| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
When tested at 10 μM, JNJ-61432059 did not inhibit glutamate-induced calcium-flux in heterologous cells that coexpressed AMPARs with any TARP other than γ-8 (Supplementary Table 1). In addition, no cross-reactivity was noted when JNJ-61432059 was screened against a panel of 52 receptors, ion channels, and transporters using radioligand displacement assays (<50% inh @ 1 μM; Eurofins/Cerep, Poitiers, France).
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| 体外研究 (In Vitro) |
在 10 μM 浓度下测试时，JNJ-61432059 不会抑制异源细胞中谷氨酸诱导的钙通量，这些细胞共表达 AMPAR 与 γ-8 以外的任何 TARP（补充表 1）。此外，当使用放射性配体置换试验筛选 JNJ-61432059 对抗 52 个受体、离子通道和转运蛋白时，未观察到交叉反应（<50% inh @ 1 μM；Eurofins/Cerep，法国普瓦捷）。
在使用表达人源GluA1o-γ-8融合蛋白的HEK-293细胞进行的FLIPR实验中，JNJ-61432059 能有效抑制谷氨酸诱导的钙流，pIC₅₀ = 9.7 ± 0.5[1] 其对γ-8的选择性超过γ-2达1000倍以上（pIC₅₀ < 5.0）[1] 在10 µM浓度下，它对共表达AMPA受体与非γ-8 TARP的细胞中的谷氨酸诱导钙流无抑制作用[1] 在急性分离的大鼠海马神经元上对相关先导化合物（咪唑并吡嗪5）进行的全细胞电生理记录显示，饱和浓度（10 µM）可部分降低峰值电流（约50%抑制），并完全阻断由10 mM L-谷氨酸诱发的稳态电流；在大鼠小脑浦肯野神经元中未观察到效应[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
口服后，JNJ-61432059 在小鼠海马中表现出时间和剂量依赖性的 AMPAR/γ-8 受体占据率，从而在角膜点燃和戊四唑 (PTZ) 抗惊厥模型中产生强大的癫痫发作保护作用。
在小鼠口服给药后，JNJ-61432059 在海马体中表现出剂量依赖性的受体占有率，在给药后1小时（10 mg/kg剂量下）最大占有率超过90%[1] 在小鼠角膜点燃模型中，它能提供强效的剂量依赖性抗癫痫保护，ED₅₀ = 1.3 ± 0.1 mg/kg 口服，在饱和剂量下保护作用几乎完全[1] 在以5 mg/kg/天的剂量连续口服给药5天后，未观察到抗癫痫保护作用减弱，表明未产生耐受性[1] 在小鼠静脉注射戊四氮（PTZ）试验中，单次口服5 mg/kg剂量能提高诱发抽搐和阵挛所需的PTZ阈值[1] 在慢性口服给药（5 mg/kg/天，连续5天）后，PTZ试验中的抗惊厥疗效得以维持[1] 在角膜点燃模型中提供完全癫痫保护的剂量下，旋转棒试验中未观察到化合物相关的运动功能影响（共济失调）[1] |
| 酶活实验 |
进行了细胞色素P450抑制实验。JNJ-61432059 抑制CYP2C8 (IC₅₀ = 3.0 µM) 和CYP2C9 (IC₅₀ = 1.9 µM)[1]
使用[³H]多非利特进行了hERG结合实验。在浓度高达10 µM时，JNJ-61432059 未置换放射性配体[1] |
| 细胞实验 |
钙动员（FLIPR）实验：使用表达人源GluA1o-γ-8融合构建体或共转染人源GluA1o和TARP γ-2的HEK-293细胞。细胞负载钙敏感染料。加入谷氨酸诱导钙流，并通过测量荧光信号的降低来检测JNJ-61432059系列稀释液的抑制效果[1]
代谢稳定性实验：通过将化合物（1 µM）与人或大鼠肝微粒体共孵育来评估稳定性。在不同时间点取样，量化剩余母体化合物的量以确定提取率[1] 外排实验：使用MDCK-MDR1细胞测定表观渗透性和外排比。将化合物施加于顶端（A）或基底外侧（B）侧，测量一定时间内转运到对侧隔室的量，以计算B-to-A / A-to-B的比率[1] |
| 动物实验 |
大鼠口服10 mg/kg剂量的JNJ-61432059后，尽管血浆暴露量较低（Cmax = 26 ng/mL）且清除率较高（Cl = 57 mL/min/kg），但药物仍能分布到脑组织中（Kpu,u = 0.4）。[1] 具体而言，当JNJ-61432059与肝细胞在37 °C下孵育4小时后，在大鼠肝细胞中检测到O-葡萄糖醛酸苷是主要代谢产物，但在人、小鼠、犬和猴肝细胞中仅检测到次要代谢产物。 [1]
小鼠药代动力学研究进一步证实了这种物种特异性代谢，其中JNJ-61432059在小鼠体内的清除率（40 mL/min/kg）和血浆暴露量（Cmax = 2037 ng/mL）均比大鼠相同剂量高约80倍。此外，当以10 mg/kg的剂量口服JNJ-61432059时，通过离体放射自显影法测定，5小鼠海马中靶点结合率高，1小时后受体最大占有率超过90%。[1] 小鼠药代动力学和受体占有率研究：将JNJ-61432059配制成合适的载体（小鼠用载体未详细说明），并以0.3至30 mg/kg的剂量口服给药。在不同时间点采集血液和脑组织样本进行暴露分析。采用定量放射自显影技术[1]离体测定海马受体占有率。 小鼠角膜点燃模型：通过重复角膜电刺激点燃小鼠，直至建立稳定的癫痫发作。在测试当天，于癫痫发作前1小时，以不同剂量（例如0.3-10 mg/kg）口服给予JNJ-61432059（未指定溶剂）。使用Racine量表对癫痫发作严重程度进行评分。在癫痫发作前，使用转棒试验[1]评估运动功能。 小鼠戊四唑（PTZ）试验：小鼠单次口服给予JNJ-61432059（5 mg/kg）或溶剂。在慢性研究中，小鼠每日给药一次，连续5天。给药两小时后，以恒定速率静脉输注PTZ。记录首次抽搐和全身阵挛的阈值[1] 大鼠药代动力学研究：JNJ-61432059分别以静脉注射（1 mg/kg）和口服（5 mg/kg）的方式给予Sprague-Dawley大鼠。静脉注射制剂为20% HP-β-CD溶液。定期采集血样进行血浆浓度分析[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
