）用异氟烷麻醉。皮下植入脑电图发射器。将引导套管置于右侧基底外侧杏仁核上方。48小时恢复后，微量注射红藻氨酸（0.3 μg，溶于0.2 μL）。记录癫痫持续状态。40分钟后，腹腔注射劳拉西泮（8 mg/kg）以降低死亡率。在注射红藻氨酸14天后开始，腹腔注射JNJ-54175446（30 mg/kg，每日一次，连续5天）或溶剂对照。随后停止给药，并继续记录13天的癫痫发作。经心脏灌注PBS，收集脑组织进行组织学分析。 [2]
MDD 患者研究 (NCT02902601)：IDS-C30 ≥ 30 的男性和女性 MDD 患者（18-64 岁）被随机分为三组：A 组（全程服用 JNJ-54175446：第 1 天负荷剂量 600 mg，之后第 2-10 天每日 150 mg）、B 组（第 1-3 天服用安慰剂，第 4 天负荷剂量 600 mg，之后第 5-10 天每日 150 mg）或 C 组（全程服用安慰剂）。所有患者均在第 3 天至第 4 天接受 36 小时完全睡眠剥夺，并在睡眠剥夺期间的凌晨 3:00 和睡眠剥夺结束后的上午 8:00 接受光疗（10,000 lux，30 分钟）。[3] JNJ-54175446 的体内动物实验采用抑郁症或神经炎症的啮齿动物模型进行。 JNJ-54175446 可通过灌胃或腹腔注射以不同剂量给药。通过测量脑组织和血浆中的化合物浓度来评估该化合物的脑渗透性。对于抑郁症模型，可进行强迫游泳试验、悬尾试验或慢性不可预测轻度应激模型等行为学测试。将 JNJ-54175446 对抑郁样行为的影响与载体对照组进行比较。测量脑组织中的神经炎症标志物（例如细胞因子、小胶质细胞活化）。也可使用 PET 成像或离体结合试验来评估该化合物对 P2X7 受体占有率的影响。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
ADME/药代动力学：在大鼠中，JNJ-54175446（静脉注射1 mg/kg，口服5 mg/kg）的药代动力学参数为：CL = 2.9 mL/min/kg，Vss = 2.1 L/kg，t1/2 = 8.6 h，F = 96%。[1]
在犬中：CL = 0.9 mL/min/kg，Vss = 2.5 L/kg，t1/2 = 32 h，F = 164%。[1] 在非人灵长类动物中：CL = 4.4 mL/min/kg，Vss = 2.1 L/kg，t1/2 = 6.9 h，F = 157%。 [1] 在 MDD 患者中，单次 600 mg 剂量后：Cmax = 1181 ± 394 ng/mL，tmax 中位数 7.98 h（范围 3.93-23.33 h），AUCt = 21107 ± 6841 ng·h/mL。第 10 天每日多次服用 150 mg 后：Cmax = 1932 ± 664 ng/mL，Cmin = 1417 ± 510 ng/mL，Cavg = 1671 ± 591 ng/mL，tmax 中位数 4.00 小时（2.00-10.00 小时），AUCt = 39905 ± 14069 ng·h/mL，终末 t1/2 = 50.2 ± 17.8 h。累积比率：第 10 天的 AUCt 约为第 1 天的 1.9 倍。[3] 基于异速生长的人体药代动力学预测：预测清除率 (CL) 为 0.6 mL/min/kg，稳态分布容积 (Vss) 为 1.4 L/kg，半衰期 (t1/2) 为 29 小时。维持 24 小时内 >50% 的药物占有率的估计剂量：每日 8 mg（假设生物利用度为 100%）。[1] JNJ-54175446 的详细药代动力学 (PK) 参数已部分记录。该化合物效力强，在肝微粒体中稳定，且具有可接受的蛋白结合率。JNJ-54175446 可穿透血脑屏障。该化合物的分子量约为 408.80，化学式为 C18H14ClF4N6O（游离碱）。体内给药时，通常使用合适的载体配制该化合物，以确保其具有足够的溶解度和稳定性。为保持化合物稳定性并防止降解，应按照生产商推荐的条件储存。详细的药代动力学参数，包括半衰期、清除率、分布容积和最大浓度 (Cmax)，可在原始文献中找到，具体实验设计应参考这些文献。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
毒性/毒代动力学：在为期4天的大鼠耐受性研究中，分别给予62.5、125和250 mg/kg剂量，未观察到显著的临床症状，且所有剂量组的药物暴露量均较高。[1]
在为期5天的犬耐受性研究中，分别给予30、100和300 mg/kg剂量，药物暴露量较高，但未观察到血清化学、尸检或组织病理学方面的相关变化。[1] 在重度抑郁症（MDD）患者中，JNJ-54175446耐受性良好。接受JNJ-54175446治疗的患者中最常见的治疗期间出现的不良事件为头痛（25.0%）、恶心（11.5%）、味觉障碍（5.8%）和呕吐（5.8%）。所有不良事件均为轻度至中度。未报告死亡、严重不良事件或持续性不良事件。未观察到实验室检查、生命体征或心电图参数的临床显著变化。[3] JNJ-54175446 的全面毒理学数据在公开资料中记录不完整。作为一种研究级化合物，JNJ-54175446 仅供实验室研究用途，未获准用于人体治疗。处理该化合物时应遵循标准实验室安全操作规程，包括使用适当的个人防护装备并在通风良好的区域工作。应根据制造商的建议储存该化合物，以保持其稳定性并防止降解。目前的检索结果未提供全面的毒理学分析（例如，LD50、最大耐受剂量、器官特异性毒性），需要查阅原始文献或安全数据表。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