体外代谢稳定性：人肝微粒体提取率为 0.6；大鼠肝微粒体提取率为 0.5[1]
体外外排：表观渗透率 (Papp) A 到 B 为 13 x 10⁻⁶ cm/s；在 MDCK-MDR1 细胞中，B 到 A 的迁移率为 3.3 x 10⁻⁶ cm/s，外排比为 0.25[1] 大鼠药代动力学（静脉注射，1 mg/kg）：清除率 (CL) = 57 mL/min/kg[1] 大鼠药代动力学（口服，5 mg/kg）：最大血浆浓度 (Cmax) = 26 ng/mL[1] 小鼠药代动力学（口服，10 mg/kg）：Cmax = 2037 ng/mL，清除率 (CL) = 40 mL/min/kg[1] 大鼠脑渗透性（口服，10 mg/kg）：游离脑分配系数 (Kp,uu) = 0.4[1] 小鼠脑渗透性：极佳，脑浓度达到靶点结合水平（受体占有率 EC50 = 77 ± 7 ng/g）[1]物种特异性代谢：大鼠肝细胞孵育4小时后的主要代谢产物是O-葡萄糖醛酸苷结合物；该代谢产物在人、小鼠、狗和猴肝细胞中含量极低[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
JNJ-61432059在体外抑制CYP2C8（IC₅₀ = 3.0 µM）和CYP2C9（IC₅₀ = 1.9 µM）[1]
在[³H]多非替利置换试验中，浓度高达10 µM时，未观察到与hERG通道的显著结合[1] 在体内，通过转棒试验评估，在癫痫模型有效剂量（高达10 mg/kg，口服）下，小鼠未观察到共济失调或运动障碍[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
JNJ-61432059是一种吡唑并[1,5-c]嘧啶衍生物，被发现是一种选择性的AMPA受体负调控剂，其与海马富集的辅助亚基TARP γ-8相关[1]。
其作用机制涉及部分破坏TARP γ-8与AMPA受体孔道形成亚基之间的蛋白质-蛋白质相互作用，从而抑制受体功能，但并非完全阻断[1]。 它正被开发为一种具有更高治疗指数的潜在抗癫痫药物，旨在选择性地抑制海马过度兴奋，同时保留小脑功能，以最大限度地减少运动副作用[1]。 临床前数据支持其在急性和慢性癫痫模型中的疗效，且未产生耐受性[1]。 |
| 分子式 |
C25H22FN5O2
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|---|---|
| 分子量 |
443.472888469696
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| 精确质量 |
443.175
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| CAS号 |
2035814-50-5
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| PubChem CID |
122656119
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
3
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| tPSA |
82.8
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
33
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| 分子复杂度/Complexity |
711
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
FC1C=CC(=CC=1)C1C(C2C=CC3=C(CC(N3)=O)C=2)=C2C=CN=C(N2N=1)N1CCC(CC1)O
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| InChi Key |
UWIJVELUZWBFEU-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H22FN5O2/c26-18-4-1-15(2-5-18)24-23(16-3-6-20-17(13-16)14-22(33)28-20)21-7-10-27-25(31(21)29-24)30-11-8-19(32)9-12-30/h1-7,10,13,19,32H,8-9,11-12,14H2,(H,28,33)
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| 化学名 |
5-[2-(4-fluorophenyl)-7-(4-hydroxy-1-piperidyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl]indolin-2-one.
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| 别名 |
JNJ-61432059; JNJ 61432059; JNJ61432059;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~50 mg/mL (~112.75 mM)
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2549 mL | 11.2747 mL | 22.5494 mL | |
| 5 mM | 0.4510 mL | 2.2549 mL | 4.5099 mL | |
| 10 mM | 0.2255 mL | 1.1275 mL | 2.2549 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Bamirastine
戊双氟酚
PROTAC-PEG3-Amino
MT-3014
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