JNJ-54175446 ((R)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲酮) 是一种强效、选择性、可穿透血脑屏障的 P2X7 受体拮抗剂。其绝对构型经 X 射线晶体衍射测定为 (R)。该化合物具有高渗透性（Caco-2 A 至 B 细胞的表观渗透压 Papp = 75.3 × 10⁻⁶ cm⁻¹/sec），且无外排。其 cLogP 值为 3.00，分子量为 440.8。该化合物已被提名进行临床开发，并在健康志愿者中进行了 0.5 mg 至 600 mg 的单次给药试验，所有受试者均耐受良好。 [1] 在IAKA模型中，JNJ-54175446减少了自发性癫痫发作和胶质增生，支持P2X7受体拮抗剂作为药物难治性颞叶癫痫的潜在治疗方法。[2] 在重度抑郁症（MDD）患者中，JNJ-54175446减弱了TSD诱导的快感缺失，提示其可能具有稳定情绪、提升快感能力的作用。[3] JNJ-54175446正在临床试验NCT02933762中进行研究（该试验旨在评估JNJ-54175446对健康受试者脑脊液和血浆中淀粉样蛋白生物标志物和细胞因子谱的影响）。JNJ-54175446是一种研究化合物，用于研究P2X7受体在神经炎症和精神疾病（尤其是重度抑郁症）中的作用。该化合物是一种强效且选择性的脑穿透性P2X7受体拮抗剂，对人源和鼠源P2X7受体的pIC50值分别为8.46和8.81。JNJ-54175446具有良好的效力，在肝微粒体中稳定，且蛋白结合率可接受。该化合物目前尚未进入临床试验，也未获准用于治疗用途；它仍是一种用于临床前神经科学研究的实验性化合物。JNJ-54175446可从多家化学品供应商处获得，用于研究目的。其用途在于能够选择性地拮抗P2X7受体，并可用于探究其在神经炎症和抑郁症中的作用。
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| 分子式 |
C18H13CLF4N6O
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|---|---|
| 分子量 |
440.782035589218
|
| 精确质量 |
440.077
|
| 元素分析 |
C, 49.05; H, 2.97; Cl, 8.04; F, 17.24; N, 19.07; O, 3.63
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| CAS号 |
1627902-21-9
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| PubChem CID |
90409366
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
3
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| tPSA |
76.8
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
2
|
| 重原子数目 |
30
|
| 分子复杂度/Complexity |
634
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
ClC1C(C(F)(F)F)=CC=CC=1C(N1CCC2=C([C@H]1C)N=NN2C1N=CC(=CN=1)F)=O
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| InChi Key |
CWFVVQFVGMFTBD-SECBINFHSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H13ClF4N6O/c1-9-15-13(29(27-26-15)17-24-7-10(20)8-25-17)5-6-28(9)16(30)11-3-2-4-12(14(11)19)18(21,22)23/h2-4,7-9H,5-6H2,1H3/t9-/m1/s1
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| 化学名 |
(R)-(2-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)(1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4-methyl-1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)methanone
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| 别名 |
JNJ54175446; JNJ 54175446; JNJ-54175,446; 32524GLF40; Methanone, (2-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)((4R)-1-(5-fluoro-2-pyrimidinyl)-1,4,6,7-tetrahydro-4-methyl-5H-1,2,3-triazolo(4,5-C)pyridin-5-yl)-; Methanone, (2-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)(1-(5-fluoro-2-pyrimidinyl)-1,4,6,7-tetrahydro-4-methyl-5H-1,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-5-yl)-; 1627902-21-9; JNJ-54175446
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~62.5 mg/mL (~141.79 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2687 mL | 11.3435 mL | 22.6871 mL | |
| 5 mM | 0.4537 mL | 2.2687 mL | 4.5374 mL | |
| 10 mM | 0.2269 mL | 1.1344 mL | 2.2687 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